Bookshelf

James. W. LeDuc, James E. Childs, Greg E. Glass și A. J. Watson *

febra hemoragică cu sindrom renal (HFRS) este o boală care nu a câștigat o recunoaștere pe scară largă în rândul clinicienilor din Statele Unite, dar care este, de fapt, de o importanță considerabilă în multe părți ale lumii. Acest sindrom este cauzat de un gen nou recunoscut de viruși, genul Hantavirus , din familia Bunyaviridae 1, iar acești viruși prezintă un interes special, deoarece provoacă în mod clar insuficiență renală acută și există dovezi tot mai mari că pot predispune o persoană la dezvoltarea ulterioară a bolii renale cronice.

boala umană datorată infecțiilor hantavirale a intrat pentru prima dată în atenția medicinei occidentale în timpul conflictului coreean, când o misterioasă „nouă” boală, febra hemoragică coreeană, a fost văzută printre forțele Națiunilor Unite. La acea vreme, peste 2.000 de americani. trupele au fost infectate și au avut loc multe decese 2 . În ciuda investigațiilor intense efectuate de unii dintre cei mai proeminenți oameni de știință medicali din epocă, agentul cauzal nu a fost identificat și abia în 1976, cu puțin peste un deceniu în urmă, agentul etiologic a fost descoperit în cele din urmă 3 .Dr. Ho Wang Lee și colaboratorii, care lucrează în Seul, Coreea, au fost primii care au izolat virusul care provoacă febra hemoragică coreeană. Ei l-au numit „virusul Hantaan” ca recunoaștere a râului Hantaan, care transsectează Regiunea endemică a Coreei în apropierea zonei demilitarizate. Virusul a fost izolat din țesuturile pulmonare ale șoarecelui de câmp dungat, Apodemusagrarius, iar această specie este acum recunoscută ca principala gazdă a rozătoarelor virusului 3 .

în decurs de un an sau doi de la izolarea sa inițială, virusul Hantaan a fost adaptat pentru a crește în cultura celulară, ceea ce a permis dezvoltarea unui test serologic 4 . Disponibilitatea atât a virusului, cât și a unui test serologic a permis efectuarea infecției experimentale a gazdelor naturale de rozătoare și, prin aceste studii, a fost descoperită una dintre caracteristicile cheie ale hantavirusurilor. O scurtă viremie urmează inocularea experimentală a apodemusagrarius seronegativ. Ulterior, antigenul hantaviral este detectabil timp de săptămâni până la Luni în multe organe majore, dar, cel mai important, virusul infecțios este vărsat în salivă, fecale și mai ales urină, poate pe durata vieții rozătoarelor. Această vărsare a virusului are loc în ciuda prezenței atât a anticorpului imunofluorescent indirect (IFA), cât și a anticorpului neutralizant în serul 5 . Astfel, rozătoarele infectate devin o sursă persistentă de virus infecțios și bănuim că prin virusul aerosolizat se excretă în urina și fecalele rozătoarelor infectate apar cele mai multe infecții umane. Această vărsare persistentă a virusului infecțios de către rozătoarele infectate cronic pare a fi o caracteristică generală a tuturor hantavirusurilor și a gazdelor lor de rozătoare și este un aspect critic în epidemiologia acestui grup de virusuri 6 .

infecțiile acute hantavirale provoacă un spectru larg de boli, care include de obicei debut brusc, febră, disfuncție renală și adesea manifestări hemoragice 7 . Numele febrei hemoragice cu sindrom renal a fost propus de Organizația Mondială a Sănătății pentru a acoperi toate bolile umane datorate infecțiilor hantavirale 8 . În Asia și în unele părți ale Europei, unde există facilități de tratament inadecvate, ratele mortalității pot depăși 10% și, chiar și în cazul tratamentului modern, ratele mortalității de 5% sau mai mari nu sunt neobișnuite pentru unele forme de HFRS.

