Eficacitatea antiviralelor cu acțiune directă în infecția cu virusul hepatitei C la pacienții hemodializați / nefrolog Ecca (ediția în limba engleză)

introducere

infecția cronică cu virusul hepatitei C (VHC) este o problemă gravă de sănătate care afectează peste 170 de milioane de persoane la nivel mondial1–3 și poate provoca ciroză hepatică și carcinom hepatocelular. Prevalența VHC la pacienții hemodializați este și mai mare. Datele din studiul privind rezultatele dializei și modelele de practică (DOPS) arată o gamă foarte largă de prevalență în rândul diferitelor țări studiate, care în unele țări, cum ar fi Spania, atinge până la 8,9%.4 în plus, supraviețuirea pacienților infectați scade în raport cu cei fără infecție.5-7

la începutul acestui secol, combinația de interferon pegilat și ribavirină a devenit standardul pentru tratamentul infecției cu VHC.8-10 cu toate acestea, efectele adverse ale tratamentului cu interferon la pacienții cu boală renală cronică (IRC), potențate de tratamentul cu ribavirină împreună cu răspunsul lor slab, 10 s-au dovedit a fi o limitare majoră pentru utilizarea lor pe scară largă. Dezvoltarea recentă a agenților antivirali care acționează direct asupra replicării virale (antivirale cu acțiune directă ) a schimbat complet prognosticul infecției, obținând un răspuns viral susținut (SVR) de peste 90% în rândul populației generale.11-15 experiența cu DAAs la pacienții hemodializați cu VHC pozitiv este redusă și este legată de serii mici de pacienți. Cu toate acestea, rezultatele sunt foarte promițătoare, ajungând la o SVR în marea majoritate a pacienților.16-20

scopul studiului nostru este de a analiza prevalența actuală a infecției cu VHC în unitățile de hemodializă din două spitale și locațiile afiliate acestora și de a evalua răspunsul la tratament cu diferite scheme DAA.

materiale și metode

Un studiu multicentric, retrospectiv, observațional, în care am analizat toți pacienții hemodializați predominanți aparținând a două zone spitalicești din Madrid (Spania). Pacienții cu anticorpi VHC au fost identificați, iar cei tratați cu DAAs au fost separați de cei care nu au primit tratament specific. Detectarea anticorpilor VHC a fost efectuată utilizând un test imunologic cu microparticule chemiluminescente pe un Autoanalizator Architect i4000 sr (Abbott, Chicago, IL, SUA).

toți pacienții tratați au suferit anterior elastografie prin impuls (FibroScan), cu rezultate exprimate în kilopascali (KPa) când s-au determinat ARN-VHC (reacția în lanț a polimerazei (PCR) și genotipul VHC. Încărcătura virală, ARN-VHC (PCR), a fost determinată utilizând un test cantitativ (Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV ) și exprimată în UI/mL (interval de cuantificare cuprins între 15 și 7 Oct 107iu/mL). Genotipul VHC a fost determinat cu ajutorul testului HCV GT CTLS pe sistemul Cobas 4800 (Roche).

următoarele au fost înregistrate inițial în toate cazurile: date cu caracter personal, antecedente de comorbidități, durata tratamentului de substituție renală cu dializă sau transplant și teste de laborator (hemoglobină, hematocrit, trombocite, INR, aspartat aminotransferază , alanin aminotransferază , gama-glutamil transferază și bilirubină). Rezultatele de laborator Post-tratament, managementul anemiei în timpul urmăririi și reacțiile adverse legate de tratament au fost înregistrate la pacienții tratați cu DAAs. Dozele de epoetină și darbepoetină au fost înregistrate în UI/săptămână. Un factor de conversie de 1:200 a fost aplicat pentru a compara doza de epoetină (UI) cu doza de darbepoetină (mcg) așa cum este indicat în Rezumatul caracteristicilor produsului medicamentului, astfel încât doza de darbepoetină exprimată în mcg a fost înmulțită cu 200.

