Boli genetice: sindromul Alport și membrana subțire a subsolului

are acest pacient sindromul Alport?

această întrebare apare atunci când se constată că un băiat dintr – o familie cu sindrom Alport are hematurie, fie microscopică – detectată pe o analiză de urină de rutină-sau un episod de hematurie macroscopică. Sindromul Alport este o boală ereditară care, în forma sa cea mai tipică, este caracterizată de mai mulți bărbați dintr-o familie cu boală renală în stadiu final (ESRD) înainte de vârsta de 30 de ani, însoțită de agravarea pierderii auzului și a anomaliilor oculare. Acest scenariu descrie cea mai comună formă de sindrom Alport care este transmis într-o manieră X-linked. În mod tradițional, moștenirea legată de X a fost raportată pentru 80-85% din familiile cu sindrom Alport și moștenire autosomală recesivă pentru 10-15%; transmiterea autosomală dominantă a fost considerată a fi rară, apărând doar la 1-5%. Mai recent, odată cu apariția unor teste genetice mai răspândite folosind tehnici mai avansate, forma dominantă autosomală a fost recunoscută mai des și poate afecta până la 20% din familiile sindromului Alport. Deoarece forma dominantă autosomală are un fenotip mai blând și variabil chiar și în cadrul familiilor, adesea nu este diagnosticată sau poate fi diagnosticată greșit în practica de rutină.

istoricul familial poate fi sugestiv pentru sindromul Alport, dar este adesea negativ, în special în cazul indexului bolii autosomale recesive, deoarece ambii părinți sunt de obicei purtători asimptomatici (deși pot avea hematurie microscopică la investigații suplimentare). Istoricul familial este, de asemenea, negativ atunci când sindromul Alport legat de X rezultă dintr-o nouă mutație, care se estimează că apare în 10-15% din cazuri și poate fi vagă în boala dominantă autosomală.

în sindromul Alport legat de X, bărbații sunt de obicei mai grav afectați decât femeile. Dacă un bărbat este afectat, mama lui este heterozigotă, cu excepția cazurilor de mutații de novo. Denumite anterior „purtători”, femeile au de obicei semne ale bolii, de obicei hematurie microscopică (95% dintre femei), iar o proporție semnificativă dezvoltă proteinurie și boală renală progresivă care duce la ESRD. Prin urmare, termenul „purtător” a intrat în discuție, iar aceste femei ar trebui considerate ca fiind afectate de sindromul Alport legat de X, cu toate acestea, cu un curs variabil și de obicei mai blând datorită inactivării aleatorii a cromozomului X. Femeile cu boală legată de X exprimă cromozomul X normal în aproximativ 50% din celule și boala purtând cromozomul X în celelalte 50% din celule. Cu toate acestea, aceste proporții pot fi semnificativ înclinate, iar femelele pot fi grav afectate dacă 90% din celulele lor renale exprimă cromozomul X mutant. Se estimează că 15 până la 30% dintre femei dezvoltă în cele din urmă ESRD, de obicei după vârsta de 40 de ani.

în boala autozomală recesivă, atât bărbații, cât și femeile sunt afectate în mod egal. De obicei, bărbații și femeile afectate dezvoltă ESRD înainte de vârsta de 30 de ani. Pierderea auzului și constatările oculare sunt frecvente. Diagnosticarea sindromului Alport autosomal recesiv în cazul indexului unei familii necesită un indice ridicat de suspiciune și adesea este un diagnostic neașteptat dezvăluit prin biopsie renală sau testare genetică (vezi mai jos).

sindromul Alport autosomal dominant este probabil mai frecvent decât se credea anterior. Afectează membrii familiei în generații succesive, distribuite în mod egal între bărbați și femei. Cursul este foarte variabil între și în cadrul familiilor, ESRD apărând încă de la vârsta de 19 ani, dar mai frecvent după vârsta de 40-60 de ani. Dificultățile de auz și manifestările oculare sunt mai puțin frecvente în boala dominantă, cu vârsta mai înaintată la debut și variabilitate interindividuală ridicată.

sindromul Alport este o tulburare a membranei bazale glomerulare care duce la hematurie glomerulară. Hematuria microscopică este de obicei prezentă de la naștere, iar episoadele de hematurie macroscopică se pot dezvolta la copii după infecții respiratorii.

diferite grade de proteinurie se dezvoltă la copiii și adolescenții de sex masculin cu boală legată de X și la pacienții cu boală autosomală recesivă, care încep adesea în copilărie. Proteinuria poate progresa până la sindromul nefrotic, ceea ce implică un prognostic mai rău. Sindromul nefrotic care apare la frați poate fi prima prezentare a sindromului Alport autosomal recesiv într-o familie și poate fi diagnosticat greșit ca fsgs familial (glomeruloscleroza segmentală focală). Femeile cu sindrom Alport legat de X și persoanele cu forma dominantă autosomală pot dezvolta, de asemenea, proteinurie, dar de obicei la o vârstă mai târzie, iar progresia este mult mai lentă.

