Intrare OMIM – # 158000 – MONILETHRIX; MNLIX

TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare din cauza dovezilor că monilethrix este cauzată de mutație heterozigotă în genele de keratină ale cortexului părului KRTHB1 (KRT81; 602153), KRTHB6 (KRT86; 601928) și KRTHB3 (KRT83; 602765).

indivizii cu monilethrix au părul normal la naștere, dar în primele câteva luni de viață dezvoltă părul fragil, fragil, care tinde să se fractureze și să producă diferite grade de alopecie distrofică. În cele mai blânde forme, sunt implicate doar regiunile occipitale ale scalpului; cu toate acestea, în forme severe pot fi implicate și sprâncenele, genele și părul sexual secundar. Hiperkeratoza foliculară cu predilecție pentru scalp, gât și suprafețe extensoare ale brațului și coapsei este, de asemenea, o constatare caracteristică la acești pacienți. Examinarea microscopică ușoară este diagnostică și dezvăluie noduri eliptice de grosime normală și constricții intermitente (internoduri) la care părul se rupe ușor. Poate exista o îmbunătățire spontană cu timpul, în special în timpul pubertății și al sarcinii, dar starea nu se rezolvă niciodată complet (rezumat de Zlotogorski și colab., 2006).

o formă autosomală recesivă de hipotricoză congenitală asemănătoare moniletrixului (vezi 607903) este cauzată de mutația genei DSG4 (607892). Imaginea clinică a moniletrixului autosomal recesiv este mai severă decât forma dominantă, cu alopecie mai extinsă a scalpului, corpului și membrelor și o erupție papulară care implică extremitățile și regiunea periumbilică (Zlotogorski și colab., 2006).

termenul monilethrix derivă din cuvântul Latin pentru colier și din greacă pentru păr (Schweizer, 2006).

Salamon și Schnyder (1962) au revizuit constatările clinice în 4 familii elvețiene raportate anterior care segregau moniletrix dominant autozomal.

Hipotrichoza poate fi manifestarea prezentatoare. Gradul de hipotrichoză este variabil de la pacient la pacient și din când în când la același individ. Hiperkeratoza perifoliculară este o caracteristică consistentă. Microscopic, părul este margele. Beading-ul este rezultatul unei îngustări periodice a arborelui cu noduri separate cu aproximativ 0,7 mm (Ito și colab., 1984).

expresia monilethrix este variabilă; în cazuri ușoare, părul distrofic poate fi limitat la occiput, dar persoanele mai grav afectate au aproape pierderea totală a părului. În unele cazuri, căderea părului persistă pe tot parcursul vieții; în altele, regenerarea părului aparent normal poate apărea în adolescență sau, temporar, în timpul sarcinii. Healy și colab. (1995) a analizat fenomenul de beading în această tulburare. S-a demonstrat că periodicitatea nu este diurnă și că nu este sincronă în foliculii independenți. În cazuri ușoare, este necesară o inspecție atentă pentru a confirma prezența câtorva fire de păr tipice cu margele. Keratoza foliculară și, în unele familii (Heydt, 1963), sunt asociate defecte ale unghiilor. Studiile microscopice electronice ale arborilor de păr afectați au arătat defecte în structura microfibrilară a cortexului arborelui de păr și aglomerări amorfe de material bogat în cisteină atât în regiunile nodale, cât și în cele internodale. Prin urmare, genele pentru proteinele structurale ale arborelui de păr au fost considerate candidați pentru defectele cauzale în moniletrix. Proteinele structurale majore ale părului sunt keratinele dure relativ bogate în cisteină, care se găsesc și în unghii.

Winter și colab. (2000) a raportat o familie franceză de 3 generații cu moștenire dominantă autosomală a monilethrix. Probandul a prezentat hipotrichoză difuză și onicodistrofie de la vârsta de 2 luni. Examinarea microscopică a părului a arătat de obicei părul distrofic cu margele sau scurt. Ea a avut, de asemenea, Keratoza pilaris. La vârsta de 11 ani, ea a avut încă hipotrichoză cu regrowth parțial. Tatăl ei afectat a avut hipotrichoză moderată, cu păr mai puțin margele. Cei mai afectați membri ai familiei au avut hipotrichoză după vărsarea părului inițial și apoi au dezvoltat o creștere individuală a părului. Analiza genetică a identificat o mutație heterozigotă în gena KRT86 (601928.0006).

