Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.

Cetuximab se leagă de EGFR cu o afinitate de aproximativ 5 până la 10 ori mai mare decât cea a liganzilor endogeni. Cetuximab blochează legarea liganzilor endogeni EGFR, ceea ce duce la inhibarea funcției receptorului. Aceasta induce în continuare internalizarea RFCE, ceea ce poate duce la o reglementare redusă a RFCE. Cetuximab vizează, de asemenea, celulele efectoare imune citotoxice către celulele tumorale care exprimă EGFR (citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi, ADCC).

Cetuximab nu se leagă de alți receptori aparținând familiei HER.

produsul proteic al RAS proto-oncogen (sarcomul de șobolan) este un traductor central de semnal în flux al EGFR. În cazul tumorilor, activarea RAS de către EGFR contribuie la proliferarea crescută mediată de EGFR, supraviețuirea și producerea de factori proangiogeni.RAS este una dintre cele mai frecvent activate familii de oncogene în cancerele umane. Mutațiile genelor RAS la anumite puncte fierbinți de pe exonii 2, 3 și 4 au ca rezultat activarea constitutivă a proteinelor RAS independent de semnalizarea EGFR.

efecte farmacodinamice

atât în testele in vitro, cât și în cele in vivo, cetuximab inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor tumorale umane care exprimă RFCE. In vitro, cetuximabul inhibă producerea de factori angiogeni de către celulele tumorale și blochează migrarea celulelor endoteliale. Cetuximabul in vivo inhibă exprimarea factorilor angiogeni de către celulele tumorale și determină o reducere a neo-vascularizării tumorale și a metastazelor.

imunogenitatea

dezvoltarea anticorpilor anti-himerici umani (HACA) este un efect de clasă al anticorpilor himerici monoclonali. Datele actuale privind dezvoltarea HACAs sunt limitate. În general, titrurile HACA măsurabile au fost observate la 3,4% dintre pacienții studiați, incidențele variind între 0% și 9,6% în studiile privind indicația țintă. Până în prezent nu sunt disponibile date concludente privind efectul neutralizant al HACAs asupra cetuximabului. Apariția HACA nu s-a corelat cu apariția reacțiilor de hipersensibilitate sau a oricărei alte reacții adverse la cetuximab.

cancer Colorectal

un test de diagnostic (EGFR pharmDx) a fost utilizat pentru detectarea imunohistochimică a expresiei EGFR în materialul tumoral. S-a considerat că o tumoră exprimă EGFR, dacă s-a putut identifica o celulă colorată. Aproximativ 75% dintre pacienții cu cancer colorectal metastatic examinați pentru studii clinice au prezentat o tumoare care exprimă EGFR și, prin urmare, au fost considerați eligibili pentru tratamentul cu cetuximab. Eficacitatea și siguranța cetuximabului nu au fost documentate la pacienții cu tumori la care EGFR nu a fost detectat.

datele studiului demonstrează că pacienții cu cancer colorectal metastatic și mutații RAS Activatoare sunt foarte puțin probabil să beneficieze de tratamentul cu cetuximab sau de o combinație de cetuximab și chimioterapie și, ca adjuvant la FOLFOX4, a fost demonstrat un efect negativ semnificativ asupra timpului de supraviețuire fără progresie (SFP).

Cetuximab în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie a fost investigat în 5 studii clinice randomizate controlate și în mai multe studii de susținere. Cele 5 studii randomizate au investigat un total de 3734 de pacienți cu cancer colorectal metastatic, la care expresia EGFR a fost detectabilă și care au avut un status de performanță ECOG de 2. Majoritatea pacienților incluși au avut un status de performanță ECOG de 1. În toate studiile, cetuximab a fost administrat conform descrierii de la pct.4.2.

