efecte secundare
PI: intravenos: cele mai frecvente reacții adverse observate la o rată de 5% la subiecții cu tratament intravenos în studiile clinice au fost cefaleea, tusea, reacția la locul injectării, greața, faringita și urticaria.
IP: subcutanat: Cele mai frecvente reacții adverse observate la o rată de 5% din subiecții cu tratament subcutanat în studiile clinice au fost reacțiile la locul perfuziei, cefaleea, gripa,fatigabilitatea, artralgia și pirexia.
ITP: cele mai frecvente reacții adverse observate la subiecții din studiile clinice au fost cefaleea, vărsăturile,febra, greața, durerile de spate și erupțiile cutanate tranzitorii.
CIDP: cele mai frecvente reacții adverse observate la o rată de 5% la subiecții din studiul clinic au fost cefalee, febră,frisoane, hipertensiune arterială, erupții cutanate tranzitorii, greață și astenie.
Experiența în studiile clinice
deoarece studiile clinice sunt efectuate în condiții de variație largă, ratele reacțiilor adverse observate în studiile clinice ale unui medicament nu pot fi comparate direct cu ratele din alte studii clinice ale unui alt medicament și pot să nu reflecte ratele observate în practica clinică.
IP: administrare intravenoasă
cel mai grav eveniment advers observat în studiile clinicesubiectele cărora li s-a administrat GAMUNEX-c IV pentru IP a fost o exacerbare a aplaziei celulare purerizate autoimune la un subiect.
în patru studii clinice diferite pentru a studia PI, din 157 de subiecți tratați cu GAMUNEX-C, 4 subiecți au întrerupt din cauza următoarelor evenimente adverse: anemie hipocromă negativă Coombs, celulă roșie pură autoimună, artralgie/hiperhidroză/oboseală/mialgie/greață și migrenă.
într-un studiu pe 87 de subiecți, 9 subiecți din fiecare grup de tratament au fost pretratați cu medicamente nesteroidiene înainte de perfuzie, cum ar fi difenhidramina și acetaminofenul.
Tabelul 2 enumeră toate evenimentele adverse care apar la mai mult de 10% dintre subiecți, indiferent de evaluarea cauzalității.
Tabelul 2: evenimente Adverse apărute la > 10% din subiecți indiferent de cauzalitate
| evenimente Adverse | gamunex-c nr. de subiecți: 87 nr. de subiecți cu AE (procent din toți subiecții) | GAMIMUNE N, 10% nu. de subiecți: 85 nr. of subjects with AE (percentage of all subjects) |
| Cough increased | 47 (54%) | 46 (54%) |
| Rhinitis | 44 (51%) | 45 (53%) |
| Pharyngitis | 36 (41%) | 39 (46%) |
| Headache | 22 (25%) | 28 (33%) |
| Fever | 24 (28%) | 27 (32%) |
| Diarrhea | 24 (28%) | 27 (32%) |
| Asthma | 25 (29%) | 17 (20%) |
| Nausea | 17 (20%) | 22 (26%) |
| Ear Durere | 16 (18%) | 12 (14%) |
| astenie | 9 (10%) | 13 (15%) |
tabelul 3 enumeră reacțiile adverse raportate de cel puțin 5% dintre subiecți în timpul tratamentului de 9 luni.
Tabelul 3: Reacții Adverse care apar la 5% din subiecți în valoare de 5%
| reacții Adverse | gamunex-c nr. de subiecți: 87 nr. dintre subiecții cu reacție adversă (procent din toți subiecții) | GAMIMUNE N, 10% nu. de subiecți: 85 nr. of subjects with adverse reaction (percentage of all subjects) |
| Headache | 7 (8%) | 8 (9%) |
| Cough increased | 6 (7%) | 4 (5%) |
| Injection site reaction | 4 (5%) | 7 (8%) |
| Nausea | 4 (5%) | 4 (5%) |
| Pharyngitis | 4 (5%) | 3 (4%) |
| Urticaria | 4 (5%) | 1 (1%) |
Table 4 lists the frequency of adverse reactions, whichwere reported by at least 5% of subjects, and their relationship to infusionsadministered.
