Epivir

farmacologie clinică

mecanism de acțiune

lamivudina este un medicament antiretroviral .

farmacocinetica

farmacocinetica la adulți

proprietățile farmacocinetice ale lamivudinei au fost studiate la subiecți adulți asimptomatici, infectați cu HIV-1, după administrarea unei singure doze intravenoase (IV) cuprinse între 0,25 și 8 mg pe kg, precum și a unor doze orale unice și multiple (de două ori pe zi) cuprinse între 0,25 și 10 mg pe kg.

proprietățile farmacocinetice ale lamivudinei au fost, de asemenea, studiate ca doze orale unice și multiple, cuprinse între 5 mg și 600 mg pe zi, administrate la subiecți infectați cu VHB.

proprietățile farmacocinetice la starea de echilibru ale comprimatului de EPIVIR300 mg o dată pe zi timp de 7 zile, comparativ cu comprimatul de EPIVIR 150 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, au fost evaluate într-un studiu încrucișat la 60 de subiecți sănătoși. EPIVIR 300 mg o dată pe zi a determinat expuneri la lamivudină similare cu EPIVIR 150 mg de două ori pe zi în ceea ce privește ASC24,ss plasmatice; cu toate acestea,Cmax, ss a fost cu 66% mai mare și valoarea minimă a fost cu 53% mai mică comparativ cu schema terapeutică de 150 mg de două ori pe zi. Expunerile intracelulare la lamivudină trifosfat în celulele mononucleare din sângele periferic au fost,de asemenea,similare în ceea ce privește ASC24, ss și cmax24, ss; cu toate acestea, valorile minime au fost mai mici comparativ cu regimul de 150 mg de două ori pe zi. Variabilitatea interindividuală a fost mai mare pentru concentrațiile intracelulare de trifosfat de lamivudină comparativ cu concentrațiile plasmatice de lamivudină prin intermediul concentrațiilor plasmatice.farmacocinetica lamivudinei a fost evaluată la 12 adulți subiecți infectați cu HIV-1 cărora li s-a administrat lamivudină 150 mg de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Media geometrică(IÎ 95%) pentru AUC (0-12) a fost de 5,53 (4,58; 6,67) mcg.h pe mL și pentru Cmax a fost de 1,40 (1,17, 1,69)mcg pe mL.

absorbția și biodisponibilitatea

biodisponibilitatea absolută la 12 subiecți adulți a fost de 86% 06% (DS medie 16%) pentru comprimatul de 150 mg și de 87% 13% pentru soluția orală.După administrarea orală de 2 mg pe kg de două ori pe zi la 9 adulți cu HIV-1,concentrația plasmatică maximă de lamivudină (Cmax) a fost de 1, 5 0, 5 mcg / ml (SD medie de la suta). Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) și Cmax au crescut proporțional cu doza orală în intervalul de la 0,25 la 10 mg pe kg.

rata de acumulare a lamivudinei la adulții asimptomatici HIV-1-pozitivi cu funcție renală normală a fost de 1, 50 după 15 zile de administrare orală de 2 mg pe kg de două ori pe zi.

efectele alimentelor asupra absorbției orale

comprimatele de EPIVIR și soluția orală pot fi administrate cu sau fără alimente. O formă de dozare investigativă de 25 mg de lamivudină a fost administrată oral la 12 subiecți asimptomatici, infectați cu HIV-1,de 2 ori, o dată în stare de repaus alimentar și o dată cu alimente (1099 kcal; 75 grame grăsime, 34 grameproteină, 72 grame carbohidrați). Absorbția lamivudinei a fost mai lentă în starea de repaus alimentar (Tmax: 3,2 1,3 ore) comparativ cu starea de repaus alimentar (Tmax: 0,9 0,3 ore); Cmax în starea de repaus alimentar a fost mai mică cu 40% 23% (DS medie la suta) decât în starea de repaus alimentar. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește expunerea sistemică(ASC) în Statele hrănite și în condiții de repaus alimentar.

distribuție

volumul aparent de distribuție după administrarea IV a lamivudinei la 20 subiecți a fost de 1,3 0,4 l / kg, sugerând că lamivudina se distribuie în spații extravasculare. Volumul distribuției a fost independent de doză și nu s-a corelat cu greutatea corporală.legarea lamivudinei de proteinele plasmatice umane este mai mică de 36%. Studiile in vitro au arătat că în intervalul de concentrație de 0.1 până la 100 mcg pe mL, Cantitatea de lamivudină asociată cu eritrocitele a variat de la 53% la 57% și a fost independentă de concentrație.

