Comtan

precauții

hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică și sincopă

terapia dopaminergică la pacienții cu boală Parkinson a fost asociată cu hipotensiune ortostatică. Entacapona sporește disponibilitatea levodopabio și, prin urmare, este de așteptat să crească apariția hipotensiunii arteriale ortostatice. În studiile controlate, aproximativ 1,2% și 0,8% din 200 mg de entacaponă și, respectiv, placebo au raportat cel puțin un episod de sincopă. Rapoartele de sincopă au fost, în general, mai frecvente la pacienții din ambele grupuri de tratament care au avut un episod de hipotensiune arterială documentată.

halucinații și comportament psihotic

terapia dopaminergică la pacienții cu boală Parkinson a fost asociată cu halucinații. În studiile clinice, halucinațiileau dus la întreruperea tratamentului și retragerea prematură la 0,8% și 0% dintre paciențitratate cu 200 mg Comtan și, respectiv, placebo. Halucinațiile au dus laspitalizare la 1,0% și 0,3% dintre pacienții din grupurile Comtan și placebo de 200 mg, respectiv. Agitația a apărut la 1% dintre pacienții tratați cu Comtan și 0% tratați cu placebo.

rapoartele de după punerea pe piață indică faptul că pacienții pot experimenta noi sau agravarea statusului mental și modificări de comportament, care pot fi severe, inclusiv comportament psihotic în timpul tratamentului cu Comtan sau după începerea sau creșterea dozei de Comtan. Alte medicamente prescrise pentru a îmbunătățisimptomele bolii Parkinson pot avea efecte similare asupra gândirii și comportamentului. Gândirea și comportamentul anormal pot provoca idei paranoide, iluzii, halucinații, confuzie, dezorientare,comportament agresiv, agitație și delir. Comportamentele psihotice au fost observate și în timpul dezvoltării clinice a Comtanului.

pacienții cu tulburări psihotice majore nu trebuie tratați cu Comtan din cauza riscului de exacerbare a psihozei. În plus, anumite medicamente utilizate pentru tratarea psihozei pot exacerba simptomele bolii Parkinson și pot diminua eficacitatea Comtanului.

controlul impulsurilor și comportamentele Compulsive

rapoartele postmarketing sugerează că pacienții tratați cu medicamente anti-Parkinson pot experimenta îndemnuri intense de a juca, de a crește îndemnurile sexuale, de a cheltui bani în mod necontrolat și de alte intenseurges. Este posibil ca pacienții să nu poată controla aceste urgențe în timp ce iau unul sau mai multe dintre medicamentele utilizate pentru tratamentul bolii Parkinson și care cresc tonusul dopaminergic central, inclusiv Comtan administrat cu levodopa și carbidopa. În unele cazuri, deși nu toate, aceste îndemnuri au fost raportate că s-au oprit atunci când doza de medicamente anti-Parkinson a fost redusă sau a continuat. Deoarece este posibil ca pacienții să nu recunoască aceste comportamente ca fiind anormale, este important ca medicii prescriptori să întrebe în mod specific pacienții sau îngrijitorii lor despre dezvoltarea de îndemnuri noi sau crescute la jocuri de noroc,îndemnuri sexuale, cheltuieli necontrolate sau alte îndemnuri în timp ce sunt tratați cu entacaponă.Medicii trebuie să ia în considerare reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu Comtan dacă un pacient dezvoltă astfel de urgențe în timpul tratamentului cu Comtan.

diaree și colită

în studiile clinice, diareea s-a dezvoltat la 60 din 603(10%) și 16 din 400 (4%) dintre pacienții tratați cu 200 mg Comtan și,respectiv, placebo. La pacienții tratați cu Comtan, diareea a fost, în general, ușoară până la moderată ca severitate (8,6%), dar a fost considerată severă la 1,3%. Diareeaa dus la retragere la 10 din 603 (1,7%) pacienți, 7 (1,2%) cu diaree ușoară și moderată și 3 (0,5%) cu diaree severă. Diareea în generalrezolvat după întreruperea tratamentului cu Comtan. Doi pacienți cu diaree au fostspitalizat. De obicei, diareea se prezintă în decurs de 4 săptămâni până la 12 săptămâni dupăentacapona este începută, dar poate apărea încă din prima săptămână și la fel de târziula multe luni după inițierea tratamentului. Diareea poate fi asociatăcu pierdere în greutate, deshidratare și hipokaliemie.

