Hepatic:
pot apărea creșteri ale unuia sau mai multor teste ale funcției hepatice în timpul tratamentului cu ZYFLO. Aceste valori anormale ale testelor de laborator pot progresa, pot rămâne neschimbate sau pot dispărea odată cu continuarea tratamentului. În câteva cazuri, creșterile inițiale ale transaminazelor au fost observate pentru prima dată după întreruperea tratamentului, de obicei în decurs de 2 săptămâni. Testul ALT (SGPT) este considerat cel mai sensibil indicator al leziunilor hepatice. În studiile clinice controlate cu placebo, frecvența creșterilor ALT mai mari sau egale cu de trei ori limita superioară a normalului (3xuln) a fost de 1, 9% pentru pacienții tratați cu ZYFLO, comparativ cu 0, 2% pentru pacienții tratați cu placebo.
într-un studiu de supraveghere a Siguranței pe termen lung, 2458 de pacienți au primit ZYFLO în plus față de tratamentul obișnuit pentru astm și 489 au primit tratamentul obișnuit pentru astm. La pacienții tratați timp de până la 12 luni cu ZYFLO în plus față de tratamentul obișnuit pentru astm, 4,6% au dezvoltat un ALT de cel puțin 3xuln, comparativ cu 1,1% dintre pacienții care au primit doar tratamentul obișnuit pentru astm. Șaizeci și unu la sută din aceste creșteri au apărut în primele două luni de tratament cu ZYFLO. După două luni de tratament, rata noilor creșteri ale ALT 3xuln s-a stabilizat la o medie de 0,30% pe lună pentru pacienții cărora li s-a administrat ZYFLO-plus-tratament obișnuit pentru astm, comparativ cu 0,11% pe lună pentru pacienții care au primit tratament obișnuit pentru astm. Din cei 61 de pacienți tratați cu zyflo plus astm bronșic obișnuit cu creșteri ale ALT cuprinse între 3 și 5xuln, 32 de pacienți (52%) au avut valori ale ALT scăzute sub 2xuln în timpul continuării tratamentului cu ZYFLO. Douăzeci și unu din cei 61 de pacienți (34%) au prezentat creșteri suplimentare ale valorilor ALT până la 5xuln la sută și au fost retrași din studiu în conformitate cu protocolul de studiu. La pacienții care au întrerupt tratamentul cu ZYFLO, valorile crescute ale ALT au revenit la <2xULN într-o medie de 32 de zile (interval 1-111 zile).
în studiile clinice controlate și necontrolate care au implicat mai mult de 5000 de pacienți tratați cu ZYFLO, rata globală a creșterii ALT 3xuln a fost de 3,2%. În aceste studii, un pacient a dezvoltat hepatită simptomatică cu icter, care s-a remis la întreruperea tratamentului. Alți 3 pacienți cu creșteri ale transaminazelor au dezvoltat hiperbilirubinemie ușoară, care a fost mai mică de trei ori limita superioară a normalului. Nu au existat dovezi de hipersensibilitate sau alte etiologii alternative pentru aceste constatări. În analizele subsetului, femeile cu vârsta peste 65 de ani au prezentat un risc crescut de creștere a ALT. Pacienții cu creșteri preexistente ale transaminazelor pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de creșteri ale ALT (vezi contraindicații).
se recomandă evaluarea transaminazelor hepatice la inițierea și în timpul tratamentului cu ZYFLO. ALT seric trebuie monitorizat înainte de începerea tratamentului, o dată pe lună în primele 3 luni, la fiecare două până la trei luni pentru restul primului an și periodic ulterior pentru pacienții cărora li se administrează tratament cu ZYFLO pe termen lung. Dacă apar semne clinice și / sau simptome de disfuncție hepatică (de exemplu durere în cadranul superior drept, greață, oboseală, letargie, prurit, icter sau simptome „asemănătoare gripei”) sau apar creșteri ale transaminazelor mai mari de 5 ori LSVN, ZYFLO trebuie întrerupt și valorile transaminazelor trebuie urmate până la normal.
deoarece tratamentul cu ZYFLO poate duce la creșterea transaminazelor hepatice, ZYFLO trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool etilic și / sau au antecedente de afecțiuni hepatice.