metabolizare

metabolizarea lamivudinei este o cale minoră de elimination.In om, singurul metabolit cunoscut al lamivudinei este trans-sulfoxidemetabolitul (aproximativ 5% dintr-o doză orală după 12 ore). Nu au fost determinate concentrațiile serice ale acestui metabolit. Lamivudina nu estemetabolizat semnificativ de enzimele citocromului P450.

eliminare

majoritatea lamivudinei este eliminată nemodificată înurină prin secreție cationică organică activă. La 9 subiecți sănătoși cărora li s-a administrat o singură doză orală de lamivudină de 300 mg, clearance-ul renal a fost de 199,7 56,9 ml Permin (DS medie de 300 ml). La 20 de subiecți infectați cu HIV-1 cărora li s-a administrat o singură doză IV, renalclearance-ul a fost de 280,4% 75,2 ml pe minut (DS medie de la sută la sută), reprezentând 71% 16% (DS medie de la sută la sută) din clearance-ul total al lamivudinei.

în majoritatea studiilor cu doză unică la subiecți infectați cu HIV-1,subiecți infectați cu VHB sau subiecți sănătoși, cu prelevare de probe serice timp de 24 de ore după administrare, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare observat (t) a fost cuprins între 5 și 7 ore. La subiecții infectați cu HIV-1, clearance-ul total a fost de 398,5 la sută 69,1 ml pe minut(DS medie la sută la sută). Clearance-ul Oral și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare au fost independente de doză și de greutatea corporală într-un interval de administrare orală cuprins între 0,25 și 10 mg pe kg.

populații specifice

pacienți cu insuficiență renală

proprietățile farmacocinetice ale lamivudinei au fost determinate la un grup mic de adulți infectați cu HIV-1 cu insuficiență renală(Tabelul 7).

Tabelul 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .

pe baza unui studiu efectuat la subiecți sănătoși cu funcție renală afectată, hemodializa a crescut clearance-ul lamivudinei de la amean cu 64 până la 88 mL pe minut; cu toate acestea, durata hemodializei (4 ore) a fost insuficientă pentru a modifica semnificativ expunerea medie la lamivudină după administrarea unei singure doze. Dializa peritoneală ambulatorie continuă și dializa peritoneală automată au efecte neglijabile asupra clearance-ului lamivudinei.De aceea, se recomandă ca, după corectarea dozei pentru clearance-ul creatininei, să nu se facă nicio modificare suplimentară a dozei după hemodializa de rutină sau dializa peritoneală.

efectele insuficienței renale asupra lamivudinefarmacokineticii la copii și adolescenți nu sunt cunoscute.

pacienți cu insuficiență hepatică

proprietățile farmacocinetice ale lamivudinei au fost determinate la adulții cu insuficiență hepatică. Parametrii farmacocinetici nu au fost modificați prin diminuarea funcției hepatice. Siguranța și eficacitatea lamivudinei nu au fost stabilite în prezența bolii hepatice decompensate.farmacocinetica lamivudinei a fost studiată la 36 de femei gravide în cadrul a 2 studii clinice efectuate în Africa de Sud. Lamivudinefarmacokineticele la femeile gravide au fost similare cu cele observate la adulții care nu sunt gravide și la femeile postpartum. Concentrațiile de lamivudină au fost în general similare în probele serice materne, neonatale și din cordonul ombilical.farmacocinetica lamivudinei a fost studiată fie după doze unice, fie după doze repetate de EPIVIR la 210 subiecți pediatrici.Subiecții pediatrici cărora li s-a administrat lamivudină soluție orală (dozată la aproximativ 8 mg pe kg și zi) au obținut concentrații plasmatice de lamivudină cu aproximativ 25% mai mici comparativ cu adulții infectați cu HIV-1. Subiecții pediatrici care au primit comprimate orale de lamivudină au obținut concentrații plasmatice comparabile cu sauușor mai mari decât cele observate la adulți. Biodisponibilitatea absolută a Epivir comprimate și a soluției orale este mai mică la copii decât la adulți. Biodisponibilitatea relativă a EPIVIR soluție orală este cu aproximativ 40% mai mică decât comprimatele care conțin lamivudină la copii și adolescenți, în ciuda faptului că nu există diferențe la adulți. Expuneri mai mici la lamivudină la copii și adolescenți cărora li se administrează Epivir oralsolution se datorează probabil interacțiunii dintre lamivudină și soluțiile concomitente care conțin sorbitol (cum este ZIAGEN). Modelarea datelor farmacocinetice sugerează creșterea dozei de EPIVIR soluție orală la 5 mg pe kg administrat oral de două ori pe zi sau 10 mg pe kg administrat oral o dată pe zi (până la maxim 300 mg pe zi) este necesară pentru a obține concentrații suficiente de lamivudină . Nu există date clinice la pacienții pediatrici infectați cu HIV-1 administrați concomitent cu medicamente care conțin sorbitol la această doză.în 3 studii clinice (PENTA-15 , PENTA 13 și Arrow PK), s-a evaluat farmacocinetica lamivudinei administrată o dată pe zi la subiecți copii infectați cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 12 ani. Toate cele 3 studii clinice au fost studii farmacocinetice deschise cu 2 perioade, încrucișate, de două ori pe zi, comparativ cu administrarea de abacavir și lamivudină în doză unică zilnică. Aceste 3 studii clinice au demonstrat că administrarea o dată pe zi asigură ASC0-24 similar cu administrarea de două ori pe zi a lamivudinei în aceeași doză zilnică totală atunci când se compară dozele din cadrul aceleiași formule (adică fie soluția orală, fie Forma farmaceutică). Cmax medie a fost cu aproximativ 80% până la 90% mai mare în cazul administrării de lamivudină o dată pe zi, comparativ cu administrarea de două ori pe zi.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici (media geometrică) după administrarea repetată a lamivudinei în 3 studii clinice pediatrice