hipertensiunea arterială este de obicei asociată cu declinul progresiv al funcției renale, care la pacienții grav afectați începe în adolescență și are ca rezultat ESRD înainte de vârsta de 30 de ani. ESRD se dezvoltă la toți bărbații afectați cu boală legată de X, dar poate fi amânată până după vârsta de 50 de ani în unele familii cu mutații ușoare (de obicei missense). ESRD apare, de asemenea, la toți pacienții cu boală autosomală recesivă, adesea înainte de vârsta de 30 de ani, la 15-30% dintre purtătorii de sex feminin ai bolii legate de X, de obicei după vârsta de 40 de ani și la până la 80% dintre subiecții cu boală dominantă autosomală peste vârsta de 60 de ani.

pierderea auzului senzorineural devine adesea detectabilă în adolescență; nu este niciodată prezentă de la naștere. Poate progresa la surditate în paralel cu evoluția bolii renale sau, uneori, mulți ani mai târziu. Pierderea auzului nu este universală, iar absența anomaliilor auditive nu exclude diagnosticul sindromului Alport la un pacient sau familie.

în mai multe studii, doar 50-80% dintre bărbații cu boală legată de X și 20-30% dintre femeile heterozigote au raportat pierderea auzului. În sindromul Alport autosomal dominant, pierderea auzului este foarte variabilă, apărând la 20-68% dintre pacienți în diferite rapoarte, adesea după vârsta de 40 de ani. dar ocazional la copii. Pierderea auzului nu este specifică pentru sindromul Alport.

au fost raportate o gamă largă de anomalii oculare, dar cele mai frecvente și distinctive sunt lenticonul anterior și retinopatia „punct și fleck”. Anomaliile oculare nu sunt de obicei prezente la copii, dar se dezvoltă la adolescenți și adulți tineri. Retinopatia constă din pete galbene sau albe în jurul maculei, precum și modificări pigmentare mai periferice, albe sau întunecate. Ele nu afectează acuitatea vizuală.

retinopatia se găsește la 50-90% dintre bărbați și aproximativ 15% dintre femeile cu sindrom Alport legat de X, la până la 90% dintre pacienții cu boală autosomală recesivă și rareori în forma dominantă autosomală. Retinopatia „Dot și fleck” și lenticonul anterior, atunci când sunt prezente, sunt considerate patognomonice pentru sindromul Alport.

lenticonul Anterior este o proeminență conică a aspectului anterior al lentilei datorită slăbirii capsulei lentilei și poate duce la tulburări vizuale severe care necesită înlocuirea lentilelor. Lenticonul Anterior se dezvoltă la 20-40% dintre bărbații cu boală legată de X și la până la 80% dintre subiecții cu boală autosomală recesivă, dar este rar la femeile heterozigote cu formă legată de X; a fost raportat abia recent (în 2015) la un pacient cu sindrom Alport dominant autozomal.

boala aortică poate fi o caracteristică a sindromului Alport sever. În 2010 Kashtan și colab. a raportat o serie de cinci bărbați cu boală legată de X și ESRD până la vârsta de 20 de ani care au avut complicații aortice la o vârstă fragedă: Doi au suferit disecție aortică toracică la vârsta de 25 și 32 de ani, unul a rupt un anevrism aortic ascendent la vârsta de 32 de ani, unul a necesitat înlocuirea rădăcinii aortice și a valvei din cauza insuficienței aortice severe la vârsta de 23 de ani și unul a avut dilatarea asimptomatică a aortei ascendente și descendente la vârsta de 21 de ani. Există, de asemenea, rapoarte de caz de anevrism aortic abdominal rupt la vârsta de 36 de ani și anevrism intracranian rupt la vârsta de 14 ani la doi bărbați cu sindrom Alport legat de X.

au fost raportate mai multe familii care au sindromul Alport legat de X asociat cu hipertrofia musculară și leiomioamele esofagului. Femelele din aceste familii pot avea, de asemenea, hipertrofie a clitorisului și a vulvei. Pierderea auzului și cataracta cu debut precoce sunt frecvente în această tulburare, numită sindromul Alport-leiomiomatoză. Este cauzată de ștergerea contiguă a capetelor 5′ adiacente ale genelor alfa-5 și alfa-6 de colagen de tip 4 (Vezi mai jos).

principalele diagnostice diferențiale la un copil cu hematurie glomerulară (globule roșii dismorfice în urină) sunt nefropatia subțire a membranei bazale (denumită anterior hematurie familială benignă), glomerulonefrita postinfecțioasă și nefropatia IgA. Glomerulonefrita postinfecțioasă se prezintă de obicei ca o boală acută, care apare la 1 până la 3 săptămâni după o infecție streptococică (de asemenea, după o infecție stafilococică sau virală) și se caracterizează prin hematurie, proteinurie, hipertensiune marcată și dezvoltarea rapidă a diferitelor grade de insuficiență renală. Acest curs este clar diferit de cursul prelungit al sindromului Alport.

