Irisin, doi ani mai târziu

Bostr intr-o serie de studii au demonstrat ca irisina are efecte puternice asupra rumenirii anumitor tesuturi adipoase albe, atat in cultura cat si in vivo. Deci, atunci când au aplicat fndc5 la adipocitele albe subcutanate primare în timpul diferențierii, s-a observat o creștere mare a consumului de oxigen, ceea ce sugerează cheltuieli mai mari de energie. Mai mult, creșterea respirației decuplate a fost însoțită de o inducție importantă a ARNm UCP1 și a altor gene cunoscute de grăsime brună. Cu toate acestea, genele caracteristice WAT au fost reglate în jos. În mod surprinzător, FNDC5 nu a arătat aproape niciun efect asupra celulelor clasice de grăsime brună izolate din depozitul interscapular .

aceste dovezi au deschis câteva întrebări despre rolul fiziologic al irisinei. În același studiu, in vivo, s-a demonstrat că injectarea intravenoasă a vectorilor adenovirali care exprimă Fndc5 de lungime completă a dus la creșterea ARNm Ucp1 în depozitul subcutanat. Mai mult, o creștere moderată a nivelului de irisină din sânge a determinat o îmbunătățire semnificativă a cheltuielilor de energie, a greutății corporale și a rezistenței la insulină la șoarecii care au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. În cele din urmă, s-a demonstrat că irisina a fost necesară pentru efectul efortului fizic în rumenirea grăsimii albe subcutanate și s-a concluzionat că creșterea irisinei este mediată de concentrații crescute de PGC1a în mușchi, în timp ce PPAR-XV (receptorul activat de proliferator peroxizom-XV) acționează ca țintă în aval a acestui hormon .

2.2. Interacțiunea cu alte Miokine

există o literatură extinsă despre diferite semnale legate de exerciții care pot regla expresia și/sau secreția diverselor miokine . În acest context, s-a publicat recent că există o interacțiune strânsă între irisină și miostatină. Miostatina, pe lângă faptul că este un inhibitor autocrin/paracrin critic al creșterii mușchilor scheletici, s-a dovedit că joacă un rol important în metabolism . De fapt, a fost descris ca șoareci miostatin-knockout () care arată o creștere a masei musculare și o reducere concomitentă a masei grase. Mai mult, acești șoareci prezintă WAT cu caracteristici ale BAT, un efect mediat de calea AMPK-PGC1a-FNDC5 în mușchi .

alte studii au încercat să elucideze rolul irisinei și al altor miokine în diferite condiții fiziologice. Când șobolanii masculi au fost supuși restricției calorice (CR; 60% Ad libitum), nu au existat diferențe semnificative legate de dietă în nivelurile plasmatice ale mionectinei, miostatinei sau irisinei, deși au existat modificări semnificative ale masei grase și slabe și, de asemenea, ale rezistenței la insulină . Aceste rezultate pot indica faptul că modificările concentrației plasmatice a acestor proteine nu sunt esențiale pentru îmbunătățirea sensibilității la insulină legată de CR la șobolani; cu toate acestea, nu exclude faptul că aceste proteine plasmatice pot fi relevante pentru unele dintre efectele metabolice ale restricției calorice. Pe de altă parte, s-au studiat efectele posibile ale acizilor grași liberi (FFA) în monoterapie și combinate cu adrenalina și AICAR (un activator al AMPK care acționează ca un precursor mimetic al exercițiului) în producerea miokinelor IL6, IL15 și irisinei în celulele musculare ale șoarecilor in vitro . Ei au observat că FFA, adrenalina și AICAR au o mare influență în expresia și secreția IL6, un efect inhibitor asupra expresiei IL15 și aproape nici un efect asupra expresiei FNDC5. De fapt, autorii au descoperit doar că FNDC5 a avut tendința de a fi redus cu FFA și AICAR la momente de timp specifice izolate. Astfel, ar fi posibil să fie necesare mai multe semnale in vivo pentru inducerea expresiei FNDC5. În acest sens, dovezile recente care utilizează celule umane de rabdomiosarcom au arătat că tratamentul timp de 24 și 48 de ore cu acizi grași omega 3 a indus semnificativ expresia irisinei . În cele din urmă, s-a constatat, de asemenea, că, la fel ca FNDC5, peptidele natriuretice derivate din inimă activează programele termogene adipoase albe . Luate împreună, aceste rezultate pot sugera că țesuturile, cum ar fi mușchii scheletici și cardiaci, implicați în activități mari de consum de energie, trimit semnale către țesutul adipos .