un set foarte interesant de seruri a fost colectat de Comisia febrei hemoragice în timpul conflictului coreean. Această comisie a fost formată de armată pentru a investiga „Noua” febră hemoragică care a fost văzută printre forțele din Coreea. În timp ce în cele din urmă nu au reușit să izoleze agentul cauzal, au dezvoltat un corp considerabil de cunoștințe atât despre boala clinică, cât și despre tratamentul acesteia. De asemenea, au colectat sistematic seruri acute și convalescente de la pacienții studiați. Această colecție rămâne intactă și am testat recent aceste seruri pentru dovezi ale infecției hantavirale anterioare 9 .serurile au fost depozitate în trei trunchiuri metalice de-a lungul anilor. Colecția a fost ambalată foarte atent și, în mod surprinzător, aproape niciunul dintre tuburi nu a fost rupt în timpul multor ani de depozitare. Colecția conține trei dimensiuni de seruri conservate, fiecare tub fiind etichetat cu numele și numărul pacientului, data colectării, volumul și un număr „DD”, care credem că reprezintă ziua bolii. Informațiile de pe etichete sunt singurele date despre pacienți pe care le-am localizat, așa că am folosit acest lucru pentru a calcula zilele post-debut atunci când ne prezentăm rezultatele.

fiecare probă serică a fost testată prin imunotest enzimatic pentru prezența antigenului hantaviral și a anticorpilor IgM și IgG. Ultimul ser pentru fiecare pacient a fost, de asemenea, testat prin testul de neutralizare a reducerii plăcii pentru a determina ce tulpină de hantavirus a fost responsabilă pentru infecție.

am testat peste 600 de seruri de la 245 de pacienți și doar 15 pacienți nu au reușit să dezvolte anticorpi anti-hantavirali pe parcursul bolilor lor. Câteva dintre aceste seruri provin de la pacienți la care s-a obținut un singur eșantion și ar putea reprezenta probabil pacienții care au murit la începutul bolii; dar majoritatea serurilor negative provin de la pacienți la care s-au obținut mai multe probe și par să reprezinte infecții cu altele decât hantavirusurile. Folosind cifrele cele mai nefavorabile, clinicienii Comisiei au fost apoi exacți în diagnosticul lor clinic cel puțin 94% din timp.

aceste rezultate demonstrează utilitatea testului de captare IgM ca metodă de alegere pentru diagnosticarea HFRS acute. Acest lucru a fost aplicat în continuare atunci când nu am reușit în încercările noastre de a detecta antigenul hantaviral în serurile timpurii. Când am testat ultimul ser extras de la fiecare pacient prin teste de neutralizare a reducerii plăcii, am găsit cele mai mari titruri pentru prototipul virusului Hantaan, indicând faptul că acest virus a fost probabil agentul infectant.

aceste rezultate confirmă faptul că boala observată în rândul forțelor americane în timpul conflictului coreean s-a datorat într-adevăr infecției cu virusul Hantaan. Această confirmare a diagnosticului clinic și disponibilitatea serurilor extrase în timpul bolii acute se vor dovedi foarte utile în unele studii de urmărire pe care le vom propune mai târziu.

nephropathia epidemica este o formă mai puțin severă de febră hemoragică cu sindrom renal care se găsește în Scandinavia, Uniunea Sovietică de Vest și o mare parte din Europa. Această boală a fost descrisă pentru prima dată în literatura medicală în anii 1930 10 , 11 , iar asemănările dintre ea și formele asiatice de febră hemoragică cu sindrom renal sunt cunoscute de ceva timp 12 . La fel ca virusul Hantaan din Asia, virusul Puumala, cauza nephropathia epidemica, este, de asemenea, asociat cu o gazdă a rozătoarelor , în acest caz vole bank, Clethrionomysglareolus13, 14 . Detaliile clinice ale nephropathia epidemica sunt foarte asemănătoare cu formele Asiatice, cu disfuncție renală ca o caracteristică proeminentă, dar în general lipsesc manifestările hemoragice grave și mortalitatea marcată caracteristică infecțiilor hantavirale din Asia 15 .

o formă severă de febră hemoragică cu sindrom renal apare în regiunea balcanică a Europei, cu rate de mortalitate documentate de aproximativ 15% în Grecia 16 . Boala clinică seamănă mai mult cu cea datorată virusului Hantaan, așa cum se vede în Asia, mai degrabă decât cu nephropathia epidemica mai ușoară din Scandinavia și Europa de Vest. Un virus a fost izolat de la un pacient grec acut bolnav și s-a dovedit a fi antigenic similar cu prototipul virusului Hantaan, dar suficient de distinct pentru a permite recunoașterea specifică; am propus numele virusului Porogia pentru acest aparent nou hantavirus 17 . Investigațiile gazdei naturale a acestui virus indică faptul că șoarecele cu gât galben, Apodemusflavicollis, este cel mai probabil rezervor al virusului Porogia 18 .