regimurile de tratament s-au bazat pe recomandările Asociației Americane pentru studiul bolilor hepatice (AASLD) atunci când pacientul a fost trimis la Clinica de Hepatologie. Colectarea datelor a început în februarie 2015. Regimul de tratament pentru pacienții cu genotip 4 a inclus combinația de paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) și ombitasvir (25 mg) într-o singură doză zilnică (COMBO 2D), împreună cu ribavirină (200 mg/zi); pentru pacienții cu genotip 1b, COMBO 2D a fost combinat cu dasabuvir (250 mg) de două ori pe zi (COMBO 3D); pacienții cu genotip 1A au fost tratați cu ribavirină; un pacient a fost tratat cu un regim de Sofosbuvir (400 mg) și ledipasvir (90 mg) (Harvoni VIII); altul cu combinația de Sofosbuvir (400 mg) și simeprevir (150 mg); și altul cu combinația de simeprevir și daclatasvir (60 mg). Un total de 15 cazuri au primit ribavirină la o doză de 200 mg/zi. Tratamentul a fost menținut timp de 12 sau 24 de săptămâni pentru toate regimurile, conform recomandărilor Departamentului de Hepatologie, pe baza ghidurilor AASLD. S-a considerat că pacientul prezintă RVS atunci când ARN-VHC (PCR) a fost negativ la 24 de săptămâni după terminarea tratamentului.

motivele pentru a decide non-tratament au fost: speranța de viață scurtă, vârsta peste 80 de ani, ARN-VHC nedetectabil (PCR), genotipul 3 și stabilitatea clinică fără modificări ale testelor de laborator sau anomalii pe FibroScan.

analiza statistică

variabilele cantitative sunt exprimate ca deviație medie și standard și comparate folosind testul T al elevului. Variabilele calitative sunt exprimate în procente și comparate folosind testul Chi-pătrat. Diferențele au fost considerate semnificative atunci când p

0,05. Versiunea SPSS 17 (Chicago, IL, SUA) a fost utilizată pentru toate calculele.Rezultatele

anticorpii VHC au fost analizați la 465 de pacienți hemodializați din două zone spitalicești, iar 54 (11,6%) s-au dovedit a fi pozitivi. Dintre acestea, 29 (53,7%) au fost tratați cu regimuri DAA diferite. Tabelul 1 prezintă caracteristicile pacienților tratați și netratați. Doar diferența de vârstă a fost semnificativă între grupuri. În grupul de pacienți netratați, motivele netratării au inclus comorbiditate ridicată cu o speranță de viață scurtă în 5 cazuri, vârsta peste 80 de ani în 4 cazuri, stabilitate clinică fără modificări ale testelor de laborator sau anomalii la FibroScan în 5 cazuri, având genotip 3 în 2 cazuri și datorită unei încărcături virale nedetectabile la 9 pacienți (6 spontan și 3 datorită tratamentului anterior cu interferon și ribavirină).

încărcătura virală a pacienților înainte de tratamentul cu DAA a fost de 1283288 UI 2165432 UI / mL. După tratament, indiferent de regimul prescris, toți pacienții au avut o încărcătură virală negativă și SVR la 24 de săptămâni. Tabelul 2 prezintă modificările valorilor de laborator înainte și după tratament, unde se poate observa o scădere semnificativă a nivelurilor de GGT în monoterapie.

Tabelul 3 prezintă efectele adverse legate de tratament. Astenia și crampele musculare / durerea au fost cele mai frecvente. Nu au existat diferențe între diferitele regimuri. Valorile hemoglobinei serice nu s-au modificat semnificativ (Tabelul 2), dar trebuie luat în considerare faptul că dozele de agenți de stimulare a eritropoiezei (FSE) au fost crescute, deși modificările nu au atins semnificația statistică (4894 oktov 4689 vs.7789 oktov 6721IU/săptămână). În niciun caz nu a fost necesară transfuzia de globule roșii ambalate sau întreruperea tratamentului din cauza efectelor adverse.

In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9g/dL, în ciuda creșterii dozei medii de MSE (5300 6864 UI/săptămână), în timp ce la cei cărora nu li s-a administrat ribavirină, doza de MSE a fost crescută cu o cantitate mai mică (1750 3412 UI/săptămână), cu o ușoară creștere a valorilor hemoglobinei (0,16 1,3 g / dL).

