fumarat de Tenofovir alafenamidă: un nou promedicament de Tenofovir pentru tratamentul infecției cronice cu hepatită B

rezumat

fumarat de Tenofovir alafenamidă (TAF), un nou promedicament de tenofovir și un potențial succesor al fumaratului de tenofovir disoproxil (TDF), a fost aprobat Statele Unite și Europa pentru tratarea adolescenților și adulților cu infecție cronică cu hepatită B. TAF este formulat pentru a livra metabolitul activ la celulele țintă mai eficient decât TDF la doze mai mici, reducând astfel expunerea sistemică la tenofovir. La pacienții cu hepatită cronică B, TAF pare a fi la fel de eficace ca TDF, cu toxicitate osoasă și renală mai scăzută. TAF prezintă avantajele potențiale că ajustarea dozei nu este necesară la pacienții cu insuficiență renală, iar monitorizarea poate fi mai puțin intensă datorită profilului de siguranță mai bun. Rezultatele din 2 studii mari, randomizate, de fază 3, după 48 de săptămâni de tratament, au arătat că TAF poate fi o alternativă bună la TDF pentru tratarea hepatitei cronice B. rămâne de văzut dacă beneficiile pe termen scurt observate în aceste studii de 48 de săptămâni se vor traduce în îmbunătățiri ale sănătății osoase și renale la pacienții care primesc tratament pe termen lung.

infecția cronică cu hepatită B (CHB) este o problemă gravă de sănătate globală și una dintre principalele cauze ale bolilor hepatice cronice, cirozei și carcinomului hepatocelular (HCC). S-a estimat că 250-350 de milioane de indivizi sunt pozitivi la antigenul de suprafață al hepatitei B (HBsAg), producând o prevalență la nivel mondial de 3,6%, cu o variabilitate geografică considerabilă .

persoanele care dezvoltă CHB prezintă un risc substanțial de ciroză, decompensare hepatică și HCC, care afectează 15% -40% dintre pacienții cu CHB în absența unui tratament eficient . La nivel global, HCC este a treia cauză principală de decese prin cancer, iar cea mai mare povară a bolii se găsește în regiunile în care virusul hepatitei B (VHB) este endemic . În 2013, se estimează că 686 000 de decese s-au datorat infecției cu VHB și complicațiilor asociate, plasând-o printre primele 20 de cauze ale mortalității la nivel mondial . În ciuda implementării programelor de vaccinare împotriva VHB în multe țări, noi cazuri de infecție cu VHB sunt încă frecvente, chiar și în zonele cu prevalență scăzută. Organizația Mondială a Sănătății estimează că există >4 milioane de cazuri clinice acute de infecție cu VHB la nivel mondial în fiecare an .

în prezent, există 2 opțiuni pentru tratarea CHB: interferoni și agenți antivirali orali. Dintre acestea, tratamentul cu agenți antivirali orali a avut mai mult succes în realizarea supresiei virale menținute la pacienții cu CHB, efect asociat cu o scădere a complicațiilor pe termen lung . Două antivirale orale, entecavir (ETV) și fumarat de tenofovir disoproxil (TDF), sunt în prezent standardul de îngrijire a VHB din cauza potenței lor antivirale ridicate și a riscului minim sau absent pentru dezvoltarea tulpinilor rezistente la VHB. La pacienții naivi cu antigen hepatitic B E (AgHBe)–pozitivi și AgHBe-negativi cu CHB, ambele medicamente ating rate ridicate de supresie virală, dar la cei tratați anterior cu lamivudină, terapia ETV a fost asociată cu dezvoltarea rezistenței și a ratelor scăzute de supresie virologică menținută . Deși ambele medicamente au un profil de siguranță satisfăcător, un studiu de siguranță pe termen lung a fost solicitat de Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) pentru ETV, iar utilizarea TDF este asociată cu nefrotoxicitate și reduceri ale densității minerale osoase (BMD) la unii pacienți. Astfel, sunt necesare terapii alternative cu potență antivirală ridicată, o barieră genetică ridicată la rezistență și o siguranță și tolerabilitate îmbunătățite pe termen lung pentru progrese suplimentare în tratamentul CHB. Tenofovir alafenamide fumarat (TAF) este un medicament nou aprobat recent de FDA și Agenția Europeană pentru medicamente în acest scop.