pentru a rezuma pe scurt în ceea ce privește hantavirusurile discutate până acum, sunt recunoscute trei hantavirusuri distincte care sunt asociate regional cu febra hemoragică cu sindrom renal. Virusul Hantaan se găsește în Asia și este responsabil pentru o formă moderată până la severă de febră hemoragică cu sindrom renal numit local febră hemoragică coreeană sau febră hemoragică epidemică. Virusul Puumala se găsește în Scandinavia, Uniunea Sovietică de Vest și o mare parte din Europa și provoacă o formă mai puțin severă de HFRS numită nephropathia epidemica. Virusul Porogia și, probabil, alte tulpini strâns legate, se găsesc în regiunea balcanică și provoacă o formă severă de HFRS.

virusul Seoul este un alt hantavirus distinct care este asociat cu șobolanii domestici. Povestea virusului Seul începe la începutul anilor 1980 și, din nou, Ho Wang Lee și colegii săi coreeni au jucat un rol proeminent în descoperirea sa 19 . Cu ajutorul testului serologic dezvoltat pentru virusul Hantaan, au diagnosticat febra hemoragică cu sindrom renal în rândul pacienților care locuiau în centrele urbane din Coreea, departe de regiunea endemică recunoscută a febrei hemoragice coreene. Pacienții erau locuitori ai orașului, oameni fără antecedente de călătorie în afara orașului. Când s-au făcut încercări de a colecta rozătoare mici în jurul caselor pacienților, nu s-a putut găsi Niciun Apodem; cu toate acestea, șobolanii domestici (Rattusrattus, R. norvegicus) au fost prezenți și au fost detectați atât antigen, cât și anticorp la ceea ce părea a fi virusul Hantaan. Cu toate acestea, studiul ulterior cu tehnici mai specifice a constatat că virusul la șobolanii domestici a fost un agent distinct, strâns legat de prototipul virusului Hantaan. A fost numit virusul Seul, după orașul coreean unde a fost izolat pentru prima dată.

curând după aceea am început o serosurvey globală a șobolanilor domestici pentru a determina distribuția acestui virus nou recunoscut 20 . Sobolani cu anticorpi pozitivi au fost gasiti in multe parti ale lumii, sugerand ca virusul in sine nu era nou, ci mai degraba capacitatea noastra de a-l detecta s-a schimbat.

ne-am concentrat apoi eforturile la nivel local pentru a investiga menținerea acestui virus în rândul șobolanilor domestici. Ne-am concentrat pe cartierele din interiorul orașului Baltimore, Maryland, în zonele în care gunoiul și gunoiul abundă, iar șobolanii sunt obișnuiți. Am studiat hantavirusurile la populațiile de șobolani din aceste cartiere de câțiva ani și am găsit viruși asemănători Seulului, în special în rândul șobolanilor din acest mediu 21 .

am izolat tulpini de virus asemănător Seulului de la șobolani capturați acolo și am monitorizat ratele de prevalență a anticorpilor hantavirali la aceste populații 22 . Am examinat procentul seropozitiv de către diferite grupări de masă corporală, care este un bun estimator al vârstei și am constatat că aproximativ o treime din animalele din grupul cu cea mai mică masă sau cel mai tânăr grup de vârstă aveau anticorpi la hantavirusuri 22 . Bănuim că acesta a fost anticorpul matern, care a fost pierdut în următoarele câteva săptămâni și se reflectă în scăderea ratelor de prevalență la aproximativ grupul de masă 200-G. Pe măsură ce șobolanii au îmbătrânit, ratele de prevalență au crescut, până când practic toți au fost pozitivi în cele mai grele grupuri de masă, reprezentând cel mai vechi segment al populației.

cu o astfel de abundență de șobolani infectați coexistând cu populația umană rezidentă și recunoașterea în Asia că virusul Seul este capabil să provoace boli umane evidente, am încercat apoi să documentăm infecția umană în rândul rezidenților din Baltimore.

am prelevat mai întâi 2.470 de persoane care vizitează o clinică de boli venerice situată într-un cartier unde au fost găsiți mulți șobolani infectați ( Tabelul 1 ). Populația eșantionată aici era tânără, la mijlocul anilor 20, predominant bărbați negri, cu statut socio-economic inferior 23 . Șase persoane din acest eșantion au fost în mod clar infectate cu tulpina locală de hantavirus transmisă de șobolani, producând o rată de prevalență a anticorpilor de 2,4 la mie.