IgA-nefropatia se poate prezenta la copii sau adolescenți cu episoade recurente de macroematurie la 1-3 zile după o infecție respiratorie superioară sau ca hematurie microscopică asimptomatică cu sau fără proteinurie, toate acestea putând fi, de asemenea, manifestări ale sindromului Alport. Istoricul familial este de obicei negativ cu IgA-nefropatie (au fost raportate câteva cazuri familiale), dar adesea pozitiv cu sindromul Alport. După cum sa menționat mai sus, aproximativ 10-30% dintre pacienții cu sindrom Alport nu au membri ai familiei afectați, fie pentru că sunt cazul index al bolii autosomale recesive, fie pentru că au o nouă mutație. O biopsie renală cu imunofluorescență și microscopie electronică poate fi necesară pentru a face diferența între nefropatia IgA și sindromul Alport (vezi mai jos).

cea mai frecventă tulburare în diagnosticul diferențial este nefropatia subțire a membranei bazale (TBMN), care se caracterizează clinic prin hematurie microscopică persistentă, proteinurie minimă sau fără, funcție renală stabilă și absența semnelor sau simptomelor extrarenale. Se estimează că TBMN afectează 1% din populația generală și este transmis ca o trăsătură dominantă autosomală. Hematuria microscopică asimptomatică se găsește la aproximativ 50% dintre membrii familiei în generațiile succesive, dar de obicei nu există antecedente familiale de ESRD. Cu toate acestea, au fost raportate mai multe familii care au dezvoltat proteinurie, hipertensiune arterială și ESRD mai târziu în viață; aceste familii sunt acum considerate a avea sindromul Alport dominant autosomal.

ce teste trebuie efectuate?

primul pas în evaluarea unui copil cu hematurie pozitivă este examinarea sedimentului urinar de către medic. Dependența de rezultatele jojei de urină este inadecvată, deoarece hemul jojei poate fi fals pozitiv sau fals negativ. Dacă există cinci sau mai multe globule roșii la examinarea repetată, examinarea ulterioară depinde de existența unui istoric familial de sindrom Alport confirmat și probandul se încadrează într-un model de transmisie recesivă X sau autozomală. De exemplu, dacă probandul este un băiat cu hematurie glomerulară persistentă și rude de sex masculin cu sindrom Alport confirmat din partea mamei sale, testarea suplimentară pentru stabilirea diagnosticului nu este de obicei necesară.

dacă istoricul familial este vag sau negativ și probandul este un copil cu hematurie asimptomatică, cauzele non-glomerulare ale hematuriei ar trebui excluse prin imagistica cu ultrasunete și colectarea urinei de 24 de ore (sau raportul calciu-creatinină din urină) pentru a căuta hipercalciurie. Un raport calciu-creatinină de > 0,2 (mg/mg) într-o probă de urină la fața locului indică hipercalciurie, care poate provoca hematurie în absența pietrelor. Alte cauze ale hematuriei non-glomerulare sunt boala renală polichistică (autosomală dominantă sau recesivă) și boala sau trăsătura celulelor secera.

dacă probandul este un adolescent de sex masculin sau adult tânăr cu hematurie, proteinurie și scăderea funcției renale, dar nu sau un istoric familial vag de BRST, un examen oftalmologic poate dezvălui retinopatie „punct-și-fleck” și / sau lenticonus anterior, care sunt considerate specifice pentru sindromul Alport. Cu toate acestea, un examen normal de ochi nu exclude diagnosticul. Pierderea auzului este sugestivă, dar poate apărea cu alte boli renale ereditare și, prin urmare, nu este diagnostică. Absența pierderii auzului în familie nu exclude diagnosticul.

noile orientări recomandă testarea genetică a mutațiilor de colagen de tip 4 pentru toți pacienții la care diagnosticul sindromului Alport este o posibilitate, pentru a facilita identificarea timpurie a copiilor și adolescenților afectați și a membrilor familiei acestora, cu scopul tratamentului precoce pentru a întârzia progresia către insuficiență renală. Acest lucru necesită un indice ridicat de suspiciune, deoarece prezentarea bolii poate fi atipică, cu istoric familial negativ (vezi mai sus), absența manifestărilor extrarenale și manifestarea inițială cu sindrom nefrotic, mai degrabă decât hematurie izolată.