TAF este un promedicament fosfonamidat al tenofovirului, un analog nucleotidic cu biodisponibilitate orală limitată care inhibă transcripția inversă a VHB și a virusului imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1). TAF și TDF sunt ambele promedicamente ale tenofovirului care au același metabolit activ intracelular (tenofovir difosfat ) . TAF este mai stabil în plasmă decât TDF, asigură niveluri intracelulare mai mari ale metabolitului activ fosforilat TFV-DP la celulele țintă (hepatocite infectate cu VHB și celule limfoide infectate cu HIV) și este asociat cu aproximativ 90% niveluri mai mici de tenofovir circulant comparativ cu TDF la doze active terapeutic . Metabolismul TAF diferă de cel al TDF și oferă potențialul pentru un profil de siguranță mai bun; adică, mai puține efecte adverse asupra funcției renale și DMO datorită expunerii sistemice mai mici la tenofovir .

mecanism de acțiune

Tenofovir alafenamida intră în hepatocitele primare prin difuzie pasivă și prin transportorii de absorbție hepatică OATP1B1 și OATP1B3 și este apoi hidrolizată în principal de carboxilesteraza 1 pentru a forma tenofovir. Tenofovirul intracelular este ulterior fosforilat la metabolitul farmacologic activ TFV-DP. Acest metabolit este un inhibitor slab al ADN polimerazelor la mamifere, inclusiv ADN polimeraza mitocondrială și nu a existat nicio dovadă de toxicitate mitocondrială in vitro pe baza mai multor teste, inclusiv a analizei ADN mitocondriale .

TAF este un inhibitor puternic al replicării VHB, prezentând activitate in vitro comparabilă cu cea a TDF, cu o valoare a concentrației efective pe jumătate maximă (CE50) de 18 nM. TAF prezintă, de asemenea, o activitate puternică anti-HIV în celulele T limfoide, celulele mononucleare primare din sângele periferic uman și macrofage, cu valori CE50 cuprinse între 3 nM și 14 nM . In vitro, TAF a demonstrat o activitate excelentă anti-VHB împotriva tuturor recombinanților rezistenți la LAM și ETV și a majorității recombinanților rezistenți la ADV, cu modificări medii ale valorilor CE50 de <de 2,0 ori comparativ cu tipul sălbatic .

fumarat de TENOFOVIR alafenamidă la pacienții cu HIV

TAF a fost evaluat inițial la pacienții infectați cu HIV-1. Acesta a fost coformulat cu alte antiretrovirale pentru tratamentul bolii HIV, inclusiv noi combinații cu doze fixe. În 2 studii controlate, dublu-orb, de fază 3, 1744 de pacienți au fost repartizați aleatoriu (1:1) pentru a primi comprimate orale conținând 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabină și 10 mg TAF (E/C/F/TAF) sau 300 mg TDF (E/C/F/TDF). Cele 2 tratamente au arătat o eficacitate similară în săptămâna 48, dar incidența efectelor adverse renale și osoase a fost semnificativ mai mică la pacienții cărora li s-a administrat E/C/F/TAF decât la cei cărora li s-a administrat regimul care conține TDF . Reduceri similare ale efectelor renale și osoase după 48 de săptămâni de tratament au fost observate la pacienții infectați cu HIV-1, tratați anterior, randomizați pentru a primi fie tratament cu F/TAF (n = 333), fie tratament cu E/C/F/TAF (n = 959), comparativ cu cei care au primit un regim care conține TDF .