experiența după punerea pe piață a arătat că diareea poate fi asociată colitei microscopice induse de medicamente, în special colitei limfocitare. În aceste cazuri, diareea a fost de obicei moderată până la severă, apoasă și non-sângeroasă, uneori asociată cu deshidratare, dureri abdominale, scădere în greutate și hipokaliemie. În majoritatea cazurilor, diareea și alte simptome legate de colită s-au remis sau s-au ameliorat semnificativ atunci când tratamentul cu Comtan a fost stopped.In unii pacienți cu colită confirmată prin biopsie, diareea s-a remis sau s-a ameliorat semnificativ după întreruperea tratamentului cu Comtan, dar a reapărut după tratamentul cu Comtan.

dacă se suspectează că diareea prelungită este legată decomtan, medicamentul trebuie întrerupt și terapia medicală adecvatăconsiderat. Dacă cauza diareei prelungite rămâne neclară sau continuăDupă oprirea entacaponei, trebuie luate în considerare investigații diagnostice suplimentare, inclusiv colonoscopie și biopsii.

dischinezie

Comtan poate potența efectele secundare dopaminergice ale levodopa și poate determina sau exacerba dischinezia preexistentă. Deși scăderea dozei de levodopa poate ameliora această reacție adversă, mulți pacienți din studiile controlate au continuat să prezinte dischinezie frecventă, în ciuda reducerii dozei de levodopa. Incidența dischineziei a fost de 25% pentrutratamentul cu Comtan și 15% pentru placebo. Incidența retragerii din studiu pentru dischinezie a fost de 1, 5% pentru 200 mg Comtan și 0, 8% pentru placebo.

alte evenimente raportate cu terapia dopaminergică

evenimentele enumerate mai jos sunt evenimente asociate cuutilizarea medicamentelor care cresc activitatea dopaminergică.

rabdomioliză

au fost raportate cazuri de rabdomioliză severă după aprobarea Comtan. Deși reacțiile au apărut de obicei în timp ce pacienții au fost tratați cu Comtan, natura complicată a acestor cazuriface dificil să se determine ce rol, dacă există, a jucat Comtan în patogeneza lor. Rabdomioliza poate fi influențată de o activitate motorie prelungită severă, inclusiv de dischinezie. Semnele și simptomele includ febră, alterarea conștiinței, mialgie, valori crescute ale creatin fosfokinazei (CPK) și mioglobinei (vezi precauții, alte evenimente raportate cu Dopaminergicterapie).

hiperpirexie și confuzie

au fost raportate cazuri ale unui complex de simptome asemănător sindromului neuroleptic malign (SNM) caracterizat prin temperatură ridicată, rigiditate musculară, alterarea stării de conștiență și CPK crescut în asociere cu reducerea rapidă a dozei sau retragerea altor medicamente dopaminergice. În majoritatea acestor cazuri, simptomele au început după întreruperea bruscă a tratamentului cu entacaponă sau reducerea dozei sale sau după inițierea tratamentului cu entacaponă. Natura complicată a acestor cazuri o facedificil pentru a determina ce rol, dacă este cazul, Comtan poate fi jucat în lorpatogeneza. Nu au fost raportate cazuri după întreruperea bruscă sau reducerea dozei de tratament cu entacaponă în timpul studiilor clinice.

medicii care prescriu medicamentul trebuie să fie precauți la întreruperea tratamentului cu entacaponă. Când se consideră necesar, retragerea ar trebui să procedezeîncet. Dacă se ia decizia de întrerupere a tratamentului cu Comtan,recomandările includ monitorizarea atentă a pacientului și ajustarea altor tratamente dopaminergice, după caz. Acest sindrom trebuie luat în considerare în diagnosticul diferențial pentru orice pacient care dezvoltă febră mare sau severărigiditate. Conic Comtan nu a fost evaluat sistematic.

