hemoragia matricei germinale: distrugerea blocurilor de construcție ale creierului

cei mai pricepuți pietrari nu pot construi o catedrală fără o cantitate amplă de blocuri de granit fin. De asemenea, creierul uman nu poate fi construit în mod corespunzător dacă stocurile de progenitori neurogliali (blocurile creierului) sunt epuizate de leziuni în perioada critică a proliferării și migrației celulelor progenitoare, așa cum se întâmplă în hemoragia matricei germinale la prematuritate.

Articolul Prof. Marc Del Bigio (2011), reprezentând analiza unei cohorte de autopsie care acoperă cariera sugarilor prematuri cu și fără hemoragie de matrice germinală, el abordează o preocupare clinică persistentă cu care se confruntă specialiștii pediatrici care se ocupă de supraviețuitorii prematurității: care sunt consecințele hemoragiei matricei germinale asupra dezvoltării normale a creierului la nivel microanatomic și explică datele observate ale rezultatelor neurodezvoltării și neuroimagistice?

ca o complicație gravă a prematurității, hemoragia matricei germinale și acompaniamentul său frecvent, hemoragia intraventriculară, au fost recunoscute în literatura medicală încă de la începutul secolului trecut (Corvelaire, 1903). În perioada 1940-1970, studiile populaționale au identificat factorii de risc materni, Obstetrici și neonatali pentru dezvoltarea hemoragiei matricei germinale, incluzând nașterea vaginală, greutatea mică la naștere, scorurile Apgar scăzute, hipoxia și hipercapneea (Bassan, 2009; Ballabh, 2010). Îmbunătățirile din anii 1970 în terapia intensivă neonatală au redus incidența complicațiilor cardiorespiratorii și au crescut supraviețuirea după nașterea prematură; cu toate acestea, incidența generală a hemoragiei intraventriculare la sugarii cu greutate foarte mică la naștere a rămas statică în ultimele două decenii (Jain și colab., 2009). Astfel, hemoragia intraventriculară este încă o problemă semnificativă care afectează >12 000 de sugari pe an numai în SUA (Guyer și colab., 1999). Gradul de hemoragie și dilatarea ventriculară, așa cum este detectat prin ultrasunete craniene, continuă să prezică morbiditatea și mortalitatea, cu gradele ultrasonografice III (hemoragie intraventriculară cu dilatare ventriculară) și IV (hemoragie intraventriculară complicată de infarct hemoragic periventricular) având rate de supraviețuire de 40 și, respectiv, 67%; dintre cei care au supraviețuit, 50 și 75% dezvoltă în cele din urmă sechele neurologice definite (Volpe, 2008). Aceste sechele sunt legate de hidrocefalia post-hemoragică progresivă și necesitatea plasării și întreținerii șuntului, precum și distrugerea axonilor de proiecție și asociere care călătoresc prin zona periventriculară ipsilateral la un infarct hemoragic periventricular (Bassan, 2009). În plus, leziunile corticale directe, leucomalacia periventriculară și afectarea secundară a dezvoltării corticale cerebrale suprapuse pot contribui semnificativ la o constelație complexă de influențe distructive și de modificare a dezvoltării la nou-născutul prematur bolnav (Volpe, 2009b). Produsele din sânge subarahnoid sunt, de asemenea, suspectate de a provoca leziuni secundare cerebelului în curs de dezvoltare (Bassan, 2009; Volpe, 2009a). Astfel, gama de deficite neurologice la acești copii grav afectați poate include funcții motorii, senzoriale și cognitive de un grad care necesită sprijin pe tot parcursul vieții.

la supraviețuitorii fără dilatare ventriculară și infarct hemoragic periventricular, deficitele neurologice sunt mai subtile, dar pot include deficite cognitive și atenționale (Bassan, 2009). Aceste deficite sunt postulate ca fiind o consecință a distrugerii precursorilor neurogliali în zona germinală, înainte de diferențierea și/sau migrarea lor pentru a îndeplini roluri de neuroni de proiecție, interneuroni sau glia. De interes este constatarea privind neuroimagistica cantitativă a unei scăderi a grosimii corticale în haaemoragia matricei germinale necomplicate (adică fără dilatare ventriculară sau infarct hemoragic periventricular; Vasilieadis și colab., 2004). În acest studiu, sugarii cu leziuni evidente ale materiei albe sau infarcte de materie cenușie au fost excluși în încercarea de a detecta consecința hemoragiei matricei germinale relativ izolate. De remarcat, la termen echivalent, sugarii cu hemoragie intraventriculară necomplicată au avut o scădere semnificativă statistic cu 16% a volumului de materie cenușie corticală comparativ cu cei fără hemoragie intraventriculară, ceea ce a dus la speculații cu privire la mecanismele pierderii celulelor precursoare induse de hemoragie (Vasilieadis și colab., 2004).