diagnosticul Molecular prin analiza ADN este oferit de laboratoarele clinice și de cercetare și detectează 80-90% din mutații, dar este costisitor. Eșecul identificării unei mutații nu exclude diagnosticul. Panourile genetice sunt dezvoltate pentru a analiza simultan multe gene folosind tehnica „secvențierii următoarei generații”, ceea ce va reduce foarte mult timpul și costurile testării genetice. Odată ce o mutație a fost identificată într-o familie, testarea membrilor asimptomatici ai familiei și diagnosticul prenatal sunt relativ ușoare. Testarea ADN poate oferi, de asemenea, informații despre prognostic, deoarece mutațiile missense au ca rezultat un fenotip mai puțin sever decât ștergerile mari sau mutațiile trunchiate.

dacă testarea genetică nu este disponibilă și sindromul Alport legat de X este suspectat la un băiat, se poate efectua o biopsie cutanată cu colorare imunofluorescentă pentru lanțul alfa-5 al colagenului de tip 4. Lanțul alfa-5 este absent din membrana bazală epidermică la aproximativ 80% dintre bărbații cu sindrom Alport legat de X. Aproximativ 20% dintre pacienții de sex masculin Alport, de obicei cei cu mutații missense sau punctuale, fac pete pozitive pentru lanțul alfa-5. Prin urmare, colorarea pozitivă nu exclude sindromul Alport, dar absența colorării este diagnostică.

biopsia cutanată cu imunofluorescență este adesea nediagnostică la pacienții de sex feminin și, prin urmare, de mică valoare la femei. Biopsia cutanată este întotdeauna normală în sindromul Alport autosomal recesiv, deoarece lanțurile de colagen care poartă mutații în sindromul Alport recesiv (adică lanțurile alfa-3 și alfa-4) nu sunt exprimate în epidermă.

dacă testele de mai sus sunt neconcludente, o biopsie renală care combină microscopia luminoasă cu imunofluorescența și microscopia electronică va permite un diagnostic definitiv în majoritatea cazurilor. Rezultatele microscopiei luminoase sunt de obicei normale la copii, dar glomeruloscleroza focală și atrofia tubulară (constatări nespecifice) se dezvoltă la adolescenți și adulți tineri. Cu toate acestea, microscopia electronică prezintă de obicei zone alternante de subțiere și îngroșare a membranei bazale glomerulare (GBM), cu despicare longitudinală și lamelare a lamina densa și un contur exterior neregulat al GBM.

divizarea longitudinală a laminei densa este considerată diagnostic a sindromului Alport, dar poate fi absentă la copiii cu boală precoce. Copiii mici pot prezenta doar subțierea difuză a GBM, constatările tipice dezvoltându-se pe măsură ce GBM se deteriorează odată cu vârsta.

dacă subțierea difuză a GBM este singura constatare anormală într-o probă de biopsie renală, diagnosticul diferențial este între sindromul Alport timpuriu și nefropatia cu membrană bazală subțire (TBMN), două tulburări cu prognoze foarte diferite. TBMN este adesea o afecțiune benignă. Colorarea imunofluorescenței cu anticorpi monoclonali pentru lanțurile alfa-3 și alfa-5 ale colagenului de tip 4 va permite adesea diagnosticul corect: lanțurile alfa-3 și alfa-5 sunt exprimate în mod normal în TBMN, dar sunt absente din GBM la majoritatea pacienților cu sindrom Alport autozomal recesiv legat de X și autozomal.

rezultatele biopsiei renale ultrastructurale sunt variabile la femeile cu boală legată de X și variază de la subțierea normală până la difuză a GBM, la alternarea segmentelor subțiri și groase sau la fenotipul complet al divizării longitudinale și lamelării. Divizarea difuză prezintă un prognostic slab.

pacienții cu un diagnostic stabilit de sindrom Alport și microematurie izolată trebuie monitorizați cel puțin anual pentru dezvoltarea proteinuriei, deoarece aceasta prezice progresia bolii renale. Un raport proteină urină peste creatinină > 0,3 indică proteinurie evidentă. După apariția proteinuriei evidente, devine necesară monitorizarea regulată a tensiunii arteriale și a creatininei serice. Aceste recomandări se aplică, de asemenea, femeilor cu boală legată de X și persoanelor care sunt heterozigote pentru boala autosomală recesivă. Audierea și evaluarea oftalmologică trebuie efectuate la cel mai scurt semn al simptomelor.

persoanele cu diagnostic de TBMN în absența testelor genetice trebuie, de asemenea, monitorizate pentru dezvoltarea proteinuriei, hipertensiunii și scăderii funcției renale, în special după vârsta de 40 de ani, deoarece TBMN nu este întotdeauna benignă și poate reprezenta sindromul Alport autozomal dominant diagnosticat greșit.

