8 originea embrionară a celulelor C tiroidiene: o problemă nerezolvată
celulele parafoliculare ale glandei tiroide posedă caracteristici neuroendocrine împărtășite de celulele neuroendocrine din alte organe, de exemplu, plămânii, intestinul, prostata și suprarenalele. Conform înțelegerii noastre actuale, celulele C tiroidiene provin din NC similare celulelor adrenergice de cromafină ale medulei suprarenale. Această noțiune se bazează în primul rând pe descoperirile din anii 1970 ale lui Le Douarin și ale colegilor care au folosit himere de pui de prepeliță au reușit să urmărească diseminarea NCC la mai multe organe și țesuturi (pentru o imagine de ansamblu istorică, vezi Dupin, Creuzet, & le Douarin (2006), cuprinzând și celule producătoare de CT ale glandelor ultimobranchiale (Le Douarin & le lievre, 1970; Polak și colab., 1974). Faptul că MTC, o tumoare tiroidiană malignă derivată din celulele C, este cauzată de mutații germinale în proto-oncogena RET (c-ret) care este exprimată preferențial în NCC (Pachnis, Mankoo, & Costantini, 1993) și că MTC coexistă cu feocromocitomul la pacienții cu neoplazie endocrină multiplă de tip 2 (Moline & eng, 2011) este în concordanță cu această ipoteză. Cu toate acestea, dovezile circumstanțiale bazate pe o serie de observații sugerează că celulele C tiroidiene de mamifere ar putea avea o altă origine probabil endodermică, argumentând împotriva conceptului predominant de MTC fiind o tumoare neuroectodermică.
originea ultimobranchială a celulelor parafoliculare, sugerată inițial din observațiile microscopice ușoare la tiroida câinelui (Godwin, 1937), a fost documentată experimental pentru prima dată în 1967 prin absorbția specifică a aminei fluorescente în celulele ultimobranchiale embrionare și în etapele succesive la celulele C tiroidiene definitive (Pearse& Carvalheira, 1967). Ulterior s-a demonstrat folosind aceeași tehnică de etichetare că celulele prezente în a patra pungă faringiană din care se dezvoltă UB au prezentat caracteristici similare de absorbție și decarboxilare a precursorului aminei (APUD) (Pearse & Polak, 1971a). Pe baza constatărilor că astfel de celule APUD au fost întâlnite și în mezenchimul situat între tubul neural și epidermă și extinzându-se în arcadele faringiene, s-a postulat că endodermul pungii a fost invadat de NCC într-un stadiu incipient, adică înainte ca mugurii UB să se desprindă și să migreze și că aceste celule erau precursorii autentici ai celulelor C. Cu toate acestea, așa cum se arată într-o lucrare însoțitoare a acelorași autori, absorbția aminei nu a fost limitată la a patra pungă, ci mai larg distribuită în endodermul foregut, inclusiv întregul faringe, sugerând că celulele enteroendocrine în general sunt derivate din NC (Pearse & Polak, 1971b). Mai târziu, numeroase studii de urmărire a descendenței au descalificat o origine NC a celulelor endocrine intestinale și au demonstrat că celulele stem endoderm se pot diferenția atât în fenotipuri exocrine, cât și endocrine (May & Kaestner, 2010). Deși celulele C tiroidiene aparțin seriei apud de celule neuroendocrine, utilizarea acestei caracteristici ca marker de origine embrionară nu este aparent durabilă.