Table 4: Adverse Experience Frequency
| Adverse Experience | GAMUNEX®-C No. of infusions: 825 Number (percentage of all infusions) | GAMIMUNE® N, 10% No. of infusions: 865 Number (percentage of all infusions) | |
| Cough increased | All | 154 (18.7%) | 148 (17.1%) |
| Drug related | 14 (1.7%) | 11 (1.3%) | |
| Pharyngitis | All | 96 (11.6%) | 99 (11.4%) |
| Drug related | 7 (0.8%) | 9 (1.0%) | |
| Headache | All | 57 (6.9%) | 69 (8.0%) |
| Drug related | 7 (0.8%) | 11 (1.3%) | |
| Fever | All | 41 (5.0%) | 65 (7.5%) |
| Drug related | 1 (0.1%) | 9 (1.0%) | |
| greață | toate | 31 (3,8%) | 43 (5,0%) | legate de medicament | 4 (0,5%) | 4 (0,5%) |
| urticarie | toate | 5 (0,6%) | 8 (0,9%) | legate de medicament | 4 (0,5%) | 5 (0,6%) |
numărul mediu de reacții adverse per perfuzie care au apărut în timpul sau în aceeași zi cu perfuzia a fost de 0, 21 în ambele grupuri de tratament cu gamunex-C și gamimune inktif n, 10%.
în toate cele trei studii clinice cu imunodeficiențe umorale primare, viteza maximă de perfuzare a fost de 0, 08 mL/kg și min (8 mg/kg și min).Viteza de perfuzare a fost redusă la 11 din 222 subiecți expuși (7 GAMUNEX-C, 4GAMIMUNE N, 10%) de 17 ori. În cele mai multe cazuri, urticarie ușoară până la moderată, mâncărime, durere sau reacție la locul perfuziei, anxietate sau dureri de cap au fost principalul motiv. A existat un caz de frisoane severe. Nu au existat reacții anafilactice sau anafilactoide la GAMUNEX-C sau GAMIMUNE N, 10% studii inclinice.
în studiul de eficacitate și siguranță IV, s-au prelevat probe de ser pentru a monitoriza siguranța virusului la momentul inițial și la o săptămână după prima perfuzie (pentru parvovirusul B19), la opt săptămâni după prima și a cincea perfuzie și la 16 săptămâni după prima și a cincea perfuzie cu IGIV (pentru hepatita C) și la orice moment de întrerupere prematură a studiului. Markerii virali ai hepatitei C, hepatitei B, HIV-1 și parvovirusului B19 au fost monitorizați prin testarea acidului nucleic (NAT, reacția în lanț a polimerazei (PCR)) și testarea serologică.
PI: Administrarea subcutanată (FC și studii de siguranță)
reacțiile Adverse au fost împărțite în 2 tipuri: 1) Reacții la locul perfuziei și 2) evenimente adverse la locul perfuziei. Tabelul 5 listeazăacele evenimente adverse care au apărut la 2% din perfuzii în timpul etapei SC a două studii farmacocinetice încrucișate și de siguranță, unul la adulți și adolescenți, iar celălalt la copii și adolescenți. (vezi farmacologia clinică)
Tabelul 5: Most Frequent Adverse Experience ( ≥ 2%of infusions) by Infusion Irrespective of Causality in the SC Phase
| Adverse Experience | Number (Rate*) | |
| Adult, Adolescent | Child, Adolescent | |
| Local Infusion Site Reactions | 427 (0.59) | 71 (0.59) |
| Mild | 389 (0.54) | 66 (0.55) |
| Moderate | 29 (0.04) | 4 (0.03) |
| Severe | 9 (0.01) | 1 ( < 0.01) |
| Non-infusion Site Adverse Events | ||
| Headache | 37 (0.05) | 2 (0.02) |
| Sinusitis | 11 (0.02) | 0 (0.00) |
| Abdominal Pain | 1 ( < 0.01) | 2 (0.02) |
| Pyrexia | 1 ( < 0.01) | 2 (0.02) |
| * pentru fiecare studiu, rata este calculată prin numărul total de evenimente împărțit la numărul de perfuzii primite (725 pentru studiul pentru adulți și adolescenți și 121 pentru studiul pentru copii și adolescenți) | ||
tabelul 6 enumeră reacțiile adverse apărute la 5% din subiecți și frecvența reacțiilor adverse per perfuzie. Toate reacțiile la locul perfuziei au fost considerate a priori legate de medicament.