statusul KRAS exon 2 a fost recunoscut ca factor predictiv pentru tratamentul cu cetuximab în 4 studii randomizate controlate (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 și CA225025). Starea mutațională KRAS a fost disponibilă pentru 2072 de pacienți. Alte analize post-hoc au fost efectuate pentru studiile EMR 62 202-013 și EMR 62 202-047, unde au fost determinate și mutații ale genelor RAS (ANR și KRAS), altele decât exonul KRAS 2. Numai în studiul EMR 62 202-007 nu a fost posibilă o analiză post-hoc.în plus, cetuximab a fost investigat în asociere cu chimioterapia într-un studiu de fază III randomizat, controlat, inițiat de investigator (COIN, chimioterapie continuă plus cetuximab sau chimioterapie intermitentă). În acest studiu expresia EGFR nu a fost un criteriu de includere. Probele tumorale de la aproximativ 81% dintre pacienți au fost analizate retrospectiv pentru expresia KRAS.FIRE-3, Un studiu clinic de fază III sponsorizat de investigator, a comparat tratamentul FOLFIRI în asociere fie cu cetuximab, fie cu bevacizumab în tratamentul de primă linie al pacienților cu KRAS exon 2 mCRC de tip sălbatic. Au fost evaluate alte analize post-hoc privind mutațiile genelor RAS, altele decât exonul KRAS 2.

Cetuximab în asociere cu chimioterapie

* RME 62 202-013: Acest studiu randomizat la pacienți cu cancer colorectal metastatic care nu primiseră tratament anterior pentru boala metastatică a comparat combinația de cetuximab și irinotecan plus 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) în perfuzie (599 pacienți) cu aceeași chimioterapie în monoterapie (599 pacienți). Proporția pacienților cu tumori de tip sălbatic KRAS din populația de pacienți evaluabilă pentru statusul KRAS a fost de 63%. Pentru evaluarea statusului RAS, au fost determinate alte mutații decât cele de pe exonul 2 al genei KRAS din toate probele tumorale evaluabile din cadrul populației de tip sălbatic KRAS exon 2 (65%). Populația mutantă RAS este formată din pacienți cu mutații KRAS exon 2 cunoscute, precum și mutații RAS identificate suplimentar.

datele privind eficacitatea generate în acest studiu sunt rezumate în tabelul de mai jos:

RAS wild-type population

RAS mutant population

Variable/ statistic

Cetuximab plus FOLFIRI

FOLFIRI

Cetuximab plus FOLFIRI

FOLFIRI

(N=178)

(N=189)

(N=246)

(N=214)

OS

months, median

(95% CI)

(24.7, 31.6)

(17.0, 24.5)

(14.9, 18.4)

(15.4, 19.6)

Hazard Ratio (95% CI)

0.69 (0.54, 0.88)

1.05 (0.86, 1.28)

p-value

PFS

months, median

(95% CI)

(10.0, 14.6)

(7.4, 9.4)

(6.4, 8.0)

(7.2, 8.5)

Hazard Ratio (95% CI)

0.56 (0.41, 0.76)

1.10 (0.85, 1.42)

p-value

ORR

%

(95% CI)

(58.8, 73.2)

(31.7, 46.0)

(25.9, 37.9)

(29.6, 42.8)

Odds Ratio (95% CI)

3.1145 (2.0279, 4.7835)

0.8478 (0.5767, 1.2462)

p-value

<0.0001

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: Acest studiu randomizat la pacienți cu cancer colorectal metastatic care nu primiseră tratament anterior pentru boala metastatică a comparat combinația de cetuximab și oxaliplatină plus 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4) în perfuzie continuă (169 pacienți) cu aceeași chimioterapie în monoterapie (168 pacienți). Proporția pacienților cu tumori de tip sălbatic KRAS din populația de pacienți evaluabilă pentru statusul KRAS a fost de 57%. Pentru evaluarea statusului RAS, au fost determinate alte mutații decât cele de pe exonul 2 al genei KRAS din toate probele tumorale evaluabile din cadrul populației de tip sălbatic KRAS exon 2. Populația mutantă RAS este formată din pacienți cu mutații KRAS exon 2 cunoscute, precum și mutații RAS identificate suplimentar.