cum trebuie tratați pacienții cu AS?

până de curând nu au existat orientări sau recomandări specifice pentru gestionarea pacienților cu sindrom Alport. Acest lucru s-a schimbat odată cu publicarea în 2012 a unui raport al Registrului European Alport, care a colectat date despre 283 de pacienți cu sindrom Alport confirmat (fie bărbați cu boală legată de X, fie subiecți homozigoți cu boală recesivă) pe parcursul a mai mult de două decenii. Nefrologii pediatrici din Europa tratau pacienții cu sindrom Alport cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) imediat ce a fost detectată proteinuria și uneori chiar în stadiul hematuriei izolate, deși copiii erau de obicei normotensivi. Datele au fost transmise Registrului Alport și analiza lor a relevat un efect destul de dramatic: 109 pacienți nu au fost tratați din cauza unui diagnostic întârziat; vârsta lor mediană la începutul dializei a fost de 22 de ani, ceea ce este în concordanță cu alte rapoarte din literatură. Dacă tratamentul cu IECA a fost inițiat pentru proteinurie cu semnificație clinică, în timp ce funcția renală era încă normală (n = 115), BRST a fost întârziată la o vârstă medie de 40 de ani, iar speranța de viață a fost, de asemenea, semnificativ îmbunătățită. Niciun pacient tratat cu hematurie izolată sau microalbuminurie (N = 33) nu a dezvoltat ESRD până în prezent, după 1-14 ani de tratament. Au existat foarte puține efecte secundare, deși majoritatea subiecților nu au avut hipertensiune arterială la momentul inițial. Rezultatele acestui studiu observațional sunt întărite de faptul că anul nașterii pacienților netratați nu a fost semnificativ diferit de cel al pacienților tratați, iar analiza perechilor de frați cu aceeași mutație a confirmat rezultatele globale.

pe baza acestui studiu amplu (310 centre) cu urmărire îndelungată (> 20 de ani), Alport Syndrome Research Collaborative a emis recomandarea de a trata copiii și adolescenții cu sindrom Alport și proteinurie evidentă (> 300 mg/zi) cu IECA (sau blocanți ai receptorilor angiotensinei în caz de intoleranță reduceți proteinuria cât mai mult posibil. Tratamentul trebuie luat în considerare și la copiii cu microalbuminurie dacă au mutații severe sau antecedente familiale de BRST cu debut precoce. Un studiu randomizat controlat cu placebo se desfășoară în mai multe centre din Germania pentru a evalua efectele terapiei IECA (ramipril), inițiată în stadiul izolat de hematurie sau microalbuminurie, asupra progresiei către proteinurie evidentă, precum și orice efecte adverse (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Acest proces este de așteptat să fie finalizat în August 2019.

femeile cu boală legată de X și persoanele care sunt heterozigote pentru boală autosomală recesivă trebuie, de asemenea, tratate cu IECA sau blocante ale receptorilor angiotensinei dacă au proteinurie de 300 mg / zi sau mai mult, hipertensiune arterială sau scăderea funcției renale, pe baza observațiilor din Registrul European Alport că acest tratament poate întârzia progresia către ESRD.

rapoartele de caz care arată un beneficiu al ciclosporinei nu au putut fi confirmate de alte studii. Din cauza riscului de nefrotoxicitate, utilizarea ciclosporinei nu este recomandată pentru tratamentul sindromului Alport.

aparatele auditive sunt utile pentru pacienții cu pierderi de auz. Medicamentele ototoxice trebuie evitate la toți pacienții cu sindrom Alport.

Lenticonus și retinopatia „punct și fleck” sunt frecvent asimptomatice, dar lenticonus sever duce la deficiențe de vedere și poate fi necesară înlocuirea lentilelor.

pentru pacienții cu transplant renal ESRD este tratamentul de alegere. Supraviețuirea pacientului și a grefei este similară sau mai bună decât la pacienții cu ESRD din alte cauze. Sindromul Alport nu reapare în alogrefă, totuși o mică proporție (3-5%) dintre beneficiarii de alogrefă vor dezvolta glomerulonefrită anti-GBM datorită anticorpilor împotriva lanțului donator alfa-3 sau alfa-5 de colagen de tip 4. Această glomerulonefrită anti-GBM este adesea rezistentă la tratament, ducând la pierderea grefei în 80-90% din cazuri. Riscul de recurență în transplanturile ulterioare este foarte mare (93% într-un raport de sinteză). Nu se știe de ce doar câțiva pacienți dezvoltă această complicație și nici nu este posibil să se prevadă cine va fi afectat.

ce se întâmplă cu pacienții cu AS?