Tabelul 6: Cele mai Frecventereacții adverse (5% din subiecți) în funcție de subiect și perfuzie în SCPhase
| reacție adversă | Adult, Adolescent | copil, adolescent | ||
| nr. de subiecți n=32 (%) |
nr. reacții Adverse (rata*) | nr. de subiecți n=11 (%) |
nr. of Adverse Reactions (Rate*) | |
| Local Infusion Site Reaction | 24 (75%) | 427 (0.59) | 11 (100%) | 71 (0.59) |
| Non-infusion Site Adverse Reaction | ||||
| Headache | 4 (13%) | 21 (0.03) | 1 (9.1%) | 1 ( < 0.01) |
| Influenza | 0 (0%) | 0 (0%) | 1 (9.1%) | 1 ( < 0.01) |
| Arthralgia | 2 (6.3%) | 4 (0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Fatigue | 2 (6.3%) | 3 ( < 0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Pyrexia | 2 (6.3%) | 2 ( < 0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| * pentru fiecare studiu, rata este calculată prin numărul total de evenimente împărțit la numărul de perfuzii primite (725 pentru studiul pentru adulți și adolescenți și 121 pentru studiul pentru copii și adolescenți) | ||||
nu au existat infecții bacteriene grave în faza scphazică a studiilor farmacocinetice și de siguranță.
reacții la locul perfuziei locale
reacții la locul perfuziei locale cu SC GAMUNEX-C au constat în eritem, durere și tumefiere. Un copil întrerupt din cauza perfuziei sitepurere. Majoritatea reacțiilor la locul perfuziei locale s-au remis în decurs de 3 zile. Numărul de subiecți care au prezentat o reacție la locul perfuziei și numărul de reacții la locul perfuziei au scăzut în timp, pe măsură ce subiecții au primit Scinfuzii săptămânale continue. La începutul fazei SC (săptămâna 1) în cadrul studiului adult și adolescent, a fost raportată o rată de aproximativ 1 reacție la locul perfuziei pe perfuzie, în timp ce la sfârșitul studiului (săptămâna 24) această rată a fost redusă la 0,5 reacții la locul perfuziei pe perfuzie, o reducere de 50%. În cadrul studiului pentru copii și adolescenți, rata reacțiilor locale la locul perfuziei a scăzut de la săptămâna 1 Pentru toate grupele de vârstă până la sfârșitul studiului.
ITP
în două studii clinice diferite pentru a studia ITP, din 76 de subiecți tratați cu GAMUNEX-C, 2 subiecți au întrerupt tratamentul din cauza următoarelor evenimente adverse: urticarie și cefalee/febră / vărsături.
un subiect, un băiat de 10 ani, a murit subit de miocardită la 50 de zile după cea de-a doua perfuzie cu GAMUNEX-C. s-a considerat că moartea nu are legătură cu GAMUNEX-C.
protocolul nu a permis administrarea de pre-medicamente cu corticosteroizi. Doisprezece subiecți PTI tratați în fiecare grup de tratament au fost pretratați cu medicamente înainte de perfuzie. În general, s-au utilizat difenhidramină și/sauacetaminofen. Mai mult de 90% din evenimentele adverse observate legate de medicament au fost de severitate ușoară până la moderată și de natură tranzitorie.
viteza de perfuzare a fost redusă pentru 4 din cele 97 de substanțe expuse (1 GAMUNEX-C, 3 GAMIMUNE N, 10%) de 4 ori. Ușoare până la moderatedurerile de cap, greața și febra au fost motivele raportate.