datele privind eficacitatea generate în acest studiu sunt rezumate în tabelul de mai jos:

RAS wild-type population

RAS mutant population

Variable/ statistic

Cetuximab plus FOLFOX4

FOLFOX4

Cetuximab plus FOLFOX4

FOLFOX4

(N=38)

(N=49)

(N=92)

(N=75)

OS

months, median

(95% CI)

(16.6, 25.4)

(13.8, 23.9)

(12.1, 17.7)

(15.9, 23.6)

Hazard Ratio (95% CI)

0.94 (0.56, 1.56)

1.29 (0.91, 1.84)

p-value

PFS

months, median

(95% CI)

(5.8, NE)

(4.7, 7.9)

(4.4, 7.5)

(6.7, 9.3)

Hazard Ratio (95% CI)

0.53 (0.27, 1.04)

1.54 (1.04, 2.29)

p-value

ORR

%

(95% CI)

(40.8, 73.7)

(16.6, 43.3)

(27.1, 47.7)

(38.9, 62.4)

Odds Ratio (95% CI)

3.3302 (1.375, 8.172)

0.580 (0.311, 1.080)

p-value

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: Acesta a fost un studiu deschis, cu 3 brațe, randomizat, la 2445 de pacienți cu cancer colorectal metastatic sau locoregional inoperabil, care nu primiseră tratament anterior pentru boala metastatică și a comparat oxaliplatina plus fluoropirimidine (5-fluorouracil/acid folinic sau capecitabină în asociere cu cetuximab ) cu același regim de chimioterapie în monoterapie. Al treilea braț experimental a utilizat un regim intermitent OxMdG sau XELOX fără cetuximab. Nu sunt prezentate date privind regimul XELOX și cel de-al treilea braț experimental.

probele tumorale de la aproximativ 81% dintre pacienți au fost analizate retrospectiv pentru expresia KRAS, dintre care 55% au fost KRAS de tip sălbatic. Dintre aceștia, 362 pacienți au primit cetuximab și oxaliplatină plus fluoropirimidine (117 pacienți OxMdG și 245 pacienți XELOX) și 367 pacienți au primit oxaliplatină plus fluoropirimidine în monoterapie (127 pacienți OxMdG și 240 pacienți XELOX). Din populația mutantă KRAS, 297 pacienți au primit cetuximab și oxaliplatină plus fluoropirimidine (101 pacienți OxMdG și 196 pacienți XELOX) și 268 pacienți au primit oxaliplatină plus fluoropirimidine în monoterapie (78 pacienți OxMdG și 190 pacienți XELOX).

datele privind eficacitatea regimului OxMdG generate în acest studiu sunt rezumate în tabelul de mai jos:

KRAS wild-type population

KRAS mutant population

Variable/ statistic

Cetuximab plus OxMdG

OxMdG

Cetuximab plus OxMdG

OxMdG

(N=117)

(N=127)

(N=101)

(N=78)

OS

months, median

(95% CI)

(10.3, 32.2)

(9.8, 27.5)

(8.0, 23.9)

(9.5, 22.0)

Hazard Ratio (95% CI)

0.93 (0.72, 1.19)

0.99 (0.75, 1.30)

p-value

PFS

months, median

(95% CI)

(5.8, 15.5)

(5.8, 12.7)

(5.0, 10.7)

(3.4, 10.8)

Hazard Ratio (95% CI)

0.77 (0.59, 1.01)

1.05 (0.77, 1.41)

p-value

Best overall response rate

%

(95% CI)

(58, 76)

(50, 68)

(37, 57)

(40, 63)

Odds Ratio (95% CI)

1.44 (0.85, 2.43)

0.83 (0.46, 1.49)

p-value

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.

au existat reduceri semnificative ale dozei și întârzieri ale administrării de capecitabină sau oxaliplatină, în principal datorită frecvenței mai mari a diareei în brațul care conține cetuximab. În plus, semnificativ mai puțini pacienți tratați cu cetuximab au primit terapie de linia a doua.