sindromul Alport este o boală rară care apare la nivel mondial. Estimările prevalenței variază de la 1 din 5.000 la 1 din 50.000 de nașteri vii. Este o boală a membranei bazale glomerulare (GBM) cauzată de mutația homozigotă sau heterozigotă într-una sau, rareori, 2 din 3 gene care codifică 3 lanțuri alfa diferite de colagen de tip 4. Aceste 3 gene sunt COL4A3, COL4A4 și COL4A5.TBMN este o tulburare comună cu o prevalență estimată de 1% din populația generală. Este moștenit ca o trăsătură dominantă autosomală și în multe familii, dar nu toate, cauzate de o mutație heterozigotă în COL4A3 sau COL4A4. Nu este întotdeauna benign, iar utilitatea acestui termen a intrat recent în discuție. Există un continuum în severitatea bolii de la TBMN la cel mai ușor capăt, la sindromul Alport dominant autozomal și sindromul Alport heterozigot legat de X în mijloc, la cele mai severe forme ale spectrului, sindromul Alport autosomal recesiv și legat de X la bărbați.

Fiziopatologie

colagenul de tip 4 este un constituent major al membranelor bazale și este compus din 6 lanțuri proteice diferite, alfa-1 până la 6. Genele respective sunt COL4A1 până la COL4A6. Alfa lanțuri auto-asambla in 3 tipuri de triple helical molecule, numite colagen protomers: α1,α1,α2; α3,α4,α5; și α5,α5,α6. Mai mulți protomeri devin reticulați pentru a forma rețeaua de colagen. De α1,α1,α2 protomers se găsesc în toate subsol membrane, inclusiv GBM în timpul dezvoltării fetale. La α3,α4,α5 protomers sunt limitate la cele mature GBM și un subsol membrane ale urechii interne, pulmonar, retina și cristalinul ochiului.

Podocitele glomerului produc lanțurile alfa 3-5 pentru încorporarea în GBM. protomerii de la centurile de bază ale epidermei,capsulei Bowman,tubulilor renali distali și celulelor musculare netede ale esofagului, se găsesc în protomerii de la centurile de bază ale epidermei, ale capsulei Bowman, ale tubulilor renali distali și ai celulelor musculare netede ale esofagului.

la pacienții cu sindrom Alport,o mutație în oricare dintre cele 3 gene COL4A3-5 împiedică asamblarea rețelei de la categoriile de vârstă: 3,4, 5. Prin urmare,rețeaua fetală de la valorile de la 0,1, 1, 2 persistă în membranele bazale ale glomerului, urechii interne, cristalinului și retinei. Mature α3,α4,α5 rețelei de colagen este mult mai puternic cross-linked decât α1,α1,α2 rețea și, prin urmare, mult mai rezistent la degradarea de către proteaze și/sau mecanice și stresul oxidativ. Acest lucru poate explica de ce GBM, cohleea și lentila se deteriorează odată cu vârsta în sindromul Alport. Unele mutații duc la acumularea de lanțuri alfa defecte sau pliate greșit în cadrul podocitelor care duc direct la disfuncția și deteriorarea podocitelor.

COL4A5 este localizat pe cromozomul X și, atunci când este mutat, provoacă sindromul Alport legat de X. Se află cap la cap cu gena COL4A6 și, prin urmare, ștergeri mari care implică atât genele COL4A5, cât și cele COL4A6 reprezintă sindromul Alport-leiomiomatoză. COL4A3 și COL4A4 se află cap la cap pe cromozomul 2. Sindromul Alport recesiv rezultă din mutații care implică ambele alele ale uneia dintre gene; aceste mutații pot fi homozigote sau heterozigote compuse. Au fost raportați mai mulți pacienți care au mutații sau variante în mai mult de una dintre cele 3 gene de colagen-4.

mutații heterozigote unice în COL4A3 sau COL4A4 au fost găsite în multe familii cu nefropatie cu membrană bazală subțire (TBMN), dar și în familii cu sindrom Alport dominant autozomal. Nu este foarte clar ce distinge aceste mutații.

fondul genetic Individual și / sau genele modificatoare pot fi responsabile pentru diferite fenotipuri asociate mutațiilor col4a3 și COL4A4 heterozigote. TBMN este de obicei o afecțiune benignă și limitată la rinichi; cu toate acestea, au fost raportate câteva familii care au dezvoltat proteinurie, hipertensiune arterială și ESRD la vârste mai înaintate (>50 de ani). Sindromul Alport dominant autozomal se distinge de TBMN prin lamelarea GBM și dezvoltarea mai frecventă a ESRD și a problemelor de auz, deși adesea la o vârstă mai înaintată decât în formele legate de X și recesive. Este important să recunoaștem că TBMN datorată mutațiilor COL4A3 și COL4A4 reprezintă starea purtătoare a sindromului Alport autosomal recesiv. Nu este clar dacă toate cazurile de TBMN sunt cauzate de aceste mutații ale genei colagenului.