evenimente neuropsihiatrice:
evenimente neuropsihiatrice au fost raportate la pacienții adulți și adolescenți care au luat zileuton, ingredientul activ din zyflo și zileuton comprimate cu eliberare prelungită. Rapoartele după punerea pe piață cu zileuton includ tulburări de somn și modificări de comportament. Detaliile clinice ale unor rapoarte după punerea pe piață care implică ZYFLO par a fi în concordanță cu un efect indus de medicament. Pacienții și medicii prescriptori trebuie să fie atenți la evenimentele neuropsihiatrice. Pacienții trebuie instruiți să-și anunțe medicul dacă apar aceste modificări. Medicii care prescriu medicamentul trebuie să evalueze cu atenție riscurile și beneficiile continuării tratamentului cu ZYFLO dacă apar astfel de evenimente (Vezi reacțiile ADVERSE, experiența după punerea pe piață).
informații pentru pacienți:
pacienții trebuie informați că:
- ZYFLO este indicat pentru tratamentul cronic al astmului bronșic și trebuie luat în mod regulat așa cum este prescris, chiar și în perioadele fără simptome.
- ZYFLO nu este un bronhodilatator și nu trebuie utilizat pentru tratarea episoadelor acute de astm.
- când luați ZYFLO, acestea nu trebuie să scadă doza sau să nu mai luați alte medicamente antiastmice decât dacă sunt instruite de un medic.
- în timpul utilizării ZYFLO, trebuie solicitată asistență medicală dacă sunt necesare bronhodilatatoare cu acțiune scurtă mai des decât de obicei sau dacă este necesar mai mult decât numărul maxim de inhalări de tratament bronhodilatator cu acțiune scurtă prescris pentru o perioadă de 24 de ore.
- cel mai grav efect secundar al ZYFLO este creșterea testelor enzimatice hepatice și că, în timpul tratamentului cu ZYFLO, acestea trebuie să revină în mod regulat pentru monitorizarea testelor enzimatice hepatice.
- dacă prezintă semne și / sau simptome de disfuncție hepatică (de ex., dureri în hipocondrul drept, greață, oboseală, letargie, prurit, icter sau simptome „asemănătoare gripei”), trebuie să contacteze imediat medicul.
- pacienții trebuie instruiți să-și anunțe furnizorul de asistență medicală dacă apar evenimente neuropsihiatrice în timpul utilizării ZYFLO.
- ZYFLO poate interacționa cu alte medicamente și că, în timp ce iau ZYFLO, trebuie să se consulte cu medicul înainte de a începe sau de a opri orice medicamente eliberate pe bază de rețetă sau fără prescripție medicală.
un prospect pentru pacient este inclus împreună cu comprimatele.
interacțiuni medicamentoase:
într-un studiu de interacțiune medicamentoasă la 16 voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de doze multiple de zileuton (800 mg la fiecare 12 ore) și teofilină (200 mg la fiecare 6 ore) timp de 5 zile a determinat o scădere semnificativă (aproximativ 50%) a clearance-ului la starea de echilibru al teofilinei, o dublare aproximativă a ASC a teofilinei și o creștere a teofilinei C max (cu 73%). Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al teofilinei a crescut cu 24%. De asemenea, în timpul administrării concomitente, evenimentele adverse legate de teofilină au fost observate mai frecvent decât după administrarea teofilinei în monoterapie. La inițierea tratamentului cu ZYFLO la pacienții cărora li se administrează teofilină, doza de teofilină trebuie redusă cu aproximativ jumătate, iar concentrațiile plasmatice de teofilină trebuie monitorizate. În mod similar, la inițierea tratamentului cu teofilină la un pacient care primește ZYFLO, doza de întreținere și/sau intervalul de dozare al teofilinei trebuie ajustate corespunzător și ghidate de determinările serice ale teofilinei (vezi avertismente).