discuție

studiul nostru arată că tratamentul pacienților hemodializați VHC-pozitivi cu regimuri DAA diferite este sigur și eficient: s-a obținut RVS în toate cazurile, cu puține efecte adverse. Până în prezent au fost publicate foarte puține studii privind tratamentul pacienților hemodializați, iar marea majoritate corespund seriilor cu un număr mic de pacienți; constatările noastre sunt în concordanță cu seriile descrise.17-21 studii recente arată că răspunsul pacienților hemodializați la DAAs este mai bun decât cel obținut la pacienții fără boală renală.22 rezultatele noastre confirmă necesitatea tratării tuturor pacienților hemodializați cu această infecție, cu condiția să nu existe contraindicații. Această recomandare este deosebit de importantă la pacienții aflați pe lista de așteptare pentru transplantul renal, deoarece infecția cu VHC este însoțită de un risc crescut de respingere, proteinurie, infecții și dezvoltarea diabetului, glomerulopatie asociată cu VHC și complicații hepatice post-transplant.23,24

în seria noastră, prevalența infecției cu VHC a fost de 11,6%, ceva mai mare decât cea raportată în studiul DOPPS V pentru Spania în 2015, care a fost de 8,9% 4; este posibil ca transmiterea nosocomială să scadă ca urmare a măsurilor de izolare și a scăderii numărului de transfuzii.25

societatea Aasld și a bolilor infecțioase din America (IDSA),26 în orientările lor din 24/02/2016, recomandă tratamentul zilnic cu elbasvir (50 mg) și grazoprevir (100 mg) timp de 12 săptămâni la pacienții cu CKD avansat sau în dializă cu genotipurile 1a, 1b sau 4, pe baza rezultatelor studiului recent publicat C-SURFER.16 cu toate acestea, niciunul dintre aceste medicamente nu este încă aprobat în Spania. Dintre medicamentele disponibile în Spania, pentru populația noastră de hemodializă, la pacienții cu genotip 1b, se recomandă tratamentul cu combinația paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) și ombitasvir (25 mg) într-o singură doză zilnică, împreună cu dasabuvir (250 mg) de două ori pe zi timp de 12 săptămâni; în cazurile de infecție cu genotipul 1a, care este mai rezistent la DAAs decât genotipul 1B, trebuie adăugate doze ajustate de ribavirină 200 mg/3 ori pe săptămână sau chiar zilnic). Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile hemoglobinei scad cu mai mult de 2g/dL, în ciuda utilizării FSE.19 la pacienții infectați cu genotipurile 2, 3, 5 sau 6, Se recomandă interferon pegilat și doze ajustate de ribavirină (200 mg/zi).26

nu există un acord cu privire la cel mai bun regim DAA pentru tratarea infecției cu VHC la pacienții hemodializați. Au fost descrise numeroase combinații, care par a fi legate de antiviralele aprobate în diferitele țări implicate. Dovezile sugerează că simeprevir, ledipasvir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir, asunaprevir și daclatasvir sunt sigure la pacienții dializați.22 în cazul nostru, cel mai frecvent utilizat regim a fost combinația de paritaprevir/ritonavir, ombitasvir și dasabuvir, deși alte regimuri cu diferite combinații de DAAs, inclusiv sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir și daclatasvir, au fost utilizate într-o măsură mai mică. În orice caz, un SVR a fost norma în toate cazurile, indiferent de combinația DAA primită.Sofosbuvir este primul DAA pan-genotipic, dar nu este recomandat în CKD avansat (rata estimată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min) din cauza riscului de deteriorare a funcției renale.17,20,27 această reacție adversă este irelevantă la pacienții hemodializați, deoarece pacienții sunt anurici în majoritatea cazurilor. Cu toate acestea, experiența cu acest medicament în aceste cazuri este redusă, iar siguranța acestuia este în așteptarea confirmării. Doi dintre pacienții noștri au fost tratați cu sofosbuvir în asociere cu ledipasvir sau simeprevir, prezentând rezultate echivalente cu regimurile mai frecvent utilizate, precum și o toleranță bună. Aceste constatări coroborează cele raportate de alți autori în serii scurte de pacienți,18,28,29, dar sunt necesare studii mai mari pentru a putea trage concluzii. Alte combinații DAA în așteptarea încorporării în arsenalul terapeutic, cum ar fi grazoprevir/elbasvir și daclatasvir/asunaprevir/beclavubir, ar putea deschide noi opțiuni pentru aceste tipuri de pacienți.16