interval de vârstă	studiu (număr de subiecți)
	săgeată PK (N = 35)		Penta-13 (n = 19)		Penta-15 (n = 17)a
	3-12 ani		2-12 ani		3-36 luni
formulare	tabletă		soluțieb și tabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11, 4, 14, 9)	12, 0 (10, 7, 13, 4)	9, 80 (8, 64, 11, 1)	8, 88 (7, 67, 10, 3)	8, 66 (7, 46, 10, 1)	9, 48 (7, 89, 11.4)
A N = 16 pentru Penta-15 Cmax. soluția b a fostdozat la 8 mg pe kg pe zi. c cinci subiecți din PENTA – 13 au primit comprimate de lamivudină.

distribuția lamivudinei în lichidul cefalorahidian (LCR)a fost evaluată la 38 de subiecți pediatri după administrarea orală multiplă de lamivudină. Probele de LCR au fost colectate între 2 și 4 ore după doză. La doza de 8 mg pe kg pe zi, concentrațiile de lamivudină în LCR la 8 subiecți au variat de la 5,6% la 30,9% (DS medie de 14,2% în LCR 7,9%) din concentrația din proba serică imultanată, cu concentrații de lamivudină în LCR cuprinse între 0,04 și 0,3 mcg pe mL.

sunt disponibile date farmacocinetice și de siguranță limitate, necontrolate, de la administrarea lamivudinei (și zidovudinei) la 36 de sugari cu vârsta de până la 1 săptămână în 2 studii clinice efectuate în Africa de Sud. În aceste studii, clearance-ul lamivudinei a fost redus substanțial la nou-născuții cu vârsta de 1 săptămână comparativ cu subiecții pediatri(cu vârsta peste 3 luni) studiați anterior. Nu există informații suficiente pentru a stabili cursul de timp al modificărilor clearance-ului între perioada neonatală imediată și intervalele de vârstă de peste 3 luni .

pacienți geriatrici

farmacocinetica lamivudinei după administrarea EPIVIRULUI la subiecți cu vârsta peste 65 de ani nu a fost studiată .

pacienți de sex masculin și feminin

nu există diferențe semnificative sau relevante clinic de gen în farmacocinetica lamivudinei.

grupuri rasiale

nu există diferențe rasiale semnificative sau relevante clinic în farmacocinetica lamivudinei.

studii privind interacțiunile medicamentoase

efectul lamivudinei asupra farmacocineticii altor medicamente

pe baza rezultatelor studiilor in vitro, lamivudina la expunerile terapeutice la medicamente nu este de așteptat să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi ale următorilor transportori: polipeptida organică aniontransportor 1B1/3 (OATP1B1/3), proteina de rezistență la cancerul de sân(BCRP), glicoproteina P (P-gp), polipeptida și proteina de extrudare a toxinelor 1 (Mate)1,Mate2-k, transportor de cationi organici 1 (Oct)1, OCT2 sau Oct3.

efectul altor medicamente asupra farmacocineticii lamivudinei

lamivudina este un substrat al MATE1, MATE2-K și OCT2 invitro. Trimetoprim (un inhibitor al acestor transportori de medicamente) a fost demonstratcreșterea concentrațiilor plasmatice de lamivudină. Această interacțiune nu este considerată semnificativă clinic, deoarece nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină.

lamivudina este un substrat al gp-P și BCRP; cu toate acestea,având în vedere biodisponibilitatea sa absolută (87%), este puțin probabil ca acești transportori să joace un rol semnificativ în absorbția lamivudinei.Prin urmare, este puțin probabil ca administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai acestor transportori de eflux să afecteze dispunerea și eliminarea lamivudinei.

