Trastuzumab este medicamentul biologic prototipic. Este un anticorp monoclonal umanizat care vizează ErbB2, legându-se de domeniul său extracelular IV și a revoluționat protocoalele de cancer mamar ErbB2+ de la introducerea sa în 1998. De asemenea, poate provoca CTX care se întinde de la scăderi asimptomatice ale fracției de ejecție LV (LVEF) la HF congestiv.1,10,54 majoritatea pacienților cu factori de risc puțini sau deloc pot tolera trastuzumab pentru perioade lungi de timp. Având în vedere importanța acestui medicament în cancerul de sân ErbB2+, studiul de siguranță cardiacă la pacienții cu cancer de sân HER2 + (SAFE-Heart study) a fost conceput pentru a evalua dacă terapiile anti-HER2 pot fi administrate femeilor cu funcție cardiacă ușoară redusă și terapie cardiacă optimizată și monitorizare.55
mecanismele CTX induse de blocanții ErbB2 nu au fost complet elucidate (Figura 2). În inimă, neuregulina, secretată din celulele endoteliale, la legarea la ErbB4 induce dimerizarea ErbB4 și ErbB2, activând astfel căile trofice și pro-supraviețuire protectoare ca răspuns la stres, cum ar fi hipertensiunea, hipertrofia sau expunerea la furnici și s-a demonstrat, de asemenea, că poate modula proliferarea cardiomiocitelor în inimile mamiferelor.9,12,56-60 inhibarea axei neuregulin-1/Erbb2 slăbește miocardul și îl face vulnerabil la leziuni miocardice. Timolati și colab au demonstrat un rol al neuregulinei-1 în modularea daunelor oxidative induse de doxorubicină, cu un impact asupra enzimelor antioxidante, cum ar fi glutation reductaza, sugerând că trastuzumab poate acționa ca un modulator al toxicității legate de furnică.23
interacțiunile dintre ANT și trastuzumab au fost studiate extensiv. Administrarea concomitentă de trastuzumab cu furnici la persoanele cu cancer de sân, a crescut toxicitatea furnicilor în studiile timpurii și este acum evitată.61-63 de fapt, s-a demonstrat acum că medicamentele anti-HER-2 blochează mecanismele de protecție ale HER-2, exacerbând daunele oxidative cauzate de furnici.12,64
șoarecii ErbB2 knockout dezvoltă cardiomiopatie dilatativă și prezintă o prevalență mai mare a decesului cardiomiocitelor atunci când sunt tratați cu ANT.65 în schimb, Belmonte și colab. a demonstrat că supraexprimarea ErbB2 în inimă a redus nivelurile de ROS, crescând activitatea glutation peroxidazei 1 și a factorilor săi de co-activare, cum ar fi C-ABL și Arg.66 același grup a raportat o reglare încrucișată bidirecțională între căile de semnalizare ErbB2 și beta-adrenergice.67 interesant este faptul că pacienții tratați cu trastuzumab, furnici sau ambele s-au dovedit a fi expuși unui risc redus de disfuncție a VS atunci când sunt administrați accidental cu beta-blocante.68 date recente sugerează că beta-blocantele, cum ar fi bisoprololul și metoprololul, nu sunt capabile să prevină complet cardiomiopatia indusă de trastuzumab, arătând că blocarea beta-1 singură nu este suficientă pentru a proteja inima.69,70 deși beta-blocantele neselective nu s-au dovedit cu adevărat benefice în cadrul ANT, aceste descoperiri clinice și experimentale susțin utilizarea lor în cadrul trastuzumab.67,71
medicamente anti-vasculare cu Factor de creștere endotelial
după cum s-a văzut mai sus, ROS joacă un rol central în mecanismele CTX induse de furnici și de blocanții ErbB2. AMPK, care poate avea un rol în cardiotoxicitatea indusă de furnici, pare să fie vizat și de inhibitorul tirozin kinazei sunitinib. Într-adevăr, sunitinib este cunoscut în primul rând ca un inhibitor al factorului de creștere endotelial vascular (VEGF), dar este, de asemenea, un inhibitor multiplu al tirozin kinazei. Printre multe alte kinaze (>30), poate inhiba kinaza ribozomală S6, activând calea apoptotică intrinsecă și AMPK (de obicei activat de stres energetic), contribuind la reducerea nivelurilor de adenozin trifosfat.52,72,73 constatările noastre preliminare arată că CK poate modula, de asemenea, acțiunile sunitinib asupra aparatului contractil al cardiomiocitelor prin reglarea stresului oxidativ.74,75
