există mai multe tipuri diferite de canale de calciu cu tensiune înaltă (HVGCCs). Sunt omologi din punct de vedere structural între diferite tipuri; toate sunt similare, dar nu identice din punct de vedere structural. În laborator, este posibil să le deosebim prin studierea rolurilor lor fiziologice și/sau inhibarea de către toxine specifice. Canalele de calciu de înaltă tensiune includ canalul neural de tip N blocat de gvia-conotoxină de la XV-conotoxină, canalul de tip R (R înseamnă rezistent la ceilalți blocanți și toxine, cu excepția SNX-482) implicat în procese slab definite în creier, canalul de tip P/Q strâns legat blocat de agatoxine de la XV și canalele de tip L sensibile la dihidropiridină responsabile de cuplarea excitație-contracție a mușchilor scheletici, netezi și cardiaci și pentru secreția hormonală în celulele endocrine.
| Current type | 1,4-dihydropyridine sensitivity (DHP) | ω-conotoxin sensitivity (ω-CTX) | ω-agatoxin sensitivity (ω-AGA) |
| L-type | blocks | resistant | resistant |
| N-type | resistant | blocks | resistant |
| P/Q-type | resistant | resistant | blocks |
| R-type | resistant | resistant | resistant |
referința pentru tabel poate fi găsită la Dunlap, Luebke și Turner (1995).
subunitatea I–IV omoloagă
porul subunității i-X1 (~190 kDa în masă moleculară) este subunitatea primară necesară pentru funcționarea canalului în HVGCC și constă din cele patru domenii caracteristice omoloagă I-IV care conțin șase spirale transmembranare fiecare. Subunitatea XV1 formează porul selectiv Ca2+, care conține mașini de detectare a tensiunii și locurile de legare a medicamentului/toxinei. Un total de zece subunități de la 0xt1 care au fost identificate la om: subunitatea XV1 conține 4 domenii omoloage (etichetate I-IV), fiecare conținând 6 spirale transmembranare (S1–S6). Acest aranjament este analog cu un homo-tetramer format din subunități cu un singur domeniu de canale de potasiu cu tensiune (care conțin, de asemenea, fiecare helice de 6 TM). Arhitectura cu 4 domenii (și mai multe site-uri cheie de reglementare, cum ar fi mâna EF și domeniul IQ la C-terminal) este, de asemenea, împărtășită de canalele de sodiu cu tensiune, despre care se crede că sunt legate evolutiv de VGCCs. Spiralele transmembranare din cele 4 domenii se aliniază pentru a forma canalul propriu-zis; Se crede că helicele S5 și S6 aliniază suprafața porilor interiori, în timp ce helicele S1–4 au roluri în închidere și detectare a tensiunii (în special S4). VGCCs sunt supuse inactivării rapide, care se crede că constă din 2 componente: tensiune-inchisa (VGI) și calciu-inchisa (CGI). Acestea se disting prin utilizarea Ba2 + sau Ca2 + ca purtător de sarcină în soluția de înregistrare externă (in vitro). Componenta CGI este atribuită legării proteinei de semnalizare Ca2 + – legare calmodulină (CaM) la cel puțin 1 situs de pe canal, deoarece mutanții Cam Ca2+-nul elimină CGI în canalele de tip L. Nu toate canalele prezintă aceleași proprietăți de reglementare, iar detaliile specifice ale acestor mecanisme sunt încă în mare parte necunoscute.