Interferon Alfa

nu a existat o interacțiune farmacocinetică semnificativă între lamivudină și interferon alfa într-un studiu la 19 subiecți sănătoși de sex masculin .

ribavirină

datele in vitro indică faptul că ribavirina reduce fosforilarea lamivudinei, stavudinei și zidovudinei. Cu toate acestea,nu există farmacocinetice (de exemplu, concentrații plasmatice sau metabolit activ trifosforilat intracelular) sau farmacodinamice (de exemplu. a fost observată atunci când ribavirina și lamivudina (n = 18),stavudina (n = 10) sau zidovudina (n = 6) au fost administrate concomitent ca parte a schemei de tratament cu amulti la subiecți infectați concomitent cu HIV-1/VHC .

Sorbitol (Excipient)

soluțiile de lamivudină și sorbitol au fost administrate concomitent la 16 subiecți adulți sănătoși într-un studiu deschis, randomizat, cu 4 perioade,încrucișat. Fiecare subiect a primit o singură doză de 300 mg de lamivudină oralsoluție singură sau administrată concomitent cu o singură doză de 3,2 grame, 10,2 grame sau 13,4 grame de sorbitol în soluție. Administrarea concomitentă de lamivudină și sorbitol a determinat scăderi dependente de doză de 20%, 39% și 44% ale ASC(0-24),14%, 32%, și 36% în ASC (XV) și 28%, 52% și 55% în Cmax; oflamivudină, respectiv.

trimetoprim/sulfametoxazol

lamivudina și TMP / SMX au fost administrate concomitent la subiecți 14hiv-1 pozitivi într-un singur centru, deschis, randomizat, transovertrial. Fiecare subiect a primit tratament cu o doză unică de 300 mg lamivudină și TMP 160 mg / SMX 800 mg o dată pe zi timp de 5 zile, cu administrarea concomitentă de lamivudină 300 mg cu a cincea doză într-un design încrucișat.Administrarea concomitentă a tmp / SMX cu lamivudină a determinat o creștere de 43% int 23% (DS medie int) a ASC a lamivudinei int, o scădere de 29% int 13% a clearance-ului lamivudinei și o scădere de 30% int 36% a clearance-ului renal al lamivudinei. Proprietățile farmacokinetice ale TMP și SMX nu au fost modificate prin administrarea concomitentă cu lamivudină. Nu există informații privind efectul asupra lamivudinefarmacocineticii dozelor mai mari de TMP/SMX, cum sunt cele utilizate în tratamentul PCP.

zidovudină

nu s-au observat modificări semnificative clinic ale farmacocineticii lamivudinei sau zidovudinei la 12 subiecți adulți asimptomatici infectați cu HIV-1 cărora li s-a administrat o doză unică de zidovudină (200 mg) în asociere cu doze multiple de lamivudină (300 mg la fiecare 12 ore).

Microbiologie

mecanism de acțiune

lamivudina este un analog nucleozidic sintetic.Intracelular, lamivudina este fosforilată la 5 ‘ – trifosfatematabolitul său activ, lamivudină trifosfat (3TC-TP). Principalul mod de acțiune al3tc-TP este inhibarea reverstranscriptazei HIV-1 (RT) prin eliminarea lanțului ADN după încorporarea analogului nucleotidic.

activitate antivirală

activitatea antivirală a lamivudinei împotriva HIV-1 a fost evaluată într-un număr de linii celulare, incluzând monocite și limfocite proaspete din sânge uman periferic (CMSP), utilizând teste standard de susceptibilitate. Valorile EC50 au fost cuprinse între 0,003 și 15 microM (1 microM = 0,23 mcg pe mL).Valorile mediane CE50 ale lamivudinei au fost de 60 nM (interval: 20 până la 70 nM), 35 nM(interval: 30 până la 40 nM), 30 nM (interval: 20 până la 90 nM), 20 nM (interval: 3 până la 40 nM), 30 nm (interval: 1 până la 60 nM), 30 nM (interval: 20 până la 70 nM), 30 nM (interval: 3 până la 70 nM) și 30 nM (interval: 20 până la 90 nM) împotriva HIV-1 clade A-G și grupa o viruși (n= 3 cu excepția n = 2 pentru clade B) respectiv. Valorile CE50 împotriva HIV-2IZOLAȚILOR (n = 4) au variat de la 0, 003 la 0, 120 microM în Pbmc. Lamivudina nu a fostantagonistă pentru toți agenții anti-HIV testați. Ribavirina (50 microM) utilizată în tratamentul infecției cronice cu VHC a scăzut de 3,5 ori activitatea anti-HIV-1 a lamivudinei în celulele MT-4.