• tabelul 1
• tabelul 2
• tabelul 3
• tabelul 4
• note de subsol

tabelul 1

prevalența anticorpilor la HANTAVIRUSURI în rândul populațiilor selectate din BALTIMORE, MARYLAND.

am examinat apoi 1250 de pacienți văzuți la Spitalul Johns Hopkins care aveau proteinurie mai mare de 250 mg / 24 ore ( Tabelul 1 ). Această populație a fost, de asemenea, extrasă din locațiile din Centrul orașului Baltimore, unde șobolanii infectați sunt obișnuiți. Persoanele eșantionate în acest grup erau de obicei mai în vârstă, la mijlocul anilor 40, predominant femei negre și din nou din cartiere socio-economice inferioare. Am găsit 15 persoane anticorpi pozitivi în acest grup, pentru o rată de prevalență de cinci ori mai mare, la 12 la mie.

niciunul dintre pacienții seropozitivi nu a avut dovezi de HFRS acut, dar toți au avut o formă de boală cronică 24 . Când am încercat să potrivim fiecare seropozitiv în funcție de vârstă și sex cu cinci controale seronegative din aceeași populație, am constatat că persoanele seropozitive au fost semnificativ mai susceptibile de a suferi de hipertensiune arterială, boală renală cronică sau au antecedente de Accidente cerebrovasculare, deși ratele diabetului nu au fost semnificativ diferite ( Tabelul 2 ). Un nefrolog de la Spitalul Johns Hopkins a revizuit apoi graficele pentru diagnosticul primar care stă la baza bolii renale, fără a cunoaște starea lor serologică. Diagnosticul s-a bazat pe istoricul raportat, examinări, teste de laborator și radiografie și biopsii atunci când sunt disponibile. Boala renală hipertensivă a fost cel mai frecvent diagnostic printre seropozitivi. Aceste rezultate au diferit semnificativ de cele ale controalelor potrivite, unde diabetul zaharat a fost cea mai frecventă cauză a bolii renale; alți factori, cum ar fi abuzul de droguri, boala polichistică și glomerulonefrita, au fost secundari ( Tabelul 3 ). Diferențele observate nu au putut fi explicate doar pe baza rasei.

tabelul 2

Compararea persoanelor seropozitive cu virusul HANTAVIRUS și Hanta pentru prevalența bolilor cronice în BALTIMORE, MARYLAND, studiu de CONTROL de caz, 1986-88.

tabelul 3

cauze specifice ale bolii renale cronice în BALTIMORE, MARYLAND, studiu de caz-CONTROL, 1986-88.

În cele din urmă, un studiu serologic a vizat 402 pacienți care utilizau unități de dializă renală cronică în Baltimore ( Tabelul 1 ). Identificatorii individuali și istoriile personale nu au fost disponibile pentru aceste seruri, dar distribuția vârstei populației și raportul de sex au fost similare cu cele ale populației Spitalului Johns Hopkins. Rata de seroprevalență confirmată în acest grup a fost de 20/1.000,cea mai mare dintre toate grupurile eșantionate.în timp ce aceste rezultate serologice sunt extrase din segmente diferite ale populației din Baltimore, ele împărtășesc mai multe caracteristici comune și sugerează că tulpinile de virus asemănător Seulului găsite în Statele Unite pot predispune indivizii la dezvoltarea ulterioară a bolii renale cronice, cel puțin în rândul segmentelor socio-economice inferioare ale populațiilor din interiorul orașului.

posibilitatea disfuncției renale pe termen lung după o infecție cu hantaviral nu a fost bine studiată. Unul dintre primele studii a fost realizat de Rubini și colegii săi, inclusiv personalul Agenției de urmărire medicală 25 . Ei au examinat veteranii de război coreeni care au suferit infecții hantavirale și un grup de controale potrivite, în 1956, la aproximativ 3 până la 5 ani după ce majoritatea cazurilor ar fi fost infectate. Acest studiu a fost demn de remarcat prin faptul că au găsit o creștere semnificativă a ratei de internare a spitalelor genitourinare în rândul cazurilor HFRS, la rate care au crescut odată cu severitatea bolii lor inițiale. Alte constatări au inclus hipostenurie, albuminurie ușoară persistentă și o sugestie de hipertensiune incipientă în rândul unora examinați. Aceste indicații timpurii ale disfuncției renale cronice sunt în concordanță cu ipoteza că condițiile pacienților ar putea evolua în timp la condiții similare cu cele observate în rândul rezidenților din Baltimore.