administrarea concomitentă de doze multiple de ZYFLO (600 mg la fiecare 6 ore) și warfarină (doză zilnică fixă obținută prin titrare la fiecare subiect) la 30 de voluntari sănătoși de sex masculin a determinat o scădere cu 15% a clearance-ului R-warfarinei și o creștere a ASC de 22%. Farmacocinetica S-warfarinei nu a fost afectată. Aceste modificări farmacocinetice au fost însoțite de o creștere semnificativă clinic a timpilor de protrombină. Se recomandă monitorizarea timpului de protrombină sau a altor teste de coagulare adecvate, cu ajustarea corespunzătoare a dozei de warfarină la pacienții cărora li se administrează concomitent terapie cu zyflo și warfarină (vezi avertismente).
administrarea concomitentă de zyflo și propranolol determină o creștere semnificativă a concentrațiilor de propranolol. Administrarea unei doze unice de 80 mg propranolol la 16 voluntari sănătoși de sex masculin cărora li s-a administrat ZYFLO 600 mg la fiecare 6 ore timp de 5 zile a dus la o scădere cu 42% a clearance-ului propranololului. Aceasta a dus la o creștere a propranololului C max, ASC și a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare cu 52%, 104% și, respectiv, 25%. S-a observat o creștere a blocajului de la XV și o scădere a frecvenței cardiace asociate cu administrarea concomitentă a acestor medicamente. Pacienții tratați cu zyflo și propranolol trebuie monitorizați îndeaproape și doza de propranolol trebuie redusă după cum este necesar (vezi avertismente). Nu s-au efectuat studii formale de interacțiune medicamentoasă între ZYFLO și alți agenți blocanți beta-adrenergici (adică blocanți ai receptorilor de azot). Este rezonabil să se utilizeze o monitorizare clinică adecvată atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu ZYFLO.
într-un studiu de interacțiune medicamentoasă la 16 voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de doze multiple de terfenadină (60 mg la intervale de 12 ore) și ZYFLO (600 mg la intervale de 6 ore) timp de 7 zile a determinat o scădere a clearance-ului terfenadinei cu 22%, ducând la o creștere semnificativă statistic a ASC și C max medii ale terfenadinei de aproximativ 35%. Această creștere a concentrației plasmatice a terfenadinei în prezența ZYFLO nu a fost asociată cu o prelungire semnificativă a intervalului QTc. Deși nu a existat niciun efect cardiac la acest număr mic de voluntari sănătoși, având în vedere variabilitatea farmacocinetică interindividuală ridicată a terfenadinei, administrarea concomitentă de zyflo și terfenadină nu este recomandată.
studiile de interacțiune medicament-medicament efectuate la voluntari sănătoși între ZYFLO și prednison și etinilestradiol (contraceptiv oral), medicamente cunoscute a fi metabolizate de izoenzima P450 3A4 (CYP3A4), nu au arătat nicio interacțiune semnificativă. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii formale de interacțiune medicamentoasă între ZYFLO și dihidropiridină, blocante ale canalelor de calciu, ciclosporină, cisapridă și astemizol, metabolizate și de CYP3A4. Este rezonabil să se utilizeze o monitorizare clinică adecvată atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu ZYFLO.
au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă la voluntari sănătoși cu ZYFLO și digoxină, fenitoină, sulfasalazină și naproxen. Nu a existat nicio interacțiune semnificativă între ZYFLO și oricare dintre aceste medicamente. carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității:
în studiile de carcinogenitate cu durata de 2 ani, au fost observate creșteri ale incidenței tumorilor hepatice, renale și vasculare la femelele de șoarece și o tendință de creștere a incidenței tumorilor hepatice la masculii de șoarece la doza de 450 mg/kg și zi (asigurând de aproximativ 4 ori sau de 7 ori expunerea sistemică obținută la doza orală zilnică maximă recomandată la om). Nu s-a observat o creștere a incidenței tumorilor la 150 mg/kg și zi (oferind de aproximativ 2 ori expunerea sistemică obținută la doza orală zilnică maximă recomandată la om). La șobolani, s-a observat o creștere a incidenței tumorilor renale la ambele sexe la 170 mg/kg și zi (oferind de aproximativ 6 ori sau de 14 ori expunerea sistemică obținută la doza orală zilnică maximă recomandată la om). Nu s-a observat o incidență crescută a tumorilor renale la 80 mg/kg și zi (asigurând de aproximativ 4 ori sau de 6 ori expunerea sistemică obținută la doza orală zilnică maximă recomandată la om). Deși s-a observat o incidență crescută legată de doză a tumorilor benigne de celule Leydig, tumorigeneza celulelor Leydig a fost prevenită prin suplimentarea șobolanilor masculi cu testosteron.