rezistență

au fost selectate variante rezistente la lamivudină ale HIV-1în culturi celulare. Analiza genotipică a arătat că rezistența s-a datorat substituției aminoacizilor aspecifici în reverstranscriptaza HIV-1 la codon184, schimbând metionina fie în valină, fie în izoleucină (M184V/I).

tulpinile HIV-1 rezistente atât la lamivudină, cât și la zidovudină au fost izolate de la subiecți. Sensibilitatea izolatelor clinice tolamivudină și zidovudină a fost monitorizată în studii clinice controlate. La subiecții cărora li s-a administrat lamivudină în monoterapie sau terapie asociată cu lamivudină plus zidovudină, izolatele HIV-1 de la majoritatea subiecților au devenit rezistente la lamivudină din punct de vedere fenotipic și genotipic în decurs de 12 săptămâni.

analiza genotipică și fenotipică a izolatelor HIV-1 aflate în tratament de la subiecți cu eșec Virologic

studiul Epv20001

cincizeci și trei din 554 (10%) subiecți înrolați în Epv20001 au fost identificați ca eșecuri virologice (nivel plasmatic de ARN HIV-1 mai mare de sau mai mare de 400 copii pe mL) până în săptămâna 48. Douăzeci și opt de subiecți au fost randomizați în grupul de tratament cu lamivudină administrat o dată pe zi și 25 în grupul de tratament cu lamivudină de două ori pe zi. Valorile mediane inițiale ale concentrațiilor plasmatice de ARN HIV-1 ale subiecților din grupul tratat cu lamivudină administrat o dată pe zi și din grupul tratat cu lamivudină administrat de două ori pe zi au fost 4.9 copii log10 pe mL și, respectiv, 4,6 copii log10 pe mL.

analiza genotipică a izolatelor din cadrul terapiei de la 22 de subiecți identificați ca eșecuri virologice în grupul cu lamivudină administrat o dată pe zi a arătat că izolatele de la 8 din 22 subiecți conțineau o substituție asociată rezistenței la lamivudină (M184V sau m184i), izolatele de la 0 din 22 subiecți conțineau substituții de aminoacizi asociate tratamentului cu rezistența la zidovudină (M41L, D67N, K70R, L210W, t215y/F sau K219q/e), iar izolații de la 10 din 22 subiecți au conținut substanțe de aminoacizi apărute în urma tratamentului asociate cu rezistența la efavirenz (L100I, k101e, k103n, V108I sau Y181C).

analiza genotipică a izolatelor din cadrul terapiei de la subiecți(n = 22) din grupul de tratament cu lamivudină de două ori pe zi a arătat că izolatele de la 5 din 22 subiecți conțineau substituții de rezistență la lamivudină emergente tratamentului, izolatele de la 1 din 22 subiecți conțin substituții de rezistență la zidovudină emergente tratamentului și izolatele de la 7 din 22 subiecți conțin substituții de rezistență la efavirenz emergente tratamentului.

analiza fenotipică a izolaților HIV-1 corelați la momentul inițial de la subiecții (n = 13) cărora li s-a administrat lamivudină o dată pe zi a arătat că izolații de la 7 din 13 subiecți au prezentat o scădere de 85 până la 299 ori a insusceptibilității la lamivudină, izolatele de la 12 din 13 subiecți au fost susceptibili la zidovudină, iar izolatele de la 8 din 13 subiecți au prezentat o scădere de 25 până la 295 ori a sensibilității la efavirenz.

analiza fenotipică a izolaților HIV-1 corelați la momentul inițial de la subiecții (n = 13) cărora li s-a administrat lamivudină de două ori pe zi a arătat că izolații de la 4 din 13 subiecți au prezentat o scădere de 29 până la 159 ori a insusceptibilității la lamivudină, izolatele de la toți cei 13 subiecți au fost susceptibili la zidovudină, iar izolatele de la 3 din 13 subiecți au prezentat o scădere de 21 până la 342 ori a sensibilității la efavirenz.