studii clinice în hepatita cronică B

studii de fază incipientă

într-un studiu de fază 1B, 51 de pacienți netratați anterior cu tratament necirrotic cu infecție cu CHB au fost randomizați (1:1:1: 1:1) pentru a primi diferite doze de TAF (8, 25, 40 sau 120 mg) sau TDF 300 mg timp de 28 de zile și evaluate pentru siguranță, răspuns antiviral și farmacocinetică, cu o urmărire în afara tratamentului de 4 săptămâni . Grupurile au fost în general bine corelate (67% bărbați, 57% asiatici, 53% AgHBe negativ, ADN mediu VHB aproximativ 6,0 log10 UI/mL) și au avut genotipuri VHB care reflectă populația generală. Niciunul dintre participanți nu a prezentat reacții adverse grave sau severe (grad 3/4). În grupurile TAF, modificări medii similare ale ADN-ului seric VHB au fost găsite în săptămâna 4 a studiului (-2, 81, -2, 55, -2, 19 și -2.76 log10 UI/mL pentru grupurile de 8-, 25-, 40-și, respectiv, 120 mg), iar acestea au fost, de asemenea, comparabile cu valorile de control ale TDF (-2, 68 log10 UI / mL). Cinetica declinului viral a fost, de asemenea, similară în cadrul grupurilor. Farmacocinetica TAF a fost liniară și proporțională cu doza; dozele de 25 mg de TAF au fost asociate cu reduceri de 92% ale ariei medii de tenofovir de sub curbă în raport cu TDF de 300 mg . Pe baza amplorii declinului ADN VHB, a expunerii sistemice la tenofovir și a profilului de siguranță al medicamentului observat în acest studiu, a fost selectată o doză de TAF de 25 mg pentru utilizare în 2 studii de fază 3.

studii de fază 3

programul de dezvoltare clinică a TAF pentru CHB include 2 studii de fază 3 în curs la pacienți cu CHB AgHBe negativ și AgHBe pozitiv. Cele 2 studii au modele similare. Pacienții au fost repartizați aleatoriu (2:1) pentru a primi doze orale o dată pe zi de TAF 25 mg sau TDF 300 mg timp de 3 ani și sunt invitați să participe la o fază deschisă cu TAF până în anul 8 .

studiu la pacienți cu AgHBe negativ cu CHB

există un studiu randomizat, dublu-orb, de fază 3, noninferioritate, care include pacienți cu CHB AgHBe negativ. În total, 426 de pacienți stratificați în funcție de concentrația plasmatică a ADN-ului VHB și statusul tratamentului anterior au fost repartizați aleatoriu (2:1) pentru a primi doze orale o dată pe zi de TAF 25 mg (N = 285) sau TDF 300 mg (N = 141) . Pacienții eligibili aveau vârsta de cel puțin 18 ani și aveau niveluri plasmatice de ADN VHB >20 000 UI/mL, niveluri serice de alanin aminotransferază (ALT) >60 U/l la bărbați sau >38 U/l la femei și valori estimate ale creatininei clearance-ul de 50 ml/minut (metoda Cockcroft-Gault) .

obiectivul final principal al noninferiorității TAF față de TDF s-a bazat pe procentul de pacienți cu ADN VHB plasmatic<29 UI / mL în săptămâna 48, care a fost atins la 94% dintre pacienții din brațul TAF și 93% din brațul TDF (diferența procentuală ajustată în funcție de stratul inițial a fost de 1,8%; interval de încredere 95%, -3,6% până la 7,2%). Mai mult, procentul de pacienți cu ADN VHB <29 UI/mL în săptămâna 48 nu a diferit statistic între tratamentul cu TAF și TDF în toate evaluările majore ale subgrupului, inclusiv vârsta (<50 ani față de 50 ani), sexul, rasa (asiatică față de non-asiatică), nivelul inițial al ADN VHB (<7 log10 UI/ml vs. 7 log10 UI/ml), statusul tratamentului (cu experiență în tratament vs. naivitate în tratament), regiunea (Asia de Est, Europa, America de Nord, altele), genotipul VHB sau nivelul inițial al ALT (cu valori ale valorilor de referință ale VHB vs. > limita superioară a valorilor în funcție de intervalul normal al Laboratorului central, definit ca alt 43 U/L pentru bărbați și 34 u/l pentru femei cu vârsta <69 ani și 35 U/L pentru bărbați și 32 u/l pentru femei cu vârsta de 69 ani).

în ceea ce privește răspunsul biochimic, un procent constant mai mare de pacienți a obținut normalizarea ALT prin criterii de laborator centrale pe parcursul a 48 de săptămâni în grupul TAF comparativ cu grupul TDF (83,1% față de 75,2%, respectiv; P = .076) . Când pacienții au fost evaluați utilizând criteriile Asociației Americane pentru studiul bolilor hepatice (AASLD) (LSVN 30 U/L pentru bărbați și 19 U/L pentru femei) (nivelurile ALT) (2), procentul cu ALT normalizat în săptămâna 48 a fost semnificativ mai mare în grupul TAF (49,6%) decât la cei care au primit TDF (31,9%) (P < .001). Datele privind eficacitatea și siguranța TAF vs TDF la pacienții cu AgHBe negativ și pozitiv sunt rezumate în tabelul 1.