În plus, se pare că sunitinib poate prelungi timpul de deschidere a porilor de tranziție a permeabilității mitocondriale, cu umflarea și deformarea mitocondriilor în cardiomiocitele murine afectate de supraîncărcarea cu presiune.76 în schimb, studiile au demonstrat că fosforilarea oxidativă nu este afectată semnificativ de sunitinib și sugerează că CTX-ul său este mai puțin frecvent decât s-a prevăzut.77
s-a demonstrat că sunitinib dăunează pericitelor și poate afecta circulația microvasculară a inimii, mai degrabă decât să afecteze direct funcționalitatea cardiomiocitelor, iar o lucrare recentă a investigat legătura dintre post-încărcare și CTX indusă de sunitinib.78,79 folosind un model preclinic de cardiomiocite proiectate (mai întâi murine și apoi umane), Truitt și colab. s-a demonstrat că sunitinibul poate induce moartea cardiomiocitelor, poate scădea forța contractilă a inimii și poate genera bătăi spontane la doze clinice. Ei au găsit, de asemenea, o corelație între o creștere a postsarcinii și CTX indusă de sunitinib. Conform acestor constatări, terapiile antihipertensive pot fi utilizate pentru a reduce efectele sunitinibului.79
sorafenibul este un alt inhibitor al tirozin kinazei cu CTX semnificativ. Majoritatea informațiilor pe care le avem despre CTX induse de sunitinib și sorafenib provin din două meta-analize care includ aproape 7000 de pacienți cărora li s-a administrat sunitinib și 900 de pacienți cărora li s-a administrat sorafenib. Acestea au arătat că 4.1% dintre pacienții tratați cu sunitinib au dezvoltat HF, în timp ce 1% dintre pacienții tratați cu sorafenib au prezentat semne de disfuncție cardiacă.80,81 este important de subliniat faptul că ambele meta-analize au inclus doar studii retrospective. Până în prezent, există puține date derivate din studii prospective, deși Schmidinger și colab. a demonstrat că trei din 14 pacienți care au avut un eveniment cardiac și au fost administrați cu sorafenib, au dezvoltat disfuncții ale ventriculului stâng, evaluate prin reducerea semnificativă a FEVS.82
În ciuda studiilor menționate mai sus, incidența reală a CTX indusă de sorafenib nu este încă clară și sunt necesare mai multe studii din acest motiv. Sorafenib poate inhiba cel puțin 15 kinaze diferite, cum ar fi VEGFR, PDGFR, Raf-1/B-Raf, FLT3 și C-Kit.52,83,84 în plus, un studiu din 2018 a demonstrat că sorafenibul are un efect cardiotoxic intrinsec asupra cardiomiocitelor, afectând homeostazia calciului.85
imunoterapie
în ultimii ani, imunoterapiile împotriva cancerului au revoluționat managementul clinic al unui spectru larg de tumori maligne solide și hematopoietice. Prima linie a imunoterapiei este reprezentată de inhibitorii punctului de control imunitar (ICIs), al căror scop este de a inhiba molecule precum antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) și moartea celulară programată 1 (PD-1) și ligandul său PD-L1. CTLA-4, exprimată pe celule T, concurează cu CD28 în legarea CD80 și / sau CD86, exprimată pe celule prezentatoare de antigen, modulând amplitudinea activării celulelor T și prezentând activitate imunosupresoare.86-88 acest lucru duce la imunosupresie cu downmodularea activității celulelor T helper și îmbunătățirea celulelor reglatoare.