dintre diferitele genotipuri VHC, subtipurile 1a și 1B sunt cele mai frecvente în populația generală și în populația noastră dializată, urmate de genotipurile 3, 2 și 4. Răspunsul la tratament cu diferitele regimuri DAA utilizate a fost RVS în aproape 100% din cazuri, atât la pacienții cu ciroză, cât și la cei fără ciroză. În schimb, pentru genotipurile 2, 3, 5 și 6, recomandarea continuă să fie tratamentul tradițional cu interferon și ribavirină la doze ajustate.26 cu toate acestea, având în vedere toleranța slabă la interferon la pacienții hemodializați,care este și mai gravă atunci când este combinată cu ribavirina,10,30, 31 puținele cazuri din seria noastră cu aceste genotipuri rămân încă netratate, așteptând aprobarea noilor DAAs.

ribavirina a fost utilizată la unii dintre pacienții noștri cu o ajustare a dozei. În general, a fost bine tolerat, deși scăderea nivelurilor de hemoglobină a fost mai marcată decât la pacienții care nu au fost tratați cu acest medicament, așa cum este descris în alte serii.32 în principiu, pare rezonabil să se permită combinarea acestui agent cu celelalte DAAs în cazuri mai severe, cele cu coinfecție HIV, genotipul 1a și în cazurile de ciroză.26 Pe de altă parte,având în vedere tendința frecventă spre anemie,32, 33 pare rezonabilă creșterea dozei de MSE ca măsură preventivă, înainte de scăderea valorilor hemoglobinei, ca modalitate de evitare a transfuziilor potențiale și a necesității întreruperii tratamentului.

toți pacienții tratați au prezentat RVS la sfârșitul celor 24 de săptămâni. În timp ce s-ar putea crede că acest lucru va fi menținut pe o perioadă lungă de timp, ar fi recomandabil să se determine încărcătura virală la fiecare 3-4 luni pentru a începe și anual după aceea, până când este disponibilă mai multă experiență cu rezultate pe termen lung.

Din cauza riscului de transmitere nosocomială a VHC în unitățile de hemodializă,34 mulți pacienți cu VHC pozitiv sunt dializați în unități separate sau cu schimburi sau izolare monitor. Rezultatele obținute cu DAAs sugerează că aceste măsuri trebuie reconsiderate. Pare rezonabil să sugerăm, pe baza experienței noastre, că pacienții cu anticorpi anti-VHC și RVs ar trebui să continue să fie dializați în unitatea generală împreună cu pacienții care sunt anticorpi anti-VHC negativi, având în vedere că riscurile de a-i lăsa cu alți pacienți netratați și pacienți cu alte genotipuri pot fi mai mari și pot complica prognosticul lor. Pe măsură ce sunt tratați din ce în ce mai mulți pacienți cu VHC pozitiv, camerele de izolare pentru pacienții cu VHC pot tinde să dispară. În orice caz, dezvoltarea unui vaccin eficient împotriva VHC ar trebui să fie scopul final.35-37

una dintre limitările majore ale tratamentului DAA este costul. Datele Ministerului spaniol al Finanțelor și Administrației Publice arată că cheltuielile nete anuale acumulate legate de aceste tipuri de tratamente spitalicești pentru 2015 au crescut cu 25,8% în Spania.38 cu toate acestea, raportul cost–beneficiu pe termen mai lung trebuie evaluat, ținând seama de admiteri, decompensări ascitice, tratamente complementare și de efectul potențial asupra dezvoltării cirozei și a mortalității. Mai mult, probabil în acest timp, am experimentat un stadiu de vârf cu tratamentul în masă al pacienților, care este de așteptat să fie urmat de un jgheab, datorită scăderii numărului de pacienți. Ca atare, costurile, logic, ar trebui să scadă.

studiul nostru prezintă unele limitări, cum ar fi numărul mic de pacienți incluși, urmărirea scurtă și lipsa de uniformitate a regimurilor de tratament, dar are punctele forte de a fi prima serie de pacienți hemodializați tratați cu DAAs în Spania și ne permite să concluzionăm că rezultatul obținut în timpul urmăririi este excelent.

în rezumat, putem concluziona că utilizarea noilor DAAs în tratamentul VHC la pacienții hemodializați oferă o eficacitate mare, cu efecte secundare minime și constituie un progres major în tratamentul acestor pacienți.

conflicte de interese

autorii declară că nu au conflicte de interese cu privire la conținutul acestui manuscris.