FIRE-3 (combinație de primă linie de cetuximab cu FOLFIRI): studiul FIRE-3 a fost un studiu multicentric randomizat de fază III care a investigat cap-la-cap 5-FU, acid folinic și irinotecan (FOLFIRI) combinat fie cu cetuximab, fie cu bevacizumab la pacienții cu cancer colorectal metastatic de tip sălbatic KRAS exon 2 (mCRC). Statusul RAS a fost evaluabil în eșantioane tumorale de 407 pacienți de tip sălbatic cu KRAS exon 2, reflectând 69% din populația totală de pacienți cu KRAS exon 2 de tip sălbatic (592 pacienți). Dintre aceștia, 342 de pacienți au prezentat tumori RAS de tip sălbatic, în timp ce mutațiile RAS au fost identificate la 65 de pacienți. Populația mutantă RAS cuprinde acești 65 de pacienți împreună cu 113 pacienți cu tumori mutante KRAS exon 2 tratați înainte ca înrolarea în studiu să fie limitată la pacienții cu CRC de tip sălbatic KRAS exon 2.

datele privind eficacitatea generate în acest studiu sunt rezumate în tabelul de mai jos:

RAS wild-type population

RAS mutant population

Variable/ statistic

Cetuximab plus FOLFIRI

Bevacizumab plus FOLFIRI

Cetuximab plus FOLFIRI

Bevacizumab plus FOLFIRI

(N=171)

(N=171)

(N=92)

(N=86)

OS

months, median

(95% CI)

(24.5, 39.4)

(22.7, 28.6)

(16.4,23.4)

(17.0, 26.7)

Hazard Ratio (95% CI)

0.70 (0.53, 0.92)

1.09 (0.78, 1.52)

p-value

PFS

months, median

(95% CI)

(9.5, 12.2)

(9.3, 11.5)

(6.1, 9.0)

(8.9, 12.2)

Hazard Ratio (95% CI)

0.93 (0.74, 1.17)

1.31 (0.96, 1.78)

p-value

ORR

%

(95% CI)

(57.9, 72.6)

(51.9, 67.1)

(28.1, 48.8)

(40.1, 62.1)

Odds Ratio (95% CI)

1.28 (0.83, 1.99)

0.59 (0.32, 1.06)

p-value

0. 097

IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = irinotecan plus 5-FU/fa perfuzabile, RRO = rata de răspuns obiectiv (pacienți cu răspuns complet sau parțial), SG = timp de supraviețuire globală, SFP = timp de supraviețuire fără progresie

la populația de tip sălbatic KRAS din grupul 80405 studiu (n=1137), superioritatea cetuximab plus chimioterapie față de bevacizumab plus chimioterapie nu a fost demonstrată pe baza unei analize intermediare. Sunt necesare analize asupra populației de tip sălbatic RAS pentru a evalua în mod corespunzător aceste date

• CA225006: Acest studiu randomizat la pacienți cu cancer colorectal metastatic care primiseră tratament inițial asociat cu oxaliplatină plus fluoropirimidină pentru boala metastatică a comparat asocierea cetuximab și irinotecan (648 pacienți) cu irinotecan în monoterapie (650 pacienți). După progresia bolii, tratamentul cu medicamente care țintesc EGFR a fost inițiat la 50% dintre pacienții din brațul în care s-a administrat irinotecan în monoterapie.

în populația totală, indiferent de statusul KRAS, rezultatele raportate pentru cetuximab plus irinotecan (648 pacienți) față de irinotecan în monoterapie (650 pacienți) au fost: timpul mediu de supraviețuire globală (SG) 10,71 față de 9,99 luni (RR 0,98), timpul mediu de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) 4,0 față de 2,6 luni (RR 0,69) și rata de răspuns obiectiv (RRP) 16,4% față de 4,2%.