complicații fibrotice

au fost raportate cazuri de fibroză retroperitoneală, infiltrate pulmonare, revărsat pleural și îngroșare pleurală la unii pacienți tratați cu agenți dopaminergici derivați din ergot. Aceste complicații se pot rezolvacând medicamentul este întrerupt, dar rezoluția completă nu apare întotdeauna.Deși se consideră că aceste evenimente adverse sunt legate de ergolinestructura acestor compuși, nu se cunoaște dacă alte medicamente derivate nonergot (de exemplu, entacaponă) care cresc activitatea dopaminergică le pot provoca. Trebuie remarcat faptul că incidența preconizată a complicațiilor fibrotice este atât de scăzutăcă, chiar dacă entacapona a provocat aceste complicații la rate similare cu cele care pot fi atribuite altor terapii dopaminergice, este puțin probabil ca aceasta să fi fost detectată într-o cohortă de dimensiunea expusă entacaponei. Patru cazuri de fibroză pulmonară au fost raportate în timpul dezvoltării clinice a entacaponei;trei dintre acești pacienți au fost, de asemenea, tratați cu pergolidă și unul cubromocriptină. Durata tratamentului cu entacaponă a variat de la 7 lunila 17 luni.

melanomul

studiile epidemiologice au arătat că pacienții cu boala Parkinson prezintă un risc mai mare (de 2 până la aproximativ 6 ori mai mare) de dezvoltare a melanomului decât populația generală. Nu este clar dacă riscul crescut observat s-a datorat bolii Parkinson sau altor factori, cum ar fi medicamentele utilizate pentru tratarea bolii Parkinson.

Din motivele menționate mai sus, pacienții și furnizorii sunt sfătuiți să monitorizeze melanoamele frecvent și în mod regulat atunci când utilizează Comtan pentru orice indicație. În mod ideal, examinările periodice ale pielii ar trebui să fieefectuate de persoane calificate corespunzător (de exemplu, dermatologi).

toxicitate renală

într-un studiu de toxicitate cu durata de 1 an, entacapona (expunerea plasmatică de 20 de ori mai mare decât la oamenii care au primit doza zilnică maximă recomandată de 1600 mg) a determinat o incidență crescută a nefrotoxicității la șobolanii masculi, caracterizată prin tubuli regenerativi,îngroșarea membranelor bazale, infiltrarea celulelor mononucleare și a turnărilor tubulare de proteine. Aceste efecte nu au fost asociate cu modificări ale parametrilor chimici clinici și nu există o metodă stabilită pentru monitorizarea posibilei apariții a acestor leziuni la om. Deși această toxicitate ar putea reprezenta un efect specific speciei, nu există încă dovezi că acest lucru este așa.

insuficiență hepatică

pacienții cu insuficiență hepatică trebuie tratați cu prudență. ASC și Cmax ale entacaponei s-au dublat aproximativ la pacienții cu afecțiuni hepatice documentate comparativ cu grupurile de control (vezi farmacologia clinică,farmacocinetica entacaponei și doza și administrarea).

teste de laborator

Comtan este un chelator al fierului. Impactul entacaponei asupra depozitelor de fier ale corpului este necunoscut; cu toate acestea, în studiile clinice s-a observat o tendință de scădere a concentrațiilor de serumiron. Într-un studiu clinic controlat, nivelurile serice de feritină (ca marker al deficitului de fier și al anemiei subclinice) nu au fost modificate cu entacaponă comparativ cu placebo după un an de tratament și nu a existat nicio diferență în ratele de anemie sau scăderea nivelului de hemoglobină.

grupe speciale de pacienți

pacienții cu insuficiență hepatică trebuie tratați cu prudență (vezi indicații, dozare și administrare).