Van Steensel și colab. (2015) au raportat un frate și o soră olandeză (pacienții 3 și 4) și un băiat Belgian (pacientul 5) care au avut moniletrix și mutații în gena KRT81 (vezi genetica moleculară). Fratele în vârstă de 27 de ani avea părul fragil și alopecia și se plângea de pielea aspră de pe brațe și picioare încă din copilărie. Examenul Dermoscopic a arătat o beading evidentă a arborilor de păr, ceea ce a fost confirmat prin microscopie ușoară. Avea hiperkeratoză foliculară a gâtului, brațelor superioare, coatelor și coapselor superioare. Sora lui mai mică avea un fenotip mai blând care implica chelirea occipitală cu ciubucul părului rămas, precum și o ușoară hiperkeratoză foliculară pe coate. Părinții lor aveau părul normal, dar nu erau disponibili pentru examinare, iar bunica lor maternă se spune că avea părul destul de scurt. Băiatul Belgian de 2 ani, a cărui mamă și sora ei geamănă au fost, de asemenea, afectate, a avut alopecie occipitală cu părul rămas scurt și fragil și a prezentat, de asemenea, hiperkeratoză foliculară. Examinarea dermoscopică a băiatului și a mamei sale a relevat beading în concordanță cu diagnosticul de monilethrix.

Spence și colab. (1979) a publicat un rezumat al datelor de legătură de la 30 de membri testați din 1 familie. Cele mai cunoscute cazuri sunt de origine europeană, dar un pedigree Indian (Bajaj și colab., 1978) și un pedigree Arab (Schaap și colab., 1982) au fost descrise. Acesta din urmă pedigree conținea o sibship cu ambii părinți afectați. Dintre cei 8 SIBS afectați, unii ar putea fi homozigoți, dar ‘ discriminarea a 2 fenotipice distincte groups…is nu este evident.’

Renwick și Izatt (1988) au analizat 2 neamuri scoțiene fără legătură. Singurul scor lod pozitiv a fost cu locusul IGHG (0,42 la theta = 0,15). Spence și colab. (1979) a găsit scoruri Lod slab pozitive cu PI (107400), care este strâns legată de IGHG (147100) pe 14Q.

la fel ca citokeratinele (vezi 139350), keratinele de păr au forme acide și bazice. (Keratinele pereche formează heterodimeri, care la rândul lor se condensează pentru a forma filamente intermediare.) Cel puțin o keratină acidă pentru păr uman (601077) mapează grupul genei de keratină de tip I la 17q12-q21 și cel puțin o keratină de păr de bază (148040) mapează clusterul de tip II corespunzător la 12q13 (Rogers și colab., 1995).

în 2 familii cu moniletrix dominant autosomal, Healy și colab. (1995) a exclus legătura cu grupul de gene de keratină de tip I de pe 17Q, dar a arătat că tulburarea este strâns legată de grupul de keratină de tip II de pe 12Q, unde se găsesc gene pentru keratinele trichocitare de bază. Scorul maxim combinat Lod pentru legătura cu D12S96 a fost de 12,27 la theta = 0,0. Autorii au remarcat că aceasta a fost prima cartografiere a unei tulburări primare a părului uman și prima dovadă care implică un defect al keratinelor dure ale părului și unghiilor în boală. O familie studiată de Healy și colab. (1995) a fost o familie scoțiană raportată de mai multe ori din 1910 (Cranston Low, 1910; Tomkinson, 1932; Alexandru și Grant, 1958). A doua familie era aparent fără legătură și de origine irlandeză. Keratozele foliculare au fost prezente pe occiput și, în câteva cazuri, pe membre. În plus, 5 cazuri au avut unghii distrofice, inclusiv koilonychia, despicarea lamelară și fragilitatea.

folosind markeri microsateliți care flancează grupurile de gene de keratină la 17q12-q21 și 12q11-q13, Stevens și colab. (1996) a demonstrat legătura într-un pedigree moniletrix cu regiunea cromozomului 12 care conține grupul de keratină de tip II. În 2 familii noi, Birch-Machin și colab. (1997) a cartografiat, de asemenea, monilethrix la grupul de gene de keratină de tip II la 12q13. Într-una dintre familii, boala a fost exprimată în 4 din 12 cazuri doar ca o keratoză foliculară a gâtului, coatelor și genunchilor, fără dovezi clinice sau istorice ale anomaliilor părului; nepenetranța într-un purtător obligatoriu a fost observată și în acea rudă.