în ceea ce privește statusul KRAS, probele tumorale au fost disponibile doar de la 23% dintre pacienți (300 din 1298). Din populația evaluată de KRAS, 64% dintre pacienți (192) au prezentat tumori KRAS de tip sălbatic și 108 pacienți au prezentat mutații KRAS. Pe baza acestor date și deoarece nu s-a efectuat nicio revizuire independentă a datelor imagistice, rezultatele în ceea ce privește starea mutației sunt considerate neinterpretabile.

• EMR 62 202-007: acest studiu randomizat la pacienți cu cancer colorectal metastatic după eșecul tratamentului pe bază de irinotecan pentru boala metastatică ca ultim tratament înainte de intrarea în studiu a comparat combinația de cetuximab și irinotecan (218 pacienți) cu monoterapia cu cetuximab (111 pacienți).

asocierea cetuximab cu irinotecan comparativ cu cetuximab în monoterapie a redus riscul global de progresie a bolii cu 46% și a crescut semnificativ rata de răspuns obiectiv. În studiul randomizat, îmbunătățirea timpului de supraviețuire globală nu a atins semnificație statistică; cu toate acestea, în tratamentul de urmărire, aproape 50% dintre pacienții din brațul de tratament cu cetuximab în monoterapie au primit o combinație de cetuximab și irinotecan după progresia bolii, ceea ce ar fi putut influența timpul de supraviețuire globală.

Cetuximab în monoterapie

• Ca225025: Acest studiu randomizat la pacienți cu cancer colorectal metastatic cărora li s-a administrat anterior tratament pe bază de oxaliplatină, irinotecan și fluoropirimidină pentru boala metastatică a comparat adăugarea cetuximabului în monoterapie la cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (287 pacienți) cu cea mai bună îngrijire de susținere (285 pacienți). Proporția pacienților cu tumori de tip sălbatic KRAS din populația de pacienți evaluabilă pentru statusul KRAS a fost de 58%.

datele privind eficacitatea generate în acest studiu sunt rezumate în tabelul de mai jos:

KRAS wild-type population

KRAS mutant population

Variable/ statistic

Cetuximab plus BSC

BSC

Cetuximab plus BSC

BSC

(N=117)

(N=113)

(N=81)

(N=83)

OS

months, median

(95% CI)

(7.7, 10.3)

(4.2, 5.5)

(3.8, 5.6)

(3.6, 5.5)

Hazard Ratio (95% CI)

0.552 (0.408, 0.748)

0.990 (0.705, 1.389)

p-value

<0.0001

PFS

months, median

(95% CI)

(3.1, 5.1)

(1.8, 2.0)

(1.7, 1.8)

(1.7, 1.8)

Hazard Ratio (95% CI)

0.401 (0.299, 0.536)

1.002 (0.732, 1.371)

p-value

<0.0001

ORR

%

(95% CI)

(7.4, 20.3)

(-)

(0.0, 6.7)

(-)

p-value

<0.001

BSC = cea mai bună îngrijire de susținere, IÎ = interval de încredere, RRO = rata de răspuns obiectiv (pacienți cu răspuns complet sau parțial), SG = timpul de supraviețuire globală, SFP = timpul de supraviețuire fără progresie

cancerul celular al capului și gâtului

detectarea imunohistochimică a expresiei EGFR nu a fost efectuată deoarece mai mult de 90% dintre pacienții cu cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului au tumori care exprimă EGFR.