niciunul dintre pacienții din niciunul dintre grupurile de tratament nu a prezentat pierderea AgHBs până în săptămâna 48. Studiul este în desfășurare, iar rezultatele răspunsului virusologic s-au menținut în săptămâna 72.

studiu la pacienții cu AgHBe pozitiv cu CHB

există un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, noninferioritate, internațional, multicentric în CHB AgHBe pozitiv. În total, 873 de pacienți au fost repartizați aleatoriu (2:1) pentru a primi fie 25 mg TAF (n = 581), fie 300 mg TDF (n = 292). Randomizarea a fost stratificată în funcție de nivelul plasmatic al ADN-ului VHB (<8 log10 UI/mL vs 8 log10 UI/mL) și de statusul tratamentului antiviral oral (netratabil față de tratamentul experimentat) la screening .

criteriul final principal, nivelul ADN VHB<29 UI / mL în săptămâna 48, a fost atins la 371 (64%) pacienți cărora li s-a administrat TAF și la 195 (67%) pacienți cărora li s-a administrat TDF (diferență ajustată, -3,6%; IÎ 95%, -9,8 până la 2,6; P = .25), care a arătat noninferioritate între cele 2 tratamente . În plus, procentul de pacienți cărora li s-a administrat TAF sau TDF cu ADN VHB <29 UI/mL nu a prezentat diferențe semnificative în toate evaluările majore ale subgrupului, inclusiv vârsta (<50 ani vs 50 ani), sexul, rasa (asiatică vs non-asiatică), nivelul inițial al ADN VHB (<8 log10 UI/ml vs 8 log10 UI/ml), statusul tratamentului (cu experiență în tratament vs. naivitate în tratament), regiunea (Asia de Est, Europa, America de Nord, altele), genotipul VHB sau nivelul inițial al alt (LSVN vs >LSVN conform Laboratorului Central interval normal). Într-un mod similar cu ceea ce a apărut în studiul AgHBe negativ, un procent mai mare de pacienți a atins normalizarea ALT în săptămâna 48 în grupul TAF decât în grupul TDF conform criteriilor de laborator centrale (71,5% față de 66,8%; P = .18) și criteriile AASLD (LSVN 30 U/L pentru bărbați și 19 U/L pentru femei: TAF 44,9%, TDF 36,2%; P = .014) . Pacienții cu ALT crescut în săptămâna 48 au avut o prevalență mai mare a excesului de greutate (45% față de 29%; P < .001), hipertensiune arterială (15% față de 10%; P = .007), dislipidemie (11% față de 6%; P = .003) și diabet (8% vs 5%; P = .062) comparativ cu cei cu ALT normal. Într-o analiză multivariată, tratamentul TAF (raportul de cote, 0,60; 95% CI,.44–.82; P = .002) și supresie virologică (OR, 0, 33; IÎ 95%,.22–.49; P < .001) au fost asociate cu o probabilitate mai mică de creștere a ALT în săptămâna 48. Predictorii independenți suplimentari ai Alt au inclus sexul feminin, indicele de masă corporală mai mare, diabetul, ciroza și ALT inițial mai mic, sugerând că pacienții cu factori de risc metabolic sunt mai puțin susceptibili să normalizeze ALT, care ar putea apărea din cauza steatozei hepatice subiacente .șaptezeci și opt (14%) și 34 (12%) pacienți din grupurile TAF și respectiv TDF au prezentat pierderea AgHBe, iar 58 (10,3%) și 23 (8,1%) pacienți au prezentat seroconversie la anti-HBe în săptămâna 48. Doar 4 pacienți (0,7%) din grupul TAF și 1 (0,3%) din grupul TDF au prezentat pierderi de AgHBs.

