c Estradiol și estronă
preparate estronă și estradiol orale includ estropipat (sulfat de estronă piperazină), valerat de estradiol și acetat, și estradiol micronizat. Toți estrogenii orali au ca rezultat niveluri serice mai mari de estronă decât nivelurile de estradiol, deoarece estradiolul este oxidat de mucoasa intestinală și ficat 17-HSD în timpul primului pasaj hepatic. Estradiolul și estrona sunt mai bine absorbite în formele lor conjugate sau micronizate. Ingestia orală de 1,2 mg estropipat, 1 mg de estradiol micronizat și 0.625 mg ECE au ca rezultat concentrații serice maxime similare de estradiol și estronă de 30 până la 50 pg/mL și, respectiv, 150 până la 300 pg/mL, după 4 până la 6 ore (vezi Tabelul 53.2) (74,75). 1, 5 mg estropipat oral și 2 mg valerat de estradiol au ca rezultat niveluri aproape suprapuse de estradiol și sulfat de estronă și valori ușor mai mari ale estronei pentru valeratul de estradiol (Fig. 53.3) (76). Nivelurile maxime de 300 pg/mL pentru estronă și 65 pg/mL pentru estradiol sunt atinse după 2 mg estradiol micronizat oral (75,77). Studiile farmacocinetice ale estropipatului și valeratului de estradiol sugerează caracteristici similare ale timpului de înjumătățire (78). Utilizarea pe termen lung a 2 mg de estradiol micronizat Oral are ca rezultat niveluri de estradiol de 114 XT 65 pg/mL și 575 XT 280 pg/mL pentru estronă (75,77). Nivelurile de Estradiol și estronă după 4 săptămâni de 2,5 mg estropipat zilnic au fost de 126 pg/mL și, respectiv, 356 pg/mL (75,79). Nivelurile serice obținute după expunerea cronică la estrogeni orali sunt ușor mai mari decât cele observate după administrarea acută. Acest lucru poate fi un rezultat al nivelurilor crescute de SHBG, precum și sechestrarea estrogenilor în țesutul adipos.
figura 53.3. Concentrațiile serice medii (în valoare de o mie de secunde) de estronă și estradiol înainte și la intervale de 2 ore după administrarea orală de sulfat de piperazină estronă 1,5 mg (linie punctată) și valerat de estradiol 2 mg (linie solidă) la femeile aflate în postmenopauză.
(Din ref. 76, cu permisiune.)
majoritatea estrogenilor sunt ușor absorbiți în epiteliul vaginal. Administrarea vaginală a estrogenului poate fi printr-o cremă, suspensie salină, tabletă sau inel vaginal. Estradiolul micronizat suspendat în soluție salină are ca rezultat o absorbție mai rapidă decât estradiolul micronizat în cremă, nivelurile maxime apărând la 2 și respectiv 4 ore (73,80). Administrarea vaginală de 2 mg estradiol micronizat în cremă și 0,5 mg ser fiziologic de estradiol micronizat are ca rezultat niveluri serice comparabile de estradiol și estronă. Administrarea vaginală a estradiolului ocolește metabolismul intestinal-hepatic de primă trecere, rezultând valori serice mai mari ale estradiolului decât valorile estronei. Estradiol micronizat Vaginal 0.5 mg în soluție salină are ca rezultat un nivel seric de estradiol de 860 pg/mL timp de 3 ore, care apoi scade la 250 pg / mL după 6 ore. Creșterile estronei sunt mai modeste: 210 pg/mL și 130 pg/mL după 3 și respectiv 6 ore (81). Administrarea vaginală a 0,5 mg estronă în soluție salină are ca rezultat un nivel seric de estronă de 435 pg/mL după 6 ore și un nivel de estradiol de 125 pg/mL (81). Estradiolul micronizat sub formă de tablete este, de asemenea, bine absorbit din vagin.
Inelele vaginale constând din estradiol cristalin amestecat cu un polimer lichid, polidimetilsiloxan, produc niveluri susținute și destul de constante de estradiol timp de 3 luni după un efect inițial de spargere (82,83). Inelele vaginale de estradiol de 100 mg, 200 mg și 400 mg produc niveluri serice de estradiol în intervalul 40 până la 50 pg/mL, 70 până la 80 pg/mL și, respectiv, 140 pg/mL (82). Nivelurile serice de estronă cresc de două ori până la o valoare maximă de 55 pg/mL cu inelul vaginal de estradiol de 400 mg. Un inel silastic intravaginal (Estring) cu doză mică, care eliberează estradiol, 7.5, este disponibil pentru tratamentul atrofiei urogenitale. După o explozie inițială de eliberare de estradiol, inelul eliberează zilnic aproximativ 8 hectare de estradiol timp de 3 luni. Concentrațiile plasmatice de estradiol și estronă cresc cu aproximativ o treime, dar rămân în intervalul normal postmenopauză (84,85). Inelul crește indicele de maturare vaginală și ameliorează atrofia urogenitală, dar nu are efect asupra FSH, SHBG sau grosimea endometrului (85,86). De asemenea, este disponibil un inel vaginal care eliberează 50 sau 100 de grame de estradiol (Femring), ceea ce duce la niveluri timpurii ale fazei foliculare de estradiol (40-60 pg/mL).