Winter și colab. (1997) a identificat o mutație glu413-to-lys (e413k; 601928.0001) în gena de keratină cortex de păr de tip II au numit HB6 într-o familie britanică de 4 generații cu monilethrix legată anterior de 12q13, precum și la 3 pacienți monilethrix izolați fără legătură. Într-o familie franceză de 3 generații cu moniletrix cu un fenotip mai blând și variabil, au detectat o altă mutație punctuală heterozigotă în același codon de acid glutamic al HB6 (e413d; 601928.0002). Aceste mutații au fost primele dovezi directe pentru implicarea keratinelor părului în boala părului.

Winter și colab. (1998) a declarat că un studiu al celor 5 familii monilethrix și 4 pacienți singuri investigați în laboratorul lor a arătat că pacienții care poartă cea mai răspândită mutație HB6, E413K (601928.0001), au dezvoltat invariabil hipotricoză distrofică și hiperkeratoză foliculară în regiunea occipitală și ceafa gâtului în primul an după naștere. De regulă, aceste condiții au persistat până la vârsta adultă, iar o îmbunătățire esențială a creșterii părului a reprezentat o constatare neobișnuită. În toate cazurile, părul moniliform ar putea fi ușor diagnosticat prin examinare microscopică ușoară. În schimb, variația fenotipică intrafamilială pronunțată a bolii a fost observată la acele pedigree în care membrii afectați au prezentat mutația HB6 e413d, mutația HB1 e413k (602153.0001) sau mutația HB1 e402k (602153.0002).

Van Steensel și colab. (2005) a studiat 3 pacienți cu monilethrix, identificând o mutație în KRTHB3 în 1 (E407K; 602765.0001), o mutație în KRTHB6 în altul (e402k; 601928.0003) și nicio mutație în KRTHB1, KRTHB3 sau KRTHB6 la al treilea pacient. Autorii au remarcat că reziduul afectat în KRTHB3, glu407, este echivalent cu glu402 în genele KRTHB1 și KRTHB6 (vezi 602153.0002 și, respectiv, 601928.0003), care este un hotspot pentru mutații care cauzează moniletrix.

într-o familie turcească consanguină cu monilethrix, inclusiv 11 membri afectați de peste 3 generații, Celep și colab. (2009) a efectuat analiza legăturii și a obținut un scor lod maxim de numai 1,7 (theta = 0,0) la markerul D12S390, comparativ cu maximul așteptat calculat pentru genotipurile simulate de 4,6. Screeningul exonului 7 al genei KRTHB6 a evidențiat heterozigozitate pentru mutația e402k (601928.0003) la toți membrii familiei afectate. Autorii au subliniat dificultățile de cartografiere a unei tulburări heterozigote într-o țară cu o rată ridicată de consangvinitate.

într-o familie olandeză (pacienții 3 și 4) și o familie belgiană (pacientul 5) cu monilethrix, van Steensel și colab. (2015) a analizat genele KRT81, KRT83 și KRT86 și a identificat heterozigozitatea pentru mutația e407k raportată anterior în KRT83 (602765.0001) la membrii afectați ai familiei belgiene, precum și o altă mutație missense în gena KRT83 la sibii olandezi afectați (e418k; 602765.0002). Observând că modificarea E418K în KRT83 este echivalentă cu mutațiile asociate moniletrix raportate anterior în genele KRT86 (e413k; 601928.0001) și KRT81 (e413k; 602153.0001), autorii au concluzionat că varianta E418K a fost probabil patogenă. Van Steensel și colab. (2015) a analizat, de asemenea, cele 3 gene dintr-o familie venezueleană mare de 4 generații (pacienții 1 și 2) cu moniletrix și a identificat mutații în 2 dintre gene: o substituție L409P în gena KRT86 care s-a separat complet de boală, precum și o variantă R408C cu semnificație neclară în KRT81 care a fost găsită la 2 persoane afectate, precum și la 2 persoane neafectate. În plus, autorii au identificat o mutație de novo L410P în gena KRT86 la un băiat francez afectat de 5 ani (pacientul 6).