urmărirea descendenței folosind Wnt1CRE pentru a urmări stabil NCC embrionar și descendenții lor prin recombinare cu o genă reporter Rosa26 este cunoscută pentru a eticheta cu fidelitate întregul mezenchim arc faringian în embrioni de șoarece (Jiang și colab., 2000). Deoarece Wnt1 este exprimat tranzitoriu în placa neuronală, tubul neural dorsal și NCC migrator la toate nivelurile axiale, dar nicăieri altundeva în embrion (Echelard, Vassileva, & McMahon, 1994), este probabil ca toate celulele derivate din NC să fie marcate de această tehnică, după cum reiese din distribuția așteptată suplimentară în mezenchimul craniofacial, tractul de ieșire cardiacă, sistemul nervos periferic, medulla suprarenală și melanocitele pielea (Jiang și colab., 2000). Interesant este că, deși UB este înconjurat de ectomesenchim de origine NC, nu s-au găsit celule care exprimă gena reporter care să se infiltreze în UB în niciun stadiu și, în plus, celulele C tiroidiene nu au fost etichetate (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). Această constatare contrazice astfel noțiunile anterioare de NCC care invadează punga faringiană și sugerează că celulele C de șoarece fie nu sunt derivate din NC, fie aparțin unei subpopulații care nu împărtășește caracteristicile tipice ale tulpinii NC.
celulele C tiroidiene exprimă Nkx2-1 (Katoh și colab., 2000; Mansouri și colab., 1998; Suzuki, Kobayashi, Katoh, Kohn, & Kawaoi, 1998) și nkx2-1 reglează expresia genei CT (Suzuki, Lavaroni și colab., 1998; Suzuki, Katagiri, Ueda, & Tanaka, 2007). Această rudenie remarcabilă cu celulele foliculare tiroidiene se aplică și stadiului progenitor. Astfel, nkx2-1 este exprimat în UB și nu se găsesc celule C în rămășița UB la șoarecii knockout nkx2-1 (Kimura și colab., 1996). Faptul că UB adăpostește într-adevăr progenitori ai celulelor C este evidențiat prin diferențierea celulelor c producătoare de CT la șoarecii Pax8-nul în care primordiul tiroidian median a regresat deja (Mansouri și colab., 1998). De fapt, majoritatea celulelor UB reziduale coexprimă Nkx2-1 și CT în acest mutant (Mansouri și colab., 1998). Interesant este că Nkx2-1 nu pare să joace un rol în formarea și înmugurirea UB, dar este necesar pentru fuziunea sa cu tiroida și supraviețuirea pe termen lung a precursorilor celulelor C care locuiesc acolo (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Nkx2-1+/− embrionii prezintă, de asemenea, un defect de fuziune în care UB slab integrat formează structuri chistice în care celulele nkx2-1/calcitonină pozitive sunt abundente (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Împreună, acest lucru indică faptul că propagarea liniei celulelor C depinde în mare măsură de activitatea transcripțională a Nkx2-1 probabil în epiteliul UB.
retenția celulelor C în rămășița UB este observată și la embrionii cu defecte de fuziune tiroidiană–UB cauzate de ștergerea genelor care nu sunt exprimate în mod specific în primordia tiroidiană, de exemplu, Hoxa3 (Manley& Capecchi, 1998), Eya1 (Xu și colab., 2002) și Hes1 (Carre și colab., 2011; Kameda și colab., 2013). Nu sunt detectate celule C în tiroida mutanților de șoarece în care UB lipsește legat de eșecul formării arcurilor și pungilor faringiene inferioare, de exemplu, așa cum s-a observat după ștergerea Tbx1 (Fagman și colab., 2007). Toate aceste studii susțin originea ultimobranchială a celulelor c tiroidiene.