administrarea intranazală a estrogenului suspendat în soluție salină are ca rezultat disiparea rapidă și niveluri scăzute de estrogen (80). Estradiolul suspendat în dimetil-B-ciclodextrină are ca rezultat niveluri maxime în decurs de 30 de minute, cu un timp de înjumătățire de 120 până la 145 de minute (87). Administrarea nazală de 0, 34 mg estradiol determină niveluri serice de aproximativ 408 pg/mL și 136 pg/mL după 2 și, respectiv, 5 ore. Un studiu deschis, non-randomizat, a constatat scăderea nivelurilor de FSH și LH și ameliorarea simptomatică la 8 din 9 pacienți cu vârsta peste 6 luni (87).
estradiolul poate fi, de asemenea, administrat percutanat într-un gel pe bază de alcool. Gelul se aplică pe brațe, umeri și abdomen; se usucă în 2 până la 5 minute; și nu lasă senzație lipicioasă sau miros. Pielea, în special stratul cornos, acționează ca un rezervor pentru eliberarea continuă a estradiolului. Trei miligrame de estradiol percutanat au ca rezultat un nivel de estradiol de aproximativ 100 pg/mL în decurs de 4 până la 6 ore și ating o stare de echilibru după 3 până la 5 zile (54,88). Trei miligrame și 1.5 mg de estradiol administrat zilnic cu gel percutanat timp de 14 zile au ca rezultat concentrații plasmatice medii de estradiol de 103 XlX 40 pg/mL și respectiv 68 XlX 27 pg/mL, comparativ cu 114 XlX 65 pg/mL și 41 XlX 14 pg/mL după 2 mg estradiol micronizat oral și 50 mg/zi estradiol transdermic (77). Nivelurile medii de estronă serică pentru estradiol percutanat 1,5 mg și 3,0 mg sunt 90 pg/mL și respectiv 120 pg/mL, comparativ cu 575 pg/mL și 43 pg/mL pentru 2 mg estradiol micronizat oral și 50 mg / zi estradiol transdermic (77). Nivelurile de Estrogen pot fi extrem de variabile, deoarece absorbția este proporțională cu suprafața de aplicare, intensitatea aplicării și gradul de îndepărtare prin îmbrăcăminte (89). O altă cremă de estradiol pe bază de emulsie este de asemenea disponibilă (Estrasorb), care a fost studiată mai puțin pe larg.
peletele care conțin estradiol cristalin, implantate sub piele în țesutul subcutanat, furnizează niveluri constante de estradiol timp de 6 luni (90-92). Nivelurile de Estradiol sunt cele mai ridicate la 24 de ore după inserție, ating o stare de echilibru după 1 săptămână și rămân relativ constante timp de 24 de săptămâni (92). Peletele care conțin 25 mg și 50 mg de estradiol au ca rezultat niveluri serice de estradiol de 50 până la 70 pg/mL și, respectiv, 100 până la 120 pg/mL (90,92). Raportul estradiol / estronă la 6 luni este de 1,45 și 1,59 după introducerea peletelor de estradiol de 25 mg și respectiv 50 mg (91).
Mai multe sisteme transdermice de estradiol sunt disponibile în Statele Unite (vezi Tabelul 53.1). Estradiolul este eliberat dintr-un rezervor de gel de alcool sau direct dintr-o matrice adezivă. Plasturii sunt concepuți pentru a elibera 0,014 până la 0,10 mg de estradiol zilnic timp de 3,5 sau 7 zile. În cazul administrării transdermice, rezervorul de estrogen se află în plasturele în sine și nu în piele, așa cum este cu gelul de estradiol percutanat. Plasturele transdermic se aplică pe abdomen sau fese o dată sau de două ori pe săptămână. Timpul de înjumătățire plasmatică al estradiolului eliberat dintr-un plasture transdermic este de 161 x 14 minute la femeile neobeze, aflate în postmenopauză (93). Nivelurile serice maxime de estradiol sunt atinse în decurs de 2 până la 8 ore (92,94,95). Plasturele cu gel alcoolic de 50 mg/zi are ca rezultat niveluri maxime de 92 pg/mL de estradiol și 48 până la 62 pg/mL de estronă în decurs de 2 până la 8 ore de la aplicare (95). Utilizarea pe termen lung are ca rezultat niveluri medii de estradiol seric și estronă de 33 până la 62 pg/mL și, respectiv, 38 până la 45 pg/mL (77,96,97). Plasturele cu gel alcoolic de 100 mg/zi are ca rezultat niveluri maxime de estradiol de 152 33 pg/mL și niveluri de estradiol și estronă de 46 până la 89 pg/mL și, respectiv, 32 până la 64 pg/mL, cu utilizare pe termen lung (92). Plasturele matricei adezive de 7 zile produce niveluri medii similare de estradiol ca plasturele de 3,5 zile atât la dozele de 0,05, cât și la 0,10 mg, dar cu o variație mai mică a nivelurilor de estradiol (94). Nivelurile medii de estradiol pe 7 zile sunt de aproximativ 50 pg/mL și 100 pg/mL pentru 0,05 mg și 0.Plasture de 10 mg, respectiv. Plasturele de 0,014 mg E2 (doză ultra mică) a fost aprobat pentru utilizare la femeile în vârstă pentru prevenirea osteoporozei. Creșterea estradiolului este de numai 5 pg/ml.