Tabelul 7 enumeră orice evenimente adverse, indiferent de cauzalitate, raportate de cel puțin 5% dintre subiecți în timpul studiului de 3 luni privind eficacitatea și siguranța.
Tabelul 7: evenimente Adverse apărute la 5% din subiecți, indiferent de cauzalitate
| evenimente Adverse | gamunex-c nr. de subiecți: 48 nr. de subiecți cu AE (procent din toți subiecții) | GAMIMUNE N, 10% nu. de subiecți: 49 nr. of subjects with AE (percentage of all subjects) |
| Headache | 28 (58%) | 30 (61%) |
| Ecchymosis, Purpura | 19 (40%) | 25 (51%) |
| Hemorrhage (All systems) | 14 (29%) | 16 (33%) |
| Epistaxis | 11 (23%) | 12 (24%) |
| Petechiae | 10 (21%) | 15 (31%) |
| Fever | 10 (21%) | 7 (14%) |
| Vomiting | 10 (21%) | 10 (20%) |
| Nausea | 10 (21%) | 7 (14%) |
| Thrombocytopena | 7 (15%) | 8 (16%) |
| Accidental injury | 6 (13%) | 8 (16%) |
| Rhinitis | 6 (13%) | 6 (12%) |
| Pharyngitis | 5 (10%) | 5 (10%) |
| Rash | 5 (10%) | 6 (12%) |
| Pruritis | 4 (8%) | 1 (2%) |
| Asthenia | 3 (6%) | 5 (10%) |
| Abdominal Pain | 3 (6%) | 4 (8%) |
| Arthralgia | 3 (6%) | 6 (12%) |
| Back Pain | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Dizziness | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Flu Syndrome | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Neck Pain | 3 (6%) | 1 (2%) |
| Anemia | 3 (6%) | 0 (0%) |
| Dyspepsia | 3 (6%) | 0 (0%) |
Table 8 lists the adverse reactions reported by at least5% of subjects during the 3-month efficacy and safety study.
Table 8: Reacții Adverse care apar la 5% dintresubiecte
| reacție adversă | GAMUNEX-C nr. număr de subiecți: 48 număr (procent din toți subiecții) | GAMIMUNE N, 10% nr. de subiecți: 49 Number (percentage of all subjects) |
| Headache | 24 (50%) | 24 (49%) |
| Vomiting | 6 (13%) | 8 (16%) |
| Fever | 5 (10%) | 5 (10%) |
| Nausea | 5 (10%) | 4 (8%) |
| Back Pain | 3 (6%) | 2 (4%) |
| Rash | 3 (6%) | 0 (0%) |
Serum samples were drawn to monitor the virus safety ofthe ITP subjects at baseline, nine days after the first infusion (pentruparvovirusul B19) și la 3 luni după prima perfuzie cu IGIV și în orice momentde întrerupere prematură a studiului. Markerii virali ai hepatitei C, hepatitei B, HIV-1 și parvovirusului B19 au fost monitorizați prin testarea acidului nucleic(NAT, PCR) și testarea serologică. Nu au existat constatări emergente legate de tratament ale transmiterii virusului fie pentru GAMUNEX-C, fie pentru GAMIMUNE N, 10%.