se consideră că bazele neuroanatomice și neurofiziologice ale Vulnerabilității matricei germinale la hemoragie se referă în prezent la: (i) fragilitatea inerentă a vasculaturii matricei germinale; (ii) perturbarea fluxului sanguin cerebral; și (iii) tulburările plachetare și de coagulare care contribuie mai degrabă la expansiune decât la inițierea unei hemoragii spontane a matricei germinale (Ballabh, 2010). Infecția materno-fetală și expresia citokinelor inflamatorii au fost, de asemenea, invocate pentru a juca un rol în riscul hemoragiei matricei germinale (Bassan, 2009). Numeroase studii pe oameni și modele animale experimentale au elucidat caracteristicile unice ale vasculaturii zonei matricei germinale: picioare gliale discontinue ale barierei hematoencefalice (El-Khoury și colab., 2006), lipsa relativă a pericitelor (Braun și colab., 2007), componentele laminei bazale imature (Xu și colab., 2008), raport morfometric ridicat al diametrului la grosimea peretelui (Anstrom și colab., 2005), profil angiogen cu cifră de afaceri endotelială rapidă (Ballabh și colab., 2007) și expresia reglementată în dezvoltare a moleculelor peretelui vascular, cum ar fi fosfataza alcalină (Anstrom și colab., 2002). În ceea ce privește fluxul sanguin cerebral, mai multe studii cheie din pepiniera de terapie intensivă au demonstrat efectul circulației cerebrale presiune-pasivă asupra riscului de hemoragie la cel puțin un subset de sugari prematuri (Meek și colab., 1999; Tsuji și colab., 2000; O ‘ Leary și colab., 2009).

În ciuda numeroaselor analize elegante ale vaselor matricei germinale, care explică vulnerabilitatea lor la scăderea observată clinic a fluxului sanguin cerebral, mecanismul fundamental prin care hemoragia matricei germinale are impact asupra neurodezvoltării ulterioare a făcut obiectul unui studiu limitat direct în creierul uman. Știm că componentele sanguine specifice, cum ar fi plasma, serul, trombina și plasmina, au efecte toxice asupra celulelor zonei subventriculare perinatale de șobolan, în special în proliferarea, diferențierea și migrarea în culturile de celule precursoare oligodendrocite (Juliet et al., 2009). În plus, răspunsul microglial, inclusiv expresia citokinelor proinflamatorii, așa cum a fost detectată in vitro, poate juca un rol important în acest fenomen (Juliet și colab., 2008). La modelele animale întregi, injecția unilaterală de sânge autolog în regiunea periventriculară (din care sângele se extinde în cele din urmă în ventricul) a dus la suprimarea proliferării celulare bilateral în matricea germinală 8 h până la 1 săptămână post-injecție (Balasubramaniam și colab., 2006). Creșterea morții celulare a fost detectată în striatul ipsilateral și matricea germinală în decurs de 2 zile, iar reacția astrocitară și microglială a atins punctul culminant la 2 zile și a persistat până la 4 săptămâni. Aceste studii, conduse de Prof.Del Bigio, au pus bazele lucrărilor sale actuale publicate în acest număr al Brain.

Acest articol are o semnificație de referință în înțelegerea noastră a efectului hemoragiei localizate asupra proliferării celulare (suprimată), expresiei factorului de transcripție de stopare a ciclului celular p53 (crescut) și expresiei markerului de linie celulară (scăzut) în perioada critică de gestație la om, când are loc proliferarea celulară și migrarea din zona matricei germinale. În timp ce creșterea semnificativă a morții celulare și a apoptozei nu au putut fi documentate prin etichetarea nick-end și, respectiv, imunostimularea caspazei-3, astfel de fenomene nu pot fi excluse: există întotdeauna discrepanțe între experimentele pe animale, în care aceste tehnici pot fi aplicate la intervale de 8-24 ore după leziunea livrată și studiile post-mortem la om, care sunt limitate de lipsa controlului (sau chiar cunoașterea exactă a) acestor intervale. Autorul contribuie, de asemenea, cu date normative valoroase, cum ar fi grosimea matricei germinale și indicii proliferativi celulari în al doilea și al treilea trimestru de gestație umană, precum și delimitarea, folosind markeri de linie celulară, a segmentării ventrale și dorsale a dovezilor ganglionare (asemănătoare diviziunii medial-laterale observate la animalele experimentale, dar nedescrise pe deplin înainte la om). Porțiunea ventrală extrem de proliferativă a eminenței ganglionare între 15 și 34 de săptămâni de gestație, pregătită să treacă la celule neuronale și gliale mature destinate cortexului cerebral, ganglionilor bazali și talamusului, reprezintă cariera blocurilor de construcție periclitate de nașterea prematură.

în cele din urmă, astfel de lucrări direct în creierul uman sunt esențiale pentru traducerea între bancă, unde modelele animale și sistemele de cultură a țesuturilor oferă perspective mecaniciste și patul, unde sunt necesare cu disperare strategii pentru prevenirea și tratamentul hemoragiei matricei germinale.