PD-1, exprimat la niveluri scăzute pe celulele T, celulele ucigașe naturale activate, celulele B, monocitele, celulele Langerhans imature și cardiomiocitele și ligandul său PD-L1, exprimat constitutiv la niveluri scăzute atât pe celulele profesionale și neprofesionale care prezintă antigen, cât și pe celulele non-hematopoietice joacă un rol fundamental în menținerea toleranței Periferice și prevenirea bolilor autoimune.89 anticorpii monoclonali care vizează CTLA-4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) și PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) blochează aceste puncte de control inhibitoare imune și restabilesc răspunsul imun antitumoral, ducând la moartea celulelor tumorale prin eliberarea de molecule citolitice, cum ar fi factorul de necroză tumorală-alfa, granzyme B și interferon-gamma (Figura 3).18 cu toate acestea, punctele de control imun joacă un rol central în menținerea auto-toleranței. Prin urmare, blocarea acestor căi poate duce la dezechilibre în toleranța imunologică care duce la evenimente adverse legate de imunitate.90 aceste reacții adverse sunt frecvente, dar, din fericire, în majoritatea cazurilor sunt reversibile și nu severe. Acestea includ în principal manifestări cutanate, cum ar fi prurit, erupție cutanată și vitiligo la 43-45% dintre pacienți, dar și evenimente hepatice și gastro-intestinale care pot apărea la 6-7 săptămâni după inițierea tratamentului. O preocupare mai mare este exprimată asupra endocrinopatiilor, observate la aproximativ 6-8% dintre pacienți. Acestea sunt singurele evenimente adverse legate de imunitate cu un risc ridicat de toxicitate ireversibilă și rezultă din infiltrarea imună fie în glanda tiroidă, fie în glanda pituitară, provocând tiroidită sau, respectiv, hipofizită.91-93
când ICIs au fost introduse ca tratamente pentru cancer, s-a acordat puțină atenție efectelor secundare cardiace. Apoi, au fost raportate cazuri izolate de miocardită fulminantă (Figura 3) și alte tulburări cardiovasculare (pericardită, vasculită și blocuri AV) de mai multe grupuri independente.19,94-97 studiul din 2018 realizat de Mahmood și colab. este semnificativ mai mare decât rapoartele anterioare.98 autorii prezintă o analiză retrospectivă, multicentrică a miocarditei la 35 de pacienți și arată că miocardita s-a prezentat precoce, cu o prezentare mediană de peste 30 de zile de la începerea ICIs, iar 81% s-au prezentat în decurs de 3 luni de la inițierea tratamentului. Acest lucru sugerează importanța unui protocol de supraveghere, în special în fazele inițiale ale terapiei, când poate avea cel mai mare impact. Aceiași autori au arătat că troponina serică a fost anormală în 94% din cazuri, evidențiind un posibil rol în detectarea precoce a ICI CTX. În schimb, măsurarea EF poate fi mai puțin utilă pentru supraveghere, deoarece EF cu miocardită a fost normală în jumătate din cazuri. De fapt, un EF conservat nu este liniștitor în miocardita ICI, spre deosebire de alte tipuri de miocardită în care un EF normal este considerat în mod tradițional relativ benign și autolimitat.99
dezvoltarea miocarditei la pacienții tratați cu ICIs are o bază biologică solidă. În 2001, o lucrare seminală de Nishimura și colab. a demonstrat că șoarecii deficienți pentru axele CTLA-4 și PD-1 au prezentat miocardită autoimună și cardiomiopatie dilatativă, arătând că aceste molecule pot preveni autoimunitatea.100 mai mult, absența PD-L1 sau inhibarea acesteia poate agrava supraviețuirea din miocardită, sugerând un rol pentru PD-1/PD-L1 și CTLA–4 în limitarea miocarditei autoimune mediate de celulele T. Interesant este că PD-1 și PD-L1 au fost observate a fi crescute în cardiomiocite din inimile de șobolan supuse ischemiei-reperfuzie.100.101
perspective viitoare
Cardio-oncologia este un domeniu de cercetare în continuă expansiune. În acest articol am discutat doar studiile efectuate pe ANTs medicamente anti-HER2 și medicamente anti-VEGF, dar mai multe alte medicamente (agenți de alchilare, antimetaboliți, inhibitori de proteazomi, alți inhibitori de tirozin kinază, agenți antimicrotubuli) pot genera disfuncție LV.17 o colaborare strânsă între cardiologi și oncologi se construiește rapid.102.103
imunoterapiile au fost introduse mai recent și având în vedere faptul că miocardita autoimună indusă de ICIs are progresie fulminantă, includerea imunologilor în această colaborare cardio-oncologică pare necesară pentru o mai bună gestionare a ICI CTX.104 în prezent, dincolo de ICIs, sunt studiate și dezvoltate noi anticorpi monoclonali care vizează mai multe puncte de control imun și noi terapii pentru cancer, cum ar fi celulele T proiectate, vaccinurile împotriva cancerului și inhibitorii PI3K.105-108 o colaborare cardio-imuno-oncologică aprofundată pare fundamentală, pentru evaluarea toxicităților potențiale ale medicamentelor actuale și noi, atât în cercetarea clinică, cât și în cercetarea de bază, având în vedere că aceste medicamente sunt adesea combinate, crescând astfel potențialul lor cardiotoxic.99.109
în plus, datele noi indică o relație directă între cancer și inimă. Într-adevăr, cancerul și HF împărtășesc mecanisme comune, factori de risc și comorbidități, în timp ce mai multe studii au sugerat că cașexia cancerului poate declanșa disfuncții cardiace și că sănătatea cardiovasculară poate prezice mortalitatea din toate cauzele la pacienții cu cancer.8.110 – 117 mai recent, studiile experimentale conduse de Rudolf De Boer au arătat elegant că HF stimulează creșterea tumorii prin factori circulanți.118 investigarea mecanismelor și căilor care leagă HF de cancer este un domeniu de cercetare nou, dar foarte promițător, care își propune să răspundă la întrebări interesante dacă HF promovează malignitățile.111