| Tip | tensiune | subunitate (nume genă) | subunități asociate | cele mai des întâlnite în |
| canal de calciu de tip l („de lungă durată” aka „receptor DHP”) | hva (activat de înaltă tensiune) | cav1.1 (cacna1s) cav1.2 (cacna1c) cav1.3 (cacna1d) cav1.4 (CACNA1F) |
α2δ, β, γ | Skeletal muscle, smooth muscle, bone (osteoblasts), ventricular myocytes** (responsible for prolonged action potential in cardiac cell; also termed DHP receptors), dendrites and dendritic spines of cortical neurones |
| P-type calcium channel („Purkinje”) /Q-type calcium channel | HVA (high voltage activated) | Cav2.1 (CACNA1A) | α2δ, β, eventual γ | neuronii Purkinje din cerebel / Cerebeloasa granule celule |
| N-tip canalelor de calciu („Neuronal”/”Non-Eu”) | AVI (înaltă tensiune activat) | Cav2.2 (CACNA1B) | α2δ/β1, β3, β4, eventual γ | de-a Lungul creierului și sistemului nervos periferic. |
| canal de calciu de tip R („rezidual”) | tensiune intermediară activată | Cav2.3 (CACNA1E) | α2δ, β, eventual γ | Cerebeloasa celule de granule, alți neuroni |
| T-tip canalelor de calciu („Transient”) | joasă tensiune activat | Cav3.1 (CACNA1G) Cav3.2 (CACNA1H) Cav3.3 (CACNA1I) |
neuroni, celule care au stimulator cardiac activitate, os (osteocytes) |
α2δ SubunitEdit
α2δ gene formează două subunități: α2 și δ (care sunt atât produsul de aceeași genă). Acestea sunt legate între ele printr-o legătură disulfură și au o greutate moleculară combinată de 170 kDa. La α2 este extracelular glicozilată subunitatea care interacționează cel mai mult cu subunitatea α1. Subunitatea de la XV are o singură regiune transmembranară cu o porțiune intracelulară scurtă, care servește la ancorarea proteinei în membrana plasmatică. Există 4 gene de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la un număr de la altul.
Coexprimarea modelului inox2 inox îmbunătățește nivelul de exprimare al subunității inox1 și determină o creștere a amplitudinii curentului, o cinetică mai rapidă de activare și inactivare și o schimbare hiperpolarizantă a dependenței de tensiune a inactivării. Unele dintre aceste efecte sunt observate în absența subunității beta, în timp ce, în alte cazuri, este necesară coexprimarea beta.
subunitățile de legare pentru gabapentinoide sunt subunitățile de tip inkt2-1 și int-2-2. Această clasă de medicamente include două medicamente anticonvulsivante, gabapentin (Neurontin) și pregabalin (Lyrica), care se găsesc și în tratarea durerii neuropatice cronice. La α2δ subunitate este, de asemenea, un site de legare centrale sedativ și anxiolitic phenibut, în plus față de acțiunile de la alte obiective.subunitatea intracelulară (55 kDa) este o proteină intracelulară de tip MAGUK (guanilat kinază asociată membranei) care conține un domeniu guanilat kinază (GK) și un domeniu SH3 (src omologie 3). Domeniul de guanilat kinază al subunității secventx se leagă de subunitatea secventx1 I-II bucla citoplasmatică și reglează activitatea HVGCC. Există patru gene cunoscute pentru subunitatea din categoria A opta:
- CACNB1 (CACNB1),
- CACNB2 (CACNB2),
- CACNB3 (CACNB3),
- CACNB4 (CACNB4).
se presupune ca subunitatea citosolica a subunitatii aktv are un rol major in stabilizarea conformatiei finale a subunitatii aktv1 si livrarea acesteia in membrana celulara prin capacitatea sa de a masca un semnal de reticul endoplasmatic in subunitatea aktv1. Frâna de retenție endoplasmatică este conținută în bucla I–II din subunitatea XV1 care devine mascată atunci când se leagă subunitatea XV. Prin urmare, subunitatea de la XV funcționează inițial pentru a regla densitatea de curent prin controlul cantității de subunitate de la XV1 exprimată la nivelul membranei celulare.
în plus față de acest rol de trafic, subunitatea aktf are funcțiile importante adăugate de reglare a cineticii de activare și inactivare și hiperpolarizarea dependenței de tensiune pentru activarea porilor subunității aktff1, astfel încât mai mult curent trece pentru depolarizări mai mici. Subunitatea a VIII-a are efecte asupra cineticii A1C cardiace în ovocitele Xenopus laevis co-exprimate cu subunitățile a VIII-a. Subunitatea de la al VIII – lea acționează ca un modulator important al proprietăților electrofiziologice ale canalelor.
