cazul la îndemână
recent, SUA. Food and Drug Administration (FDA) a emis o comunicare privind siguranța medicamentelor care avertizează asupra unui risc crescut de cetoacidoză diabetică (DKA) cu creșteri neobișnuite de glucoză ușoară până la moderată (DKA euglicemic ) asociate cu utilizarea tuturor inhibitorilor aprobați de cotransporter de sodiu–glucoză 2 (SGLT2) (1). Această comunicare s-a bazat pe 20 de cazuri clinice care necesită spitalizare capturate între martie 2013 și iunie 2014 în baza de date a sistemului de raportare a evenimentelor adverse FDA. Datele clinice limitate furnizate au sugerat că majoritatea cazurilor de DKA au fost raportate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (T2D), pentru care este indicată această clasă de medicamente; cel mai probabil, totuși, au fost pacienți tratați cu insulină, unii cu diabet zaharat de tip 1 (T1D). FDA a identificat, de asemenea, potențiali factori declanșatori, cum ar fi bolile intercurente, consumul redus de alimente și lichide, dozele reduse de insulină și istoricul consumului de alcool. Luna următoare, la cererea Comisiei Europene, Agenția Europeană a medicamentului (EMA) a anunțat la 12 iunie 2015 că Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență a început o revizuire a tuturor celor trei inhibitori SGLT2 aprobați (canagliflozin, dapagliflozin și empagliflozin) pentru a evalua riscul de DKA în T2D (2). Anunțul EMA a susținut că, din mai 2015, un total de 101 cazuri de DKA au fost raportate la nivel mondial în EudraVigilance la pacienții cu T2D tratați cu inhibitori SGLT2, cu o expunere estimată la peste 0,5 milioane de pacienți-ani. Nu au fost furnizate detalii clinice, cu excepția mențiunii că „toate cazurile au fost grave și unele au necesitat spitalizare. Deși este de obicei însoțită de niveluri ridicate de zahăr din sânge, într-un număr de aceste rapoarte nivelurile de zahăr din sânge au fost doar moderat crescute” (2).
în acest context, este foarte oportun ca în această problemă a îngrijirii diabetului să existe două articole pe această temă. Erondu și colab. (3) raportați cazurile de DKA în T2D dintr-un mare program de dezvoltare clinică și Peters și colab. (4) discutați cazurile din observațiile de practică clinică ale pacienților T1D și T2D.nu este neobișnuit ca problemele grave de siguranță legate de un nou medicament să rămână nedetectate în timpul programelor de dezvoltare clinică relativ scurte pentru aprobarea medicamentelor de reglementare. Acest lucru este valabil mai ales atunci când problema siguranței este neașteptată, apărând ca un efect în afara țintei sau apare doar odată ce medicamentul este utilizat pe scară largă. Dacă este suficient de gravă, problema poate necesita un avertisment pe etichetă și un plan de atenuare sau chiar luarea în considerare a retragerii de droguri. DKA este o afecțiune clinică gravă evidentă care poate fi ratată numai dacă se prezintă cu hiperglicemie ușoară până la moderată, așa cum se poate întâmpla în cazul utilizării inhibitorilor SGLT2, care ar putea întârzia diagnosticul și tratamentul și chiar accelera deteriorarea metabolică progresivă. Interesant este că programele mari de dezvoltare clinică ale celor trei inhibitori SGLT2 comercializați, cuprinzând >40.000 de pacienți cu T2D, nu au prezentat un semnal clar de DKA. Erondu și colab. (3), reprezentând Janssen, producătorul canagliflozin, raportează o frecvență relativ scăzută a DKA (15 cazuri, 12 pe canagliflozin și 3 încă orbite în studiul de evaluare cardiovasculară CANagliflozin) detectat într-o analiză retrospectivă a 17.596 de participanți la Programul de dezvoltare până în Mai 2015. Ratele estimate de incidență-0, 5, 0, 8 și 0, 2 la 1000 pacienți-ani cu canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg și, respectiv, comparator—dacă sunt insuficiente, sunt duble cu inhibitorul SGLT2. AstraZeneca și Boehringer Ingelheim au furnizat cifre preliminare (nepublicate) chiar mai mici decât datele Janssen, la cererea noastră, ceilalți doi producători de inhibitori SGLT2 aprobați. La mai mult de 18000 de pacienți expuși la dapagliflozin în cadrul programului de studiu randomizat controlat T2D, inclusiv declarați (efectul Dapagliflozin asupra evenimentelor cardiovasculare), frecvența evenimentelor raportate sugestive pentru DKA (evenimente orbite și neblindate) este mai mică de 0,1%. În mod similar, în declarați, vizând 17150 de pacienți randomizați la dapagliflozin sau placebo, numărul total de evenimente orb raportate ale potențialelor DKAs este mai mic de 0,1% (E. Johnsson, AstraZeneca, comunicare personală). Într-o analiză retrospectivă a studiilor randomizate de fază 2 și 3 cu empagliflozin (>13000 participanți la T2D), au existat opt evenimente în concordanță cu DKA, fără dezechilibru observat între pacienții tratați cu empagliflozin 10 mg (două evenimente), empagliflozin 25 mg (un eveniment) și placebo (cinci evenimente). În cadrul studiului cardiovascular Empa-REG cu aproximativ 7000 de pacienți, frecvența evenimentelor orb raportate de DKA este mai mică de 0,1% (U. Broedl, Boehringer Ingelheim, comunicare personală).