Zileuton a fost negativ în studiile de genotoxicitate incluzând mutația inversă bacteriană (Ames) utilizând S. typhimurium și E. coli, aberația cromozomială în limfocitele umane, sinteza ADN neprogramată in vitro (UDS), hepatocitele de șobolan cu sau fără pretratament cu zileuton și celulele renale de șoarece și șobolan cu pretratament cu zileuton și testele micronucleilor de șoarece. Cu toate acestea, o creștere legată de doză a formării aductului ADN a fost raportată la rinichii și ficatul șoarecilor femele tratați cu zileuton. Deși unele dovezi de deteriorare a ADN-ului au fost observate într-un test UDS la hepatocitele izolate de la șobolanii tratați cu Aroclor-1254, nu s-a observat o astfel de constatare la hepatocitele izolate de la maimuțe, unde profilul metabolic al zileutonului este mai similar cu cel al oamenilor.
în studiile privind performanța reproductivă/fertilitatea, zileuton nu a produs efecte asupra fertilității la șobolani la doze orale de până la 300 mg/kg și zi (asigurând de aproximativ 8 ori și 18 ori expunerea sistemică obținută la doza orală zilnică maximă recomandată la om). Expunerea sistemică comparativă (ASC) se bazează pe măsurători la șobolani masculi sau femele non-gravide la doze similare. Cu toate acestea, reducerea implanturilor fetale a fost observată la doze orale de 150 mg/kg și zi și mai mari (asigurând de aproximativ 9 ori expunerea sistemică obținută la doza orală zilnică maximă recomandată la om). S-au observat creșteri ale duratei gestației, prelungirea ciclului estru și creșteri ale nașterilor morți la doze orale de 70 mg/kg și zi și mai mari (asigurând de aproximativ 4 ori expunerea sistemică (ASC) obținută la doza orală zilnică maximă recomandată la om). Într-un studiu perinatal/postnatal la șobolani, supraviețuirea și creșterea puilor au fost observate la o doză orală de 300 mg/kg și zi (asigurând o expunere sistemică de aproximativ 18 ori mai mare decât cea obținută la doza orală zilnică maximă recomandată la om).
Sarcina: Sarcina categoria C: studiile de dezvoltare au indicat efecte adverse (greutate corporală redusă și variații scheletice crescute) la șobolani la o doză orală de 300 mg/kg și zi (asigurând de aproximativ 18 ori expunerea sistemică obținută la doza orală zilnică maximă recomandată la om). Expunerea sistemică comparativă se bazează pe măsurători la șobolani femele care nu sunt gravide, la o doză similară. Zileutonul și / sau metaboliții săi traversează bariera placentară a șobolanilor. Trei din 118 (2,5%) fetuși de iepure aveau palate despicate la o doză orală de 150 mg/kg și zi (echivalent cu doza orală zilnică maximă recomandată la om, în mg/m2). Nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide. ZYFLO trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt.
mamele care alăptează: Zileutonul și / sau metaboliții săi sunt excretați în laptele de șobolan. Nu se cunoaște dacă zileuton se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman și din cauza potențialului de tumorigenitate demonstrat pentru ZYFLO în studiile la animale, trebuie luată o decizie dacă se întrerupe alăptarea sau se întrerupe medicamentul, ținând cont de importanța medicamentului pentru mamă.
utilizare pediatrică: siguranța și eficacitatea ZYFLO la copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Datorită riscului de hepatotoxicitate, nu se recomandă utilizarea ZYFLO la copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani.
utilizare geriatrică: în analizele subsetului, femeile cu vârsta peste 65 de ani au prezentat un risc crescut de creștere a ALT. Farmacocinetica zileutonului a fost similară la subiecții vârstnici sănătoși (65 de ani) comparativ cu adulții mai tineri sănătoși (18 până la 40 de ani) (Vezi farmacocinetica– populații speciale: efectul vârstei).