carcinogeneza

s-au efectuat studii de carcinogenitate cu entacaponă pe doi ani la șoareci și șobolani. Șobolanii au fost tratați o dată pe zi prin gavaj oral cu doze de 20, 90 sau 400 mg/kg. O incidență crescută a adenoamelor și carcinoamelor renaltubulare a fost găsită la șobolanii masculi tratați cu cea mai mare doză de entacaponă. Expunerile plasmatice (ASC) asociate cu această doză au fost de aproximativ 20 de ori mai mari decât expunerile plasmatice estimate la om, primind doza zilnică maximă recomandată (MRDD) de entacaponă (1600 mg).Șoarecii au fost tratați o dată pe zi prin gavaj oral cu doze de 20, 100 sau 600 mg/kgof entacaponă (0, 05, 0, 3 și de 2 ori MRDD pentru Oameni pe bază de mg/m2).Din cauza unei incidențe ridicate a mortalității premature la șoarecii cărora li se administrează cea mai mare doză de entacaponă, studiul efectuat la șoarece nu reprezintă o evaluare adecvată a carcinogenității. Deși nu au fost observate tumori legate de tratament la animale care primesc doze mai mici, potențialul carcinogen al entacaponei nu a fost evaluat pe deplin. Potențialul carcinogen al entacaponei administrate încombinarea cu levodopa și carbidopa nu a fost evaluată.

mutageneza

entacapona a fost mutagenă și clastogenă în testul tk al limfomului in vitro la șoarece în prezența și absența activării metabolice și a fost clastogenă în limfocitele umane cultivate în prezența activării metabolice. Entacapona, fie singură, fie în asociere cu levodopa și carbidopa, nu a fost clastogenă în testul micronucleilor de șoarece in vivo sau mutagenă în testul mutațiilor inverse bacteriene (testul Ames).

afectarea fertilității

entacapona nu a afectat fertilitatea sau performanța generală de reproducere la șobolanii tratați cu până la 700 mg/kg și zi (ASCS plasmatice de 28 ori mai mari decât cele la om cărora li s-a administrat MRDD de 1600 mg). Întârzierea împerecherii, dar lipsa afectării fertilității, a fost evidentă la femelele de șobolan tratate cu 700 mg/kg și zi de entacaponă.

sarcina

sarcina categoria C

în studiile de dezvoltare embriofetală, entacapona a fost administrată la animalele gestante pe parcursul organogenezei la doze de până la 1000 mg/kg și zi la șobolani și 300 mg/kg și zi la iepuri. Incidența crescută a variațiilor fetale a fost evidentă la puii de șobolan tratați cu cea mai mare doză, în absența semnelor evidente de toxicitate maternă. Expunerea maternă la plasmadrug (ASC) asociată cu această doză a fost de aproximativ 34 de ori mai mare decât expunerea plasmatică estimată la oamenii cărora li s-a administrat doza zilnică maximă recomandată (MRDD) de 1600 mg. Frecvențele crescute ale avorturilor, resorbțiile tardive și totale și scăderea greutății fetale au fost observate la puii de iepure tratați cu doze toxice materne de 100 mg/kg și zi (ASC plasmatică 0.4times cei la om care primesc MRDD) sau mai mare. Nu au existat dovezi de teratogenitate în aceste studii.

cu toate acestea, atunci când entacapona a fost administrată femelelor de șobolan înainte de împerechere și în timpul gestației timpurii, s-a observat o incidență crescută a anomaliilor oculare fetale (macroftalmie, microftalmie, anoftalmie) la puii de femele tratate cu doze de 160 mg/kg și zi (ASC plasmatice de 7 ori mai mari decât la oamenii cărora li s-a administrat MRDD) sau mai mare, în absența toxicității materne.Administrarea de până la 700 mg/kg și zi (ASC plasmatice de 28 de ori mai mari decât cele de la om care au primit MRDD) la femelele de șobolan în ultima parte a gestației și pe toată durata alăptării nu a produs nicio dovadă de afectare a dezvoltării la sfârșitul primăverii.

entacapona se administrează întotdeauna concomitent cu levodopa și carbidopa, despre care se știe că provoacă malformații viscerale și scheletaleiepurii. Potențialul teratogen al entacaponei în asociere cu levodopa și carbidopa nu a fost evaluat la animale.

nu există experiență din studiile clinice cu privire la utilizarea Comtan la femeile gravide. Prin urmare, Comtan trebuie utilizat în timpulsarcina numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt.

femei care alăptează

în studiile la animale, entacapona a fost excretată în laptele matern.

nu se cunoaște dacă entacapona este excretată în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman, ar trebui să fie precautăexercitat atunci când entacapona este administrată unei femei care alăptează.

utilizare pediatrică

siguranța și eficacitatea la pacienții pediatrici nu au fost stabilite.