interesant, fișierele din acest studiu există încă la Agenția de urmărire. În mod clar, este nevoie disperată de o altă privire asupra acestei populații, iar acum se dezvoltă un studiu de colaborare cu Agenția de urmărire și USAMRIID.

de asemenea, i-am încurajat pe colegii noștri din regiunea balcanică a Europei să-și examineze pacienții HFRS confirmați serologic pentru dovezi de insuficiență renală cronică , iar rezultatele lor sunt prezentate în tabelul 4 26 , 27 , 28, 29 . Aproximativ 10% dintre cei care au supraviețuit bolii acute au rămas cu dovezi de insuficiență renală cronică. Aceste cifre se bazează pe evaluările funcției renale efectuate oricând între externarea din spital și aproximativ 5 ani de la debut. Cinci ani reprezintă cea mai lungă perioadă de timp în care HFRS a fost diagnosticat cu exactitate în acest domeniu, așa că nu am cunoscut pacienți infectați pentru o urmărire mai lungă. Cu toate acestea, există o asemănare izbitoare în rezultatele din mai multe centre medicale diferite, ceea ce sugerează că insuficiența renală cronică nu este o sechelă neobișnuită în rândul pacienților suficient de bolnavi pentru a fi spitalizați în timpul bolii acute. Continuăm să examinăm acești pacienți în timp și încercăm să determinăm dacă există o corelație între seropozitivitate și boala renală cronică sau hipertensiunea arterială în rândul rezidenților pe termen lung din zonă, așa cum se vede în Baltimore.

tabelul 4

insuficiența renală cronică ca SECHELĂ a HFRS în rândul pacienților confirmați serologic diagnosticați în Iugoslavia și Grecia.

pentru a rezuma, ultimul deceniu a dat o multitudine de cunoștințe noi cu privire la febra hemoragică cu sindrom renal. Știm acum că mai mulți viruși diferiți sunt capabili să provoace boli similare din punct de vedere clinic, numite febră hemoragică colectivă cu sindrom renal. Aceste virusuri sunt menținute în natură de rozătoarele infectate cronic și sunt distribuite mult mai mult decât o dată suspectate. Suntem în măsură să diagnosticăm rapid și precis HFRS acut și avem dovezi preliminare care sugerează că infecția hantavirală din trecut poate fi asociată cu dezvoltarea ulterioară a bolii renale cronice.

furnizarea dovezii acestei asocieri reprezintă o provocare excepțională, iar resursele Agenției de urmărire, ale Departamentului Apărării și ale Administrației Veteranilor sunt deosebit de potrivite pentru a răspunde definitiv la această întrebare. Infecțiile hantavirale pot fi dobândite fie în străinătate, inclusiv ca parte a serviciului militar, fie chiar aici, în Statele Unite, de la șobolani infectați locali; dar indiferent de sursa infecției, există dovezi din ce în ce mai mari că unii pacienți vor progresa spre boală renală cronică și poate insuficiență renală în stadiu final. S-a estimat că Statele Unite cheltuiesc mai mult de 30 de miliarde de dolari pe an pentru îngrijiri medicale pentru boli renale și urologice, iar aproximativ 3 miliarde de dolari sunt plăți Medicare pentru dializă și transplant pentru persoanele cu boală renală în stadiu final. Dacă chiar și o mică parte din această povară se datorează infecțiilor hantavirale, să zicem, cele 2% pe care le-am găsit în unitățile noastre de dializă din Baltimore, atunci noi, ca națiune, cheltuim aproximativ 60 de milioane de dolari pe an pentru această boală. În mod evident, nu ne putem permite să lăsăm această întrebare să rămână nerezolvată.Schmaljohn, C. S., Hasty, S. E., Dalrymple, J. M., LeDuc, J. W., Lee, H. W., von bonsdorff, C. H., Brummer-Korvenkontio, M., Vaheri, A., Tsai, T. F., Regnery, H. L., Goldgaber, D., Lee, P. W. 1985. Proprietățile antigenice și genetice ale virusurilor legate de febra hemoragică cu sindrom renal. Știință 227: 1041-1044.