prognostic

netratat, BRST este inevitabil pentru bărbații cu sindrom Alport legat de X și pentru toți pacienții cu boală autozomală recesivă. Vârsta la care se dezvoltă ESRD este variabilă, dar implică de obicei adulți tineri. Aproximativ 70% dintre acești pacienți ajung la ESRD înainte de vârsta de 30 de ani și 90-95% înainte de vârsta de 40 de ani (date din diferite studii de Istorie Naturală, în absența tratamentului precoce cu IECA). Ocazional ESRD apare la copii sau este întârziată până după vârsta de 50 de ani. ESRD cu debut tardiv apare în familii cu mutații missense non-trunchiate, care au ca rezultat expresia proteică reziduală (biopsiile renale ale acestora pot prezenta o colorare pozitivă, deși redusă pentru lanțurile CT3, CT4 și CT5).

deficiența de auz, atunci când este prezentă, devine mai întâi evidentă în copilăria târzie și progresează adesea în paralel cu boala renală, dar uneori surditatea nu se dezvoltă decât după mulți ani de la debutul ESRD.

prognosticul este variabil pentru femeile cu sindrom Alport legat de X și pentru pacienții cu boală dominantă autosomală. Majoritatea femeilor au hematurie microscopică și, în timp ce multe rămân asimptomatice de-a lungul vieții, până la 30% dezvoltă proteinurie și ESRD, de obicei după vârsta de 40 de ani. Prognosticul femeilor tinere nu este previzibil și nu are legătură cu severitatea bolii la rudele de sex masculin afectate. Prin urmare, acești pacienți au nevoie de monitorizare pentru dezvoltarea proteinuriei, hipertensiunii și scăderii funcției renale, cel mai bine de către un nefrolog, pe tot parcursul vieții. Această recomandare se aplică și pacienților cu sindrom Alport autosomal dominant, purtătorilor heterozigoți ai bolii recesive autosomale și persoanelor diagnosticate cu TBMN fără teste genetice.

cum să utilizați îngrijirea echipei?

necesitatea consultațiilor de specialitate este dictată de manifestările bolii. Toți pacienții au nevoie de îngrijirea unui nefrolog, de obicei din momentul diagnosticării. Pacienții cu probleme de auz trebuie să se adreseze unui specialist ORL (ureche, nas, gât), iar cei cu simptome vizuale să se adreseze unui oftalmolog.

pacienții cu antecedente familiale de sindrom Alport trebuie îndrumați pentru consiliere genetică înainte de a lua în considerare sarcina, astfel încât să fie pe deplin informați despre riscurile de a avea copii afectați și despre posibilitatea diagnosticului preimplantare, în special dacă mutația specifică din familie este cunoscută.

în boala legată de X nu există transmitere de la tată la fiu, dar fiecare fiică a unui bărbat afectat va fi afectată variabil. Fiecare descendent al unei femei afectate are o șansă de 50% de a moșteni cromozomul X care provoacă boala. Prin urmare, fiecare fiu al unei „purtătoare” de sex feminin are o șansă de 50% de a avea o boală legată de X și fiecare fiică are o șansă de 50% de a fi afectată variabil.

în sindromul Alport autozomal recesiv boala este prezentă la frați; ambii părinți sunt heterozigoți pentru mutație și au TBMN. Fiecare copil din familie are o șansă de 25% de a avea sindrom Alport sever din cauza unei mutații homozigote, o șansă de 50% de a fi heterozigot cu TBMN și o șansă de 25% de a avea 2 alele normale.

toți membrii familiei pacienților cu diagnostic de sindrom Alport ar trebui încurajați să fie supuși evaluării pentru a identifica subiecții și „purtătorii” afectați suplimentar, cu scopul de a institui tratament și consiliere precoce.

consilierea dietetică este indicată pacienților cu proteinurie grea sau cu funcție renală în scădere, similar cu pacienții cu boală renală în general. Consilierea și formarea profesională sunt importante pentru toți adolescenții și adulții tineri cu boală progresivă. Trimiterea în timp util la un centru de transplant renal pentru transplantul renal preventiv și selecția adecvată a donatorilor este obligatorie pentru a obține rezultate optime.

există ghiduri de practică clinică pentru a informa luarea deciziilor?

recomandările de practică clinică au fost emise online în martie 2012 de către Alport Syndrome Research Collaborative (publicat în Pediatric Nefrology 28: 5-11, 2013; DOI 10.1007 / s00467-012-2138-4). Autorii recomandă tratarea tuturor pacienților cu proteinurie evidentă (> 300 mg/zi) cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) indiferent de nivelul tensiunii arteriale și luarea în considerare a tratamentului pentru persoanele cu mutații severe chiar mai devreme, adică din momentul diagnosticului indiferent de albuminurie. Ei încurajează, de asemenea, practicienii să raporteze datele dezidentificate privind tratamentele și rezultatele la Registrul sindromului Alport.