studiul clinic EPV40001

cincizeci de subiecți au primit lamivudină 300 mg o dată pe zi pluszidovudină 300 mg de două ori pe zi plus abacavir 300 mg de două ori pe zi și 50 de subiecți au primit lamivudină 150 mg plus zidovudină 300 mg plus abacavir 300 mg de două ori pe zi. Valorile medii inițiale ale ARN HIV-1 plasmatic pentru subiecții din cele 2 grupuri au fost de 4,79 log10 copii pe mL și,respectiv, 4,83 log10 copii pe mL. Paisprezece din 50 subiecți din grupul tratat cu lamivudină administrat o dată pe zi și 9 din 50 subiecți din grupul tratat cu lamivudină administrat de două ori pe zi au fost identificați ca eșecuri virologice.

analiza genotipică a izolatelor HIV-1 de la subiecți (n = 9) din grupul de tratament cu lamivudină administrat o dată pe zi a arătat că izolații de la 6 subiecți au prezentat doar o substituție M184V asociată cu abacavir și / sau lamivudinerezistență. Izolatele din cadrul tratamentului de la subiecți (n = 6) cărora li s-a administrat lamivudină de două ori pe zi au arătat că izolatele de la 2 subiecți au prezentat M184V în monoterapie, iar izolatele de la 2 subiecți au prezentat substituția M184V în asociere cu substituții de aminoacizi asociate rezistenței la zidovudină.

analiza fenotipică a izolatelor din timpul tratamentului de la subiecți(n = 6) cărora li s-a administrat lamivudină o dată pe zi a arătat că izolatele HIV-1 de la 4 subiecți au prezentat o scădere de 32 până la 53 de ori a sensibilității la lamivudină.Izolatele HIV-1 de la acești 6 subiecți au fost sensibile la zidovudină.

analiza fenotipică a izolatelor aflate în tratament de la subiecți(n = 4) cărora li s-a administrat lamivudină de două ori pe zi a arătat că izolatele HIV-1 de la 1 subiect au prezentat o scădere de 45 ori a sensibilității la lamivudină și o scădere de 4,5 ori a sensibilității la zidovudină.

Pediatrie

pediatrii cărora li s-a administrat lamivudină soluție orală în asociere cu alte soluții orale antiretrovirale (abacavir,nevirapină / efavirenz sau zidovudină) în ARROW au dezvoltat rezistență virală mai frecvent decât cei cărora li s-au administrat comprimate. La randomizarea la administrarea o dată pe zi sau la administrarea de două ori pe zi a EPIVIR plus abacavir, 13% dintre subiecții care au început tratamentul cu comprimate și 32% dintre subiecții care au început tratamentul cu soluție au prezentat rezistențăsubstituții. Profilul de rezistență observat în pediatrie este similar cu cel observat la adulți în ceea ce privește substituțiile genotipice detectate și frecvența relativă, cu cele mai frecvent detectate substituții la M184 (v orI) .

rezistență încrucișată

rezistența încrucișată a fost observată la inhibitorii nucleozidereversei transcriptazei (INRT). Mutanții HIV-1 rezistenți la lamivudină au fost rezistenți încrucișat în culturi celulare la didanozină (ddI). De asemenea, se așteaptă o rezistență încrucișată cu abacavir și emtricitabină, deoarece aceste substanțe selectate M184V.

studii clinice

utilizarea EPIVIR se bazează pe rezultatele studiilor clinice la subiecții infectați cu HIV-1 în regimuri combinate cu alte medicamente antiretrovirale. Informațiile din studiile cu obiective clinice sau o combinație a numărului de celule CD4 + și a măsurătorilor ARN HIV-1 sunt incluse sub asdocumentarea contribuției lamivudinei la un regim de asociere necontrolat din studii clinice.

subiecți adulți

studiu clinic final

NUCB3007 (CAESAR) a fost un studiu multicentric, dublu-orb,controlat cu placebo, care a comparat tratamentul curent continuu (zidovudină în monoterapie sau zidovudină cu didanozină sau zalcitabină ) cu adăugarea de EPIVIR sau EPIVIR plus un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază (INNRT), randomizat 1:2:1. Au fost înrolați în total 1816 adulți infectați cu HIV-1 cu 25 până la 250 celule CD4+ pe mm3 (mediană= 122 celule pe mm3) la momentul inițial: vârsta medie a fost de 36 de ani, 87% au fost bărbați, 84% au fost tratați cu nucleozide și 16% nu au fost tratați anterior. Durata studiului a fost de 12 luni. Rezultatele sunt rezumate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a un inhibitor de reversetranscriptază non-nucleozid investigațional neaprobat în Statele Unite.