până de curând, interacțiunea dintre o regiune foarte conservată de 18 aminoacizi pe subunitatea intracelulară a subunității de legătură între domeniile I și II (domeniul de interacțiune Alfa, AID) și o regiune de pe domeniul GK al subunității de legare a domeniului de interacțiune alfa) a fost considerată a fi singura responsabilă pentru efectele de reglementare ale subunității de legare a domeniului de interacțiune Alfa). Recent, s-a descoperit că domeniul SH3 al subunității de la SEC.al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al SEC. al sec. În plus, secvența de ajutor nu pare să conțină un semnal de retenție a reticulului endoplasmatic, iar acesta poate fi localizat în alte regiuni ale subunității de legătură I–II pentru subunități-1.
subunitatea ilfovedit
subunitatea ilfov1 este cunoscută a fi asociată cu complexele VGCC ale mușchilor scheletici, dar dovezile sunt neconcludente în ceea ce privește alte subtipuri de canal de calciu. Subunitatea glicoproteinei (33 kDa) a subunității de la numărul 1, este compusă din patru spirale transmembranare. Subunitatea de la numărul 1 nu afectează traficul și, în cea mai mare parte, nu este obligată să reglementeze complexul de canale. Cu toate acestea, de asemenea, sunt asociate cu receptorii de glutamat AMPA și cu receptorii de glutamat AMPA, care sunt asociați cu receptorii de glutamat AMPA.
există 8 gene pentru subunitățile gamma:
- (CACNG1),
- (CACNG2),
- (CACNG3),
- (CACNG4),
- (CACNG5),
- (CACNG6),
- (CACNG7) și
- (CACNG8).
fiziologia Muscularăedit
când o celulă musculară netedă este depolarizată, aceasta determină deschiderea canalelor de calciu cu tensiune (tip L). Depolarizarea poate fi cauzată de întinderea celulei, agonist-legarea receptorului cuplat cu proteina G (GPCR) sau stimularea sistemului nervos autonom. Deschiderea canalului de calciu de tip L determină afluxul de Ca2 + extracelular, care apoi leagă calmodulina. Molecula de calmodulină activată activează miozina kinază cu lanț ușor (MLCK), care fosforilează miozina în filamente groase. Miozina fosforilată este capabilă să formeze poduri încrucișate cu filamente subțiri de actină, iar fibra musculară netedă (adică celula) se contractă prin mecanismul filamentului glisant. (A se vedea referința pentru o ilustrare a cascadei de semnalizare care implică canale de calciu de tip L în mușchiul neted).
canalele de calciu de tip L sunt, de asemenea, îmbogățite în tubulii t ai celulelor musculare striate, adică miofibre scheletice și cardiace. Când aceste celule sunt depolarizate, canalele de calciu de tip L se deschid ca în mușchiul neted. În mușchiul scheletic, deschiderea efectivă a canalului, care este închisă mecanic la un canal de eliberare a calciului (aka receptorul ryanodinei, sau RYR) în reticulul sarcoplasmatic (SR), determină deschiderea RYR. În mușchiul cardiac, deschiderea canalului de calciu de tip L permite afluxul de calciu în celulă. Calciul se leagă de canalele de eliberare a calciului (RYRs) din SR, deschizându-le; acest fenomen se numește „eliberare de calciu indusă de calciu” sau CICR. Cu toate acestea, RYRs sunt deschise, fie prin mecanic-gating sau CICR, Ca2+ este eliberat din SR și este capabil să se lege de troponina C pe filamentele de actină. Mușchii se contractă apoi prin mecanismul filamentului glisant, provocând scurtarea sarcomerilor și contracția musculară.
modificări ale expresiei în timpul dezvoltăriiedit
la începutul dezvoltării, există o cantitate mare de exprimare a canalelor de calciu de tip T. În timpul maturării sistemului nervos, expresia curenților de tip N sau L devine mai proeminentă. Ca urmare, neuronii maturi exprimă mai multe canale de calciu care vor fi activate numai atunci când celula este depolarizată semnificativ. Diferitele niveluri de Expresie ale canalelor activate de joasă tensiune (LVA) și activate de înaltă tensiune (HVA) pot juca, de asemenea, un rol important în diferențierea neuronală. În dezvoltarea neuronilor spinali Xenopus, canalele de calciu LVA poartă un tranzitoriu spontan de calciu care poate fi necesar pentru ca neuronul să adopte un fenotip GABAergic, precum și o creștere a procesului.