într-o analiză integrată a celor 2 studii, 24 de pacienți (2,8%) cărora li s-a administrat TAF și 14 (3,2%) cărora li s-a administrat TDF s-au calificat pentru studiul rezistenței la tenofovir prin analiza secvenței populaționale. Nu au fost detectate substituții de aminoacizi pol/RT VHB asociate cu rezistența la tenofovir în niciunul dintre grupurile de tratament pe parcursul a 48 de săptămâni de studiu .

siguranță

cea mai importantă constatare din aceste studii a fost profilul de siguranță al medicamentelor, în special siguranța osoasă și renală. Din această perspectivă, cele 2 studii de fază 3 înregistrate au demonstrat o superioritate a TAF față de tratamentul cu TDF în funcție de parametrii renali și osoși. Diferențe semnificative între grupuri au fost observate în rezultatele de laborator care reflectă funcția renală și DMO la ambele grupuri de pacienți în săptămâna 48 .

siguranța renală

nu au existat cazuri de tubulopatie renală proximală (inclusiv sindromul Fanconi) sau insuficiență renală în niciunul dintre grupurile de tratament. Niciunul dintre participanți nu a prezentat un eveniment advers renal sever sau un eveniment care a dus la întreruperea medicamentelor de studiu în primele 48 de săptămâni. Scăderea ratei de filtrare glomerulară estimată a arătat diferențe semnificative între grupurile tratate cu TAF și TDF în ambele studii: -0, 6 mL/minut față de -5, 4 mL/minut la pacienții cu AgHBe pozitiv (P < .0001), -1,8 mL/minut vs -4.8 mL / minut la pacienții cu AgHBe negativ (P=.004). Cele 2 grupuri de tratament au prezentat modificări medii similare ale creatininei serice la pacienții cu AgHBe pozitiv (0,01 mg/dL în grupul TAF față de 0,03 mg/dL în grupul TDF; P = .02) și la pacienții cu AgHBe negativ (0,01 mg/dL vs 0,02 mg/dL; P = .32). Un procent similar de participanți din fiecare grup de tratament au avut cel puțin 1 eveniment proteinurie gradat înregistrat de joja în timpul studiului (TAF: 24,7% pacienți; TDF: 21,4% pacienți; P = .26), dintre care majoritatea au fost de gradul 1 .

o diferență semnificativă între cele 2 grupuri de tratament în săptămâna 48 a fost găsită în modificările procentuale medii față de valoarea inițială a unuia dintre markerii cantitativi ai proteinuriei—raportul proteină urinară / creatinină (UPCR). Modificarea procentuală mediană a UPCR a fost de 6,0 mg/g în grupul tratat cu TAF și de 16,5 mg/g în grupul tratat cu TDF (P = .010). Deși diferența nu a fost semnificativă statistic, modificarea procentuală mediană față de valoarea inițială a raportului albumină urinară / creatinină a fost mai mică în grupul tratat cu TAF decât în grupul tratat cu TDF.

având în vedere specificitatea cunoscută a nefrotoxicității tenofovirului pentru celulele tubulare proximale, modificările proteinuriei tubulare au fost evaluate utilizând raportul proteină-creatinină care leagă retinolul în urină și raportul proteină-2-microglobulină-creatinină. Modificările procentuale medii față de valoarea inițială ale acestor parametri au fost mai mici în grupul TAF decât grupul TDF (P < .001 pentru diferențele dintre cele 2 grupuri din săptămâna 48).

siguranța osoasă

scăderea DMO și a defectelor de mineralizare au fost observate la pacienții tratați cu TDF; prin urmare, siguranța osoasă a fost evaluată în studiile TAF de fază 3. Incidența evenimentelor de fractură a fost scăzută în ambele studii (TAF: 0,7% și TDF: 0,2% ; P = .44). Șase din cele 7 fracturi înregistrate au fost asociate cu traume, iar toate fracturile au fost considerate fără legătură cu medicamentele de studiu. A existat un procent semnificativ mai mare de scădere a DMO la pacienții tratați cu TDF decât la cei care au primit TAF la nivelul șoldului (-0,10% față de 1,72% la pacienții cu AgHBe pozitiv, P < .0001; și -0,29% față de -2,16% la pacienții cu AgHBe negativ, P < .0001) și la nivelul coloanei vertebrale (-0.42% față de -2,29% la pacienții cu AgHBe pozitiv și -0,88% față de -2,51% la pacienții cu AgHBe negativ). În plus, un procent mai mic de pacienți cu TAF a avut o scădere >cu 3% a DMO de șold decât pacienții cu TDF (8,4% față de 26,7%, respectiv). În mod similar, un procent mai mic de pacienți din grupul TAF au avut o >scădere cu 3% a DMO a coloanei vertebrale comparativ cu grupul TDF (19,5% față de 38,1%, respectiv) . Date suplimentare în biomarkerii turnover-ului osos (de exemplu, secvența de colagen de tip C) și formarea osoasă (de exemplu, propeptida N-terminală procollagen tip 1 și fosfataza alcalină specifică osului) sugerează efecte sistemice mai puțin marcate cu tratamentul TAF decât cu TDF .