studii finale surogat

studii analogice cu nucleozide duale

principalele studii clinice în dezvoltarea inițială a lamivudinei au comparat combinațiile Lamivudină/Zidovudină cu zidovudinemonoterapia sau cu zidovudină plus zalcitabină. Aceste studii au demonstrat efectul antiviral al lamivudinei într-o combinație de 2 medicamente. Utilizări mai recente ale lamivudinei în tratamentul infecției cu HIV-1 o încorporează în regimenturi multiple de medicamente care conțin cel puțin 3 medicamente antiretrovirale pentru o supresie crescută a virusului.Epv20001 a fost un studiu multicentric, dublu-orb, controlat, în care subiecții au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra EPIVIR 300 mg o dată pe zi sau EPIVIR 150 mg de două ori pe zi, în asociere cu zidovudină 300 mg de două ori pe zi și efavirenz 600 mg o dată pe zi. Un total de 554 de tratament antiretroviral-adulți infectați cu naiveHIV-1 înrolați: masculin (79%), alb (50%), vârsta mediană de 35 de ani, numărul inițial de celule CD4+ de 69 până la 1089 celule pe mm3 (mediană = 362 celule pe mm3) și valoarea mediană inițială ARN HIV-1 plasmatic de 4,66 log10 copii permL. Rezultatele tratamentului pe parcursul a 48 de săptămâni sunt rezumate în Figura 1 și Tabelul 10.

Figura 1: răspuns Virologic până în săptămâna 48, EPV20001a,b(intenție de tratament)

un monitor Roche Amplicor HIV-1.
respondenții b la fiecare vizită sunt subiecți care au obținut și au menținut ARN HIV-1 Mai puțin de 400 de copii pe mL fără întreruperea vizitei.

Tabelul 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
întrerupt din cauza evenimentelor adverse	6%	12%
întrerupt din alte motivec	18%	14%
a plasmă confirmată obținută HIV-1 ARN mai puțin de 400 de copii pe ml și menținut timp de 48 de săptămâni. b a obținut supresie, dar a revenit până în săptămâna 48, a fost întrerupt din cauza eșecului virologic, a răspunsului viral insuficient conform investigatorului sau nu a fost suprimat niciodată până în săptămâna 48. c include consimțământul retras, pierdut în urma urmăririi, încălcarea protocolului, date în afara programului definit de proces și tratament randomizat, dar niciodată inițiat.

proporțiile subiecților cu ARN HIV-1 mai mic de 50copii pe mL (prin testul ultrasensibil Roche) până în săptămâna 48 au fost de 61% pentru subiecții cărora li s-a administrat EPIVIR 300 mg o dată pe zi și de 63% pentru subiecții cărora li s-a administrat Epivir 150 mg de două ori pe zi. Creșterile mediane ale numărului de celule CD4+ au fost de 144 celule pe mm3 în săptămâna 48 la subiecții cărora li s-a administrat EPIVIR 300 mg o dată pe zi și 146 celule pe mm3 la subiecții cărora li s-a administrat EPIVIR 150 mg de două ori pe zi.un mic, randomizat, studiu pilot deschis, EPV40001, a fost efectuat în Thailanda. Au fost înrolați un total de 159 subiecți adulți netratați anterior (bărbați 32%, asiatici 100%, vârsta medie 30 ani, numărul mediu inițial de celule CD4+ 380 celule pe mm3, ARN plasmatic mediu HIV-1 4,8 log10 copii pe mL). Două brațe de tratament din acest studiu au oferit o comparație între lamivudină 300 mg o dată pe zi (n = 54) și lamivudină 150 mg de două ori pe zi (n = 52), fiecare incombinație cu zidovudină 300 mg de două ori pe zi și abacavir 300 mg de două ori pe zi daily.In analiza intenției de tratament a datelor de 48 săptămâni, proporțiile subiecților cu ARN HIV-1 sub 400 copii pe mL au fost de 61% (33 din 54) în grupul randomizat la lamivudină o dată pe zi și de 75% (39 din 52) în grupul randomizat pentru a primi toate cele 3 medicamente de două ori pe zi; proporțiile cu ARN HIV-1 Sub 50 de copii pe ml au fost de 54% (29 din 54) în grupul tratat cu lamivudină administrat o dată pe zi și de 67% (35 din 52) în grupul tratat cu lamivudină administrat o dată pe zi; iar creșterea mediană a numărului de celule CD4+ a fost de 166 celule pe mm3 în grupul tratat cu lamivudină administrat o dată pe zi și de 216 celule pe mm3 în grupul tratat cu lamivudină administrat o dată pe zi.