CIDP
în studiul privind eficacitatea și siguranța CIDP, 113 subiecți au fost expuși la GAMUNEX-C și 95 au fost expuși la Placebo. (a se vedea studiile clinice)ca urmare a proiectării studiului, expunerea la medicament cu GAMUNEX-C a fost aproape de două ori mai mare decât cea a Placebo, cu 1096 perfuzii GAMUNEX-C față de 575 de perfuzii placebo. Prin urmare, reacțiile adverse sunt raportate pe perfuzie (reprezentate ca frecvență) pentru a corecta diferențele de expunere la medicament între cele 2 grupuri.Majoritatea dozelor de încărcare au fost administrate pe parcursul a 2 zile. Majoritatea dozelor de întreținere au fost administrate timp de 1 zi. Au fost administrate perfuzii înmedia de peste 2,7 ore.
Tabelul 9 prezintă numărul de subiecți per grup de tratament din studiul clinic CIDP și motivul întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse.
Tabelul 9: motivele întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse
| Numărul de subiecți | Numărul de subiecți întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse | eveniment advers | |
| gamunex-c | 113 | 3 (2.7%) | Urticaria, Dyspnea, Bronchopneumonia |
| Placebo | 95 | 2 (2.1%) | Cerebrovascular Accident, Deep Vein Thrombosis |
Table 10 shows adverse events reported by at least 5% ofsubjects in any treatment group irrespective of causality.
Table 10: Adverse Events Irrespective of Causality Occurringin ≥ 5% of Subjects
| MedDRA * Preferred Term | GAMUNEX®-C No. de subiecți: 113 |
Placebo nr. de subiecți: 95 |
||||
| nr. de subiecți (%) | nr. de evenimente Adverse | densitatea incidenței | nr. de subiecți (%) | nr. de evenimente Adverse | densitate de incidență | |
| orice eveniment advers | 85 (75) | 377 | 0,344 | 45 (47) | 120 | 0,209 |
| dureri de cap | 36 (32) | 57 | 0.052 | 8 (8) | 15 | 0.026 |
| Pyrexia (fever) | 15 (13) | 27 | 0.025 | 0 | 0 | 0 |
| Hypertension | 10 (9) | 20 | 0.018 | 4 (4) | 6 | 0.010 |
| Rash | 8 (7) | 13 | 0.012 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Arthralgia | 8 (7) | 11 | 0.010 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Asthenia | 9 (8) | 10 | 0.009 | 3 (3) | 4 | 0.007 |
| Chills | 9 (8) | 10 | 0.009 | 0 | 0 | 0 |
| Back pain | 9 (8) | 10 | 0.009 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Nausea | 7 (6) | 9 | 0.008 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Dizziness | 7 (6) | 3 | 0.006 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Influenza | 6 (5) | 6 | 0.005 | 2 (2) | 2 | 0.003 |
| * raportat la 5% dintre subiecții din orice grup de tratament, indiferent de cauzalitate. numărul total de evenimente adverse calculat la numărul de perfuzii primite (1096 pentru GAMUNEX-C și 575 pentru Placebo). |
||||||
Tabelul 11: reacții Adverse care apar la 5% din subiecți
| MedDRA * termen preferat | gamunex-c nr. de subiecți: 113 | Placebo nr. of subjects: 95 | ||||
| No. of Subjects (%) | No. of Adverse Events | Incidence density† | No. of Subjects (%) | No. of Adverse Events | Incidence density† | |
| Any Adverse Reaction | 62 (55) | 194 | 0.177 | 16 (17) | 25 | 0.043 |
| Headache | 31 (27) | 44 | 0.040 | 6 (6) | 7 | 0.012 |
| Pyrexia (fever) | 15 (13) | 26 | 0.024 | 0 | 0 | 0 |
| Chills | 8 (7) | 9 | 0.008 | 0 | 0 | 0 |
| Hypertension | 7 (6) | 16 | 0.015 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Rash | 6 (5) | 8 | 0.007 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Nausea | 6 (5) | 7 | 0.006 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| astenie | 6 (5) | 6 | 0,005 | 0 | 0 | 0 |
| * raportat la 5% din subiecții din orice grup de tratament. numărul total de reacții adverse calculat prin numărul total de reacții adverse împărțit la numărul de perfuzii primite (1096 pentru GAMUNEX-C și 575 pentru Placebo). |
||||||
cea mai gravă reacție adversă observată la subiecții din studiul clinic cărora li s-a administrat GAMUNEX-c Pentru PIDP a fost embolia pulmonară (EP) la un subiect cu antecedente de EP.
valori anormale ale testelor de laborator
pe parcursul programului clinic, ALT și Astelevările au fost identificate la unii subiecți.