studiile sunt în desfășurare și vor compara siguranța TAF față de TDF timp de 3 ani. Cu toate acestea, este încă prea devreme pentru a evalua impactul acestor modificări asupra rezultatelor clinice ale pacienților; este necesară o urmărire mai lungă pentru a formula recomandări clinice. Dacă rezultatele privind eficacitatea și siguranța sunt confirmate cu o terapie mai lungă, TAF va fi o opțiune de primă linie. Între timp, TAF ar putea fi deosebit de util în populația îmbătrânită, la pacienții cu comorbidități importante și la cei cu insuficiență renală sau sub hemodializă .

în comparație cu alte medicamente antiretrovirale, administrarea TDF a fost asociată cu niveluri mai scăzute ale colesterolului lipoproteinelor directe cu densitate scăzută (LDL) în condiții de repaus alimentar și cu colesterol mai mare al lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) în condiții de repaus alimentar, iar acest efect se corelează în general cu concentrațiile plasmatice de tenofovir . În concordanță cu concentrația plasmatică mai mică de tenofovir asociată cu TAF, concentrațiile lipidice în condiții de repaus alimentar au rămas relativ stabile până în săptămâna 48 în grupul TAF, în timp ce administrarea TDF a dus la efectul scontat de scădere a lipidelor, cu scăderi față de valoarea inițială. În general, modificările valorilor medii ale colesterolului total, colesterolului LDL, colesterolului HDL și trigliceridelor în grupul TAF nu au fost relevante clinic.

pe scurt, TAF are un profil de siguranță mai favorabil decât TDF: Parametrii adversi de laborator osoși și renali au fost semnificativ mai puțin marcați cu tratamentul cu TAF decât cei observați cu tratamentul cu TDF după 48 de săptămâni.

ajustarea dozei

TAF ajustarea dozei nu este necesară la pacienții cu vârsta de 65 de ani, la pacienții cu insuficiență hepatică, la pacienții cu insuficiență renală și cu un clearance estimat al creatininei (Clcr) 15 mL/minut sau la pacienții hemodializați cu ClCr <15 mL / minut. TAF trebuie administrat după terminarea hemodializei la pacienții supuși acestui tratament. Nu pot fi date recomandări de dozare pentru pacienții cu CrCl <15 mL/minut care nu primesc hemodializă.

siguranța și eficacitatea TAF nu au fost încă stabilite la pacienții infectați cu VHB cu boală hepatică decompensată sau scor Child-Pugh>9 (Clasa Child-Pugh C) sau la copii<12 ani.

Costuri

costul medicamentului poate fi luat în considerare atunci când ETV și TDF devin generice. TAF în Statele Unite a fost aprobat cu un preț similar cu TDF. În Europa, încă nu există Preț. Majoritatea pacienților infectați cu VHB necesită terapie pe tot parcursul vieții și, prin urmare, costul medicamentelor ar fi o problemă importantă.în rezumat, TAF este un medicament nou aprobat pentru tratamentul adulților și adolescenților cu hepatită cronică B. eficacitatea TAF este similară cu cea a TDF, iar TAF este asociată cu un profil mai bun de siguranță renală și osoasă. Luate împreună, toate aceste date susțin utilizarea TAF pentru pacienți ca înlocuitor al TDF. Cu toate acestea, sunt necesare rezultate mai lungi de urmărire a siguranței.

Note

supliment de sponsorizare. Această lucrare face parte dintr-un supliment sponsorizat de Centrul de cercetare a hepatitei de la Spitalul Universitar Național din Taiwan.

potențiale conflicte de interese. M. B., M. R.-B. și R. E. au primit subvenții de la Galaad. Toți autorii au depus formularul ICMJE pentru dezvăluirea potențialelor conflicte de interese. Conflictele pe care editorii le consideră relevante pentru conținutul manuscrisului au fost dezvăluite.