subiecți pediatrici

studiu clinic final

ACTG300 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, care a prevăzut Compararea EPIVIR plus RETROVIR (zidovudină) cu monoterapia cu didanozină. Un total de 471 subiecți pediatrici simptomatici, infectați cu HIV-1, naivi (mai puțin sau egal cu 56 de zile de terapie antiretrovirală)au fost înrolați în aceste 2 Brațe de tratament. Vârsta medie a fost de 2, 7 ani (Interval: 6 săptămâni până la 14 ani), 58% au fost femei și 86% nu au fost albe.Numărul mediu inițial de celule CD4+ a fost de 868 celule pe mm3 (medie: 1060 celule permm3 și interval: 0 până la 4650 celule pe mm3 pentru subiecții cu vârsta mai mică sau egală cu 5 ani; medie: 419 celule pe mm3 și interval: 0 până la 1555 celule pe mm3 pentru subiecții cu vârsta peste 5 ani) și valoarea medie inițială a ARN-ului plasmatic HIV-1 a fost de 5,0 log10 copii pe mL. Durata mediană a studiului a fost de 10,1 luni pentru subiecții cărora li s-a administrat Epivir plus RETROVIR și de 9,2 luni pentru subiecții cărora li s-a administrat didanosinemonoterapie. Rezultatele sunt rezumate în Tabelul 11.

Tabelul 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC categoria clinică C	2 (0,8%)	8 (3,4%)
deces	2 (0,8%)	11 (4,7%)

doza o dată pe zi

săgeată (col105677) a fost un timp de 5 ani randomizat, Multicentrial care a evaluat multiple aspecte ale managementului clinic al infecției cu HIV-1 la subiecții pediatrici. Subiecții infectați cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 17 ani, au fost înrolați și tratați cu un regim de primă linie conținând EPIVIR și abacavir, administrat de două ori pe zi, conform recomandărilor Organizației Mondiale a sănătății. După cel puțin 36 de săptămâni de tratament,subiecților li s-a oferit opțiunea de a participa la randomizarea 3 a studiului ARROWtrial, comparând siguranța și eficacitatea administrării o dată pe zi cu administrarea de două ori pe zi de EPIVIR și abacavir, în asociere cu un al treilea medicament antiretroviral,timp de încă 96 de săptămâni. Dintre cei 1.206 subiecți originali ARROW, 669 au participat la randomizare 3. Supresia virusologică nu a fost necesară pentru participare: la momentul inițial pentru randomizarea 3 (după un minim de 36 săptămâni de tratament de două ori pe zi), 75% dintre subiecții din cohorta de două ori pe zi au fost suprimați virologic, comparativ cu 71% dintre subiecții din cohorta o dată pe zi.

proporția subiecților cu ARN HIV-1 mai mic de 80 copii pe mL pe parcursul a 96 de săptămâni este prezentată în tabelul 12. Diferențele dintre răspunsurile virologice din cele două brațe de tratament au fost comparabile în funcție de caracteristicile de bază pentru sex și vârstă.

tabelul 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
întrerupt din cauza unui eveniment advers sau a decesului	1%	<1%
întrerupt studiul din alte motived	0%	<1%
date lipsă în timpul ferestrei, dar în studiul	1%	1%
a analizele s-au bazat pe ultimele date de sarcină virală observate în fereastra săptămânii 96. B diferența prezisă (IÎ 95%) a ratei de răspuns este de -4,5% (-11% până la 2%) în săptămâna 96. c include subiecții care au întrerupt din cauza lipsei sau pierderii eficacității sau din alte motive decât un eveniment advers sau deces și au avut o valoare a încărcăturii virale mai mare sau egală cu 80 de copii pe mL sau subiecții care au avut un regim de comutare în fundal care nu a fost permis de protocol. d altele includ motive precum retragerea consimțământului,pierderea urmăririi etc. și ultimul ARN HIV-1 Disponibil mai puțin de 80 de copii pe mL (sau lipsă).

analizele prin formulare au demonstrat că proporția de subiecți cu ARN HIV-1 mai mică de 80 de copii pe mL la randomizare și săptămâna 96 a fost mai mare la subiecții cărora li s-au administrat comprimate de EPIVIR și abacavir (75% și 72% ) decât la cei cărora li s-a Epivir soluție administrată în doze pe bază de bandă de greutateaproximativ 8 mg pe kg pe zi) în orice moment(52% și,respectiv, 54%). Aceste diferențe au fost observate la fiecare grup de vârstă diferit evaluat.