- pentru ALT, în studiul IP IV, creșterile emergente peste limita superioară a normalului au fost tranzitorii și au fost observate la 14/80 (18%) dintre subiecții din grupul GAMUNEX-C comparativ cu 5/88 (6%) dintre subiecții din grupul GAMIMUNE N, 10% (p = 0, 026).
- în studiul IP al SC, la mai mulți subiecți au apărut anomalii de laborator emergente în timpul fazei SC. Patru subiecți (4/32, 13%) au avut fosfatază alcalină crescută și un subiect (1/32, 3%) au avut o fosfatază alcalină scăzută. Un subiect (1/32, 3%) a avut un ALT crescut și trei subiecți (3/32, 9%) au avut un AST crescut. Nicio creștere nu a fost > de 1,6 ori limita superioară a normalului.
- în studiul PTI care a utilizat o doză mai mare per perfuzie, dar un maxim de numai două perfuzii, s-a observat o creștere inversă a ALT la 3/44 (7%) dintre subiecții din grupul GAMUNEX-C comparativ cu 8/43 (19%) dintre subiecții din grupul GAMIMUNE N, 10% (p = 0, 118).
- în studiul CIDP, 15/113 (13%) dintre subiecții din grupul cu GAMUNEX-C și 7/95 (7%) din grupul Placebo (p=0, 168) au prezentat o creștere tranzitorie a ALT care a apărut în urma tratamentului.
creșterile ALT și AST au fost în general ușoare (< limita superioară a normalului de 3 ori), tranzitorii și nu au fost asociate cu simptome evidente ale disfuncției hepatice.
GAMUNEX-C poate conține niveluri scăzute de anticorpi anti-grup sanguin a și B, în principal din clasa IgG4. Testele antiglobulinice directe (dat sauteste directe Coombs), care sunt efectuate în unele centre ca verificare de siguranțăînainte de transfuziile de globule roșii, pot deveni temporar pozitive. Evenimentele hemolitice care nu au fost asociate cu rezultatele pozitive ale DAT au fost observate studii clinice.
experiența de după punerea pe piață
deoarece reacțiile adverse sunt raportate voluntar de la o populație de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibilă estimarea fiabilă a frecvențelor acestora sau stabilirea unei relații cauzale cu expunerea la produs.
experiența GAMUNEX-C după punerea pe piață
următoarele reacții adverse au fost identificate și raportate în timpul utilizării GAMUNEX-c după punerea pe piață:
Hematologic: anemie hemolitică
infecții și infestări: meningită aseptică
următoarele reacții adverse au fost identificate și raportate în timpul utilizării generale după punerea pe piață a produselor igiv:(8)
- respirator: apnee, sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS), trali, cianoză, hipoxemie, edem pulmonar, dispnee, bronhospasm
- cardiovasculare: Stop Cardiac, tromboembolism, colaps vascular, hipotensiune arterială
- neurologic: comă, pierderea conștienței, convulsii/convulsii, tremor
- integumentar: sindrom Stevens-Johnson, epidermoliză, eritem multiform, dermatită buloasă
- Hematologic: pancitopenie, leucopenie, hemoliză, antiglobulină directă pozitivă (testul Coombs)
- General/corp în ansamblu: pirexie, rigori
- musculo-scheletice: dureri de spate
- gastro-intestinale: Disfuncție hepatică, dureri abdominale
citiți întreaga informație de prescriere a FDA pentru Gamunex-C (injecție cu globulină imună (umană) 10% Caprilat/cromatografie purificată])