până în prezent, nu există rapoarte de celule C în tiroida șoarecilor lipsiți de UB, indicând faptul că progenitorii tiroidieni din anlajul liniei mediane nu pot să se abată spre linia celulelor C. Cu toate acestea, două lucrări sugerează că tiroida umană ar putea avea această plasticitate. În primul rând, celulele C tiroidiene nu sunt ablate la pacienții cu sindrom DiGeorge (Pueblitz, Weinberg, & Albores-Saavedra, 1993) în care nu numai timusul și paratiroidul nu reușesc să se dezvolte, dar și UB se presupune că lipsește din cauza dezvoltării defecte a tuturor arcurilor și pungilor faringiene posterioare (Liao și colab., 2004). Mai recent, s-a constatat că tiroidele linguale ectopice situate departe de originea UB conțin celule C (Abu-Khudir și colab., 2010; Vandernoot, Sartelet, Abu-Khudir, Chanoine, & Deladoey, 2012). Deși aceasta este o posibilitate interesantă, nu poate fi exclus faptul că UB s-a dezvoltat încă normal și s-a contopit cu tiroida în aceste situații. De exemplu, pacienții DiGeorge sunt haploinsuficienți de TBX1, în timp ce pentru a reproduce malformații similare la șoareci, este necesară homozigozitatea genei șterse (Liao și colab., 2004). Astfel, este posibil ca fenotipul DiGeorge să fie mai blând la om decât șoarecii. Cu toate acestea, plasticitatea inversă în care UB adoptă caracteristici tipice primordiului folicular este evidentă, de exemplu, Pax8 este exprimat ectopic în UB în embrionii Eya1−/−, ceea ce ar putea explica prezența coloidului în rămășița UB (Xu și colab., 2002). Faptul că UB poate contribui atât la celulele C, cât și la celulele foliculare din tiroida umană a fost evidențiat anterior (Williams, Toyn, & Harach, 1989), deși trebuie remarcat faptul că foliculii generați de epiteliul UB sunt distinși ultrastructural și probabil diferiți funcțional de foliculii derivați din anlajul liniei mediane cel puțin la rozătoare (Neve & Wollman, 1971; Wollman & hilfer, 1978; Wollman & Neve, 1971).
celulele C tiroidiene împărtășesc multe caracteristici ale celulelor enteroendocrine, deoarece sunt atât neuronale, cât și epiteliale, acestea din urmă fiind evidențiate prin expresia e-cadherinei (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki,& Sucov, 2007). Similar cu neuronii, celulele neuroendocrine necesită activitatea transcripțională a Mash1 pentru a se diferenția în direcția neuronală (May & Kaestner, 2010). În dezvoltarea tiroidei, Mash1 este exprimat din E11.5 mai departe într-un număr tot mai mare de celule UB, în timp ce semnele de diferențiere neuronală coincid cu debutul expresiei CT atunci când celulele s-au infiltrat deja în glanda tiroidă (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Interesant este că la șoarecii mutanți Mash1-null, UB se dezvoltă aparent normal până la momentul fuziunii cu tiroida mediană prin care UB regresează complet prin apoptoză, iar celulele C lipsesc în tiroida matură (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Acest lucru indică faptul că Mash1 nu numai că este necesar ca celulele C să dobândească un fenotip neuronal, dar acționează și ca factor de supraviețuire atât pentru precursorii celulelor C, cât și pentru epiteliul UB.
RET este exprimat nu numai în NC invadând arcadele faringiene, ci și în endodermul faringian posterior (Pachnis și colab., 1993). Într-un model de șoarece de MEN2A, ret mutant induce atât MTC, cât și cancerul tiroidian papilar (PTC) cunoscut a apărea din celulele epiteliale foliculare tiroidiene (Reynolds și colab., 2001). Mutația RET poate da naștere, de asemenea, la PTC la pacienții cu MTC (Melillo și colab., 2004). Deși aceste observații pot fi întâmplătoare, ele sugerează o relație mai strânsă între celulele C și linia foliculară derivată din endoderm/endoderm decât s-ar putea aștepta dacă precursorii celulelor C ar fi exclusiv de origine NC.în rezumat, originea embrionară a celulelor c tiroidiene, indiferent dacă este NC sau endoderm sau poate ambele, rămâne o controversă. Problema poate fi rezolvată numai prin urmărirea descendenței progenitorilor endodermului foregut pentru a exclude sau verifica dacă precursorii celulelor C de șoarece și celulele epiteliale ale UB sunt identice.