orientări mai cuprinzătoare privind testarea diagnosticului, consilierea genetică, monitorizarea pacienților și a membrilor familiei, tratamentul cu IECA sau blocanții receptorilor de angiotensină (ARB), transplantul renal și donarea de rinichi (de la purtători) au fost publicate de un grup internațional de experți în Jurnalul Societății Americane de Nefrologie 24:364-375; 2013. În acest articol special autorii discută 18 recomandări specifice, inclusiv utilizarea testelor genetice ori de câte ori este posibil ca standard de aur pentru diagnosticarea bolii, evaluarea și monitorizarea nefrologică a tuturor pacienților și purtătorilor din momentul diagnosticului, tratamentul bărbaților cu boală X-linked și al tuturor pacienților cu boală autosomală recesivă cu IECA imediat ce este detectată proteinuria evidentă și, eventual, în stadiul microalbuminuriei și tratamentul femelelor heterozigote cu boală X-linked cu IECA dacă au proteinurie sau hipertensiune arterială. Autorii avertizează, de asemenea, împotriva donării de rinichi de către indivizi heterozigoți din cauza propriului risc de pierdere a funcției renale. Dacă, după o evaluare amănunțită și consiliere, o persoană heterozigotă decide să doneze un rinichi, atât donatorul, cât și destinatarul trebuie tratați cu ace sau ARB din momentul intervenției chirurgicale.

studii clinice și studii

• Universitatea din Minnesota menține un registru al tratamentelor și rezultatelor sindromului Alport (ASTOR), care recrutează până la 1000 de participanți de orice vârstă cu antecedente familiale și individuale de sindrom Alport confirmat și funcție renală normală (ClinicalTrials.gov identificator: NCT00481130, actualizat în ianuarie 2017). Scopul acestui registru este de a efectua studii de Istorie Naturală și studii terapeutice la copii și adolescenți cu sindrom Alport. Persoană de Contact: Kristi Rosenthal, telefon 612-626-6135, e-mail: [email protected]. Investigatorul Principal este Dr. Clifford Kashtan de la Universitatea din Minnesota, Departamentul de Pediatrie. Sub-Investigator este Dr. Michelle Rheault.

• un alt studiu observațional, sponsorizat de Regulus Therapeutics Inc. recrutează în prezent în mai multe centre din SUA, Canada, Australia, Franța, Germania și Marea Britanie (ClinicalTrials.gov NCT02136862, actualizat în mai 2017). Scopul este de a caracteriza rata declinului funcției renale la pacienții cu sindrom Alport confirmat cu vârsta de 12 ani sau mai mult, cu EGFR inițial 45-90 ml/min./ 1,73 m2. E-mailul de Contact este [email protected].

• Registrul European de terapie Alport este un studiu observațional al medicamentelor utilizate în prezent (inhibitor ACE, inhibitor AT1, statină, spironolactonă, paricalcitol) care recrutează persoane de orice vârstă cu sindrom Alport dovedit, precum și purtători de mutații heterozigote legate de X sau autozomale recesive (ClinicalTrials.gov NCT02378805, actualizat în octombrie 2016). Cercetătorul principal este Dr. Oliver Gross de la Universitatea din Goettingen, Germania. E-mail de Contact: [email protected]; telefon +49-551-39 ext 6331.

• studiul CARDINAL este un studiu intervențional randomizat de fază 2/3 care examinează eficacitatea și siguranța Bardoxolonei la pacienții cu sindrom Alport (ClinicalTrials.gov NCT03019185, actualizat în mai 2017). Sponsorizat de Reata Pharmaceuticals Inc., acest studiu recrutează în mai multe locații din SUA, precum și la nivel internațional, până la 210 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12-60 de ani cu sindrom Alport dovedit, eGFR 30-90 ml/min/1,73 m2 și raportul albumină/creatinină din urină < 3500 mg / g. Tratamentul randomizat va fi de 48 de săptămâni, iar siguranța va fi evaluată prin 100 de săptămâni. Persoană de Contact: Hanh Nguyen, telefon 469-442-4754; e-mail [email protected].

• alte studii clinice pot fi găsite la ClinicalTrials.gov, o bază de date accesibilă publicului furnizată de Institutele Naționale de sănătate din SUA.

alte considerații

Codul De Diagnostic ICD-10 pentru sindromul Alport este. Q87.81. Codurile pentru stadiile cronice ale bolii renale1 până la 5 sunt N18.1 până la N18.5. Codul pentru boala renală în stadiu final este N18.6.