de remarcat, datele canagliflozin raportate de Erondu și colab. (3) a părut să aibă o incidență mai mare a DKA, dar 6 din cele 12 cazuri au prezentat dovezi de diabet autoimun latent la adulți sau T1D sau au fost testate pozitiv pentru anticorpi GAD65 și, probabil, unele dintre celelalte cazuri ar fi putut fi diagnostice greșite ale T2D. Și chiar dacă diagnosticul a fost corect, majoritatea pacienților au fost în tratament cu insulină și au făcut parte din CANVAS, sugerând o etapă T2D mai avansată, cu insuficiență semnificativă a celulelor cu un număr de celule.
FDA a recunoscut că unele dintre cazuri au apărut în T1D, unde a fost observată creșterea utilizării off-label a inhibitorilor SGLT2, cel mai probabil datorită efectelor favorabile de scădere a glucozei și de scădere în greutate independente de insulină. Într-adevăr, studiile pilot preliminare privind dovada conceptului în T1D au raportat îmbunătățiri ale controlului glucozei pe termen scurt, cu o variabilitate mai mică a glucozei, scădere în greutate și doze mai mici de insulină (5-7). Social media au diseminat experiențe inițiale favorabile și ar fi putut contribui la așteptările ridicate, ducând la mulți pacienți cu T1D care discută cu medicii lor adăugarea unui inhibitor SGLT2 în încercarea de a-și ameliora controlul diabetului. Într-adevăr, în ciuda noilor analogi de insulină și a îmbunătățirilor tehnologice în dispozitivele de administrare a insulinei și a sistemelor de monitorizare a glucozei, T1D rămâne o boală intruzivă și provocatoare, plină de oscilații largi ale glucozei și episoade hipoglicemice care frustrează pacienții, familiile și furnizorii de servicii medicale. Nu există un exemplu mai bun decât studiul privind controlul diabetului și complicațiile (DCCT). În ciuda a 6 ani de vizite lunare cu Echipe remarcabile de tratament pentru diabet, cu resurse nelimitate pentru a obține un HbA1c de 7%, pacienții cu T1D din grupul de intervenție intensivă au crescut înapoi la un HbA1c de 8% în anii posttriali (8). Într-un raport recent al Registrului Clinicii de schimb T1D (care oferă cele mai bune secțiuni transversale din SUA. date), media HbA1c a fost de 8%, iar doar 30% au atins un obiectiv HbA1c de <7%, hipoglicemia severă a apărut la 9-20% dintre pacienți pe an în funcție de vârstă și durata diabetului, excesul de greutate/obezitatea a fost prezent la 68% dintre pacienți și, interesant, DKA a apărut încă la 10% pe an la pacienții cu vârsta cuprinsă între 13-26 ani și la 4-5% pe an la pacienții vârstnici (9). Prin urmare, nu este surprinzător faptul că, având în vedere povara T1D și nevoile sale provocatoare nesatisfăcute, proprietățile farmacologice ale inhibitorilor SGLT2 au determinat programe de dezvoltare clinică care solicită aprobarea de reglementare și au atras utilizarea off-label în T1D. datele prezentate în această problemă a îngrijirii diabetului în T2D (3) și, în special, cazurile asociate cu T1D așa cum sunt prezentate de Peters și colab. (4) oferă o bună oportunitate de a discuta despre modul în care acești agenți modulează fiziopatologia care duce la DKA. Astfel, în acest context trebuie să analizăm problema potențială a eudka asociată cu inhibitorii SGLT2 pentru a oferi o perspectivă mai realistă și mai practică.