Cetuximab în asociere cu radioterapia pentru boala locală avansată

• EMR 62 202-006: acest studiu randomizat a comparat asocierea cetuximabului cu radioterapia (211 pacienți) cu radioterapia în monoterapie (213 pacienți) la pacienții cu cancer cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului, avansat local. Cetuximab a fost inițiat cu o săptămână înainte de radioterapie și administrat în dozele descrise la punctul 4.2 până la sfârșitul perioadei de radioterapie.

datele privind eficacitatea generate în acest studiu sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Variable/ statistic

Radiation therapy + cetuximab

Radiation therapy alone

(N=211)

(N=213)

Locoregional control

months, median (95% CI)

(15.7, 45.1)

(11.8, 19.9)

Hazard Ratio (95% CI)

0.68 (0.52, 0.89)

p-value

OS

months, median (95% CI)

(32.8, 69.5+)

(20.6, 41.4)

Hazard Ratio (95% CI)

0.73 (0.56, 0.95)

p-value

median follow-up, months

1-year OS rate, % (95% CI)

77.6 (71.4, 82.7)

73.8 (67.3, 79.2)

2-year OS rate, % (95% CI)

62.2 (55.2, 68.4)

55.2 (48.2, 61.7)

3-year OS rate, % (95% CI)

54.7 (47.7, 61.2)

45.2 (38.3, 51.9)

5-year OS rate, % (95% CI)

45.6 (38.5, 52.4)

36.4 (29.7, 43.1)

IÎ = interval de încredere, SG = timp global de supraviețuire, a ” + ” indică faptul că limita superioară nu a fost atinsă la pacienții cu prognostic bun, așa cum este indicat de stadiul tumoral, statusul de performanță Karnofsky (KPS) și vârsta, au avut un beneficiu mai pronunțat, atunci când cetuximab a fost adăugat la radioterapie. Nu s-a putut demonstra niciun beneficiu clinic la pacienții cu KPS 80 care aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult.

utilizarea cetuximabului în asociere cu chimioterapia nu a fost investigată în mod adecvat până în prezent. Astfel, nu a fost încă stabilit un raport beneficiu-risc pentru această combinație.

Cetuximab în asociere cu chimioterapie pe bază de platină în boala recurentă și/sau metastatică

• EMR 62 202-002: acest studiu randomizat la pacienți cu cancer recurent și / sau metastatic cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului care nu primiseră anterior chimioterapie pentru această boală a comparat combinația de cetuximab și cisplatină sau carboplatină plus 5-fluorouracil în perfuzie (222 pacienți) cu aceeași chimioterapie în monoterapie (220 pacienți). Tratamentul în brațul cu cetuximab a constat în până la 6 cicluri de chimioterapie pe bază de platină în asociere cu cetuximab urmată de cetuximab ca terapie de întreținere până la progresia bolii.

datele privind eficacitatea generate în acest studiu sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Variable/ statistic

Cetuximab + CTX

(N=222)

CTX

(N=220)

OS

months, median (95% CI)

10.1 (8.6, 11.2)

7.4 (6.4, 8.3)

Hazard Ratio (95% CI)

0.797 (0.644, 0.986)

p-value

PFS

months, median (95% CI)

5.6 (5.0, 6.0)

3.3 (2.9, 4.3)

Hazard Ratio (95% CI)

0.538 (0.431, 0.672)

p-value

<0.0001

ORR

% (95% CI)

35.6 (29.3, 42.3)

19.5 (14.5, 25.4)

valoarea p

CI = interval de încredere, CTX = chimioterapie pe bază de platină, RRG = rata de răspuns obiectiv, SG = timpul de supraviețuire globală, SFP = timpul de supraviețuire fără progresia bolii

pacienții cu prognostic bun, așa cum este indicat de stadiul tumoral, statusul de performanță Karnofsky (KPS) și vârsta, au avut un beneficiu mai pronunțat atunci când cetuximab a fost adăugat la chimioterapia pe bază de platină. Spre deosebire de timpul de supraviețuire fără progresia bolii, nu s-a putut demonstra niciun beneficiu în timpul de supraviețuire globală la pacienții cu KPS 80 care aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult.

copii și adolescenți

Agenția Europeană a medicamentului a renunțat la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu cetuximab la toate subgrupele de copii și adolescenți în ceea ce privește indicațiile adenocarcinom de colon și rect și carcinom epitelial orofaringian, laringian sau nazal (cu excepția carcinomului nazofaringian sau a limfoepiteliomului, vezi pct.4.2 Pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.