2.3. Irisin este, de asemenea, o Adipokină

datele actuale ale Roca-Rivada și colegii au propus că irisina nu este secretată doar de țesutul muscular. De fapt, ei au demonstrat că irisina este o nouă adipokină cu o funcție autocrină și endocrină importantă. Mai mult, au arătat că FNDC5/irisin are un model diferit de secreție în funcție de localizarea anatomică a țesutului adipos. Astfel, țesutul adipos subcutanat secretă mai mult FNDC5 / irisină decât țesutul adipos visceral, reflectând încă o dată că grăsimea viscerală este mai implicată în complicațiile metabolice, în timp ce grăsimea subcutanată are un posibil rol benefic. De asemenea, au arătat că perioadele de antrenament pe termen scurt au indus secreția de FNDC5 de către WAT, că această secreție a fost redusă semnificativ la animalele de post și că WAT de animale obeze a avut o creștere secreția acestui hormon sugerând un tip de rezistență . O altă caracteristică interesantă, raportată și de acești autori, indică faptul că FNDC5/irisin are un profil de secreție similar cu alte adipokine precum leptina. Mai mult, se sugerează că acest hormon ar putea fi implicat în reglarea nivelurilor circulante de FNDC5/irisină. De fapt, șobolanii obezi Zucker fără receptor funcțional de leptină au prezentat niveluri semnificativ diminuate, în timp ce șobolanii DIO (dieta induc obezitatea) au prezentat o creștere semnificativă. În cele din urmă, toate aceste rezultate sugerează o interacțiune între interacțiunea musculară și țesutul adipos un mecanism de feedback de reglementare.

în același context, Roberts și colab. a arătat că obezi / diabetici predispuși Otsuka long-Evans Tokushima gras (OLETF) șobolanii au mai multă expresie musculară FNDC5 decât lean long Evans Tokushima Otsuka (LETO); cu toate acestea, șobolanii LETO au niveluri mai mari de irisină circulantă. Autorii au observat, de asemenea, că expresia ARNm fndc5 triceps a fost corelată cu masa de grăsime și cu leptina plasmatică; cu toate acestea, tratamentul in vitro cu leptină nu a avut niciun efect asupra expresiei ARNm FNDC5 în miotuburi . Având în vedere că efectul tratamentului cu leptină depinde de nivelurile endogene ale acestui hormon și de starea fiziologică , sunt încă necesare multe studii pentru a determina o posibilă interacțiune între leptină și irisină în așa-numita axă a țesutului muscular-adipos.

3. Irisin, roluri potențiale în sistemul nervos Central

pe lângă interacțiunea dintre mușchiul scheletic și țesutul adipos, s-a descris că FNDC5 / irisin ar putea avea un rol în sistemul nervos central. De fapt, s-a descris deja anterior că PGC1-XV, un amonte de FNDC5, beneficiază de țesuturi care nu au o funcție metabolică primară, cum ar fi creierul . În acest context, studiile imunohistochimice au arătat recent că celulele Purkinje cerebeloase de șobolan și șoareci au exprimat irisină și, de asemenea, FNDC5 . Mai mult, aceiași autori fac ipoteza despre o nouă cale neuronală, în care irisina produsă în cerebel ar putea regla metabolismul adipocitelor prin mai multe sinapse intermediare în medulla și măduva spinării, o idee interesantă care încă mai trebuie confirmată.

susținând rolul FNDC5 / irisinei în sistemul nervos, trebuie remarcat un alt studiu în care se demonstrează că FNDC5 este necesar pentru diferențierea neuronală adecvată a celulelor stem embrionare de șoarece (MESC) . Autorii au observat că atât knockdown-urile Fndc5 în MESC în timpul diferențierii lor după formarea progenitorului postneuronal, cât și diferențierea neuronală au fost reduse. În cele din urmă, Moon și colab. a arătat că neurogeneza hipocampală este reglată de irisină într-o manieră dependentă de doză. Deci, în timp ce concentrațiile fiziologice de irisină (5-10 nmol/L) nu au avut niciun efect asupra proliferării celulelor neuronale hipocampale de șoarece H19-7, concentrațiile farmacologice (50-100 nmol/L) au crescut proliferarea atunci când au fost comparate cu controlul. Această creștere pare să apară prin Traductor de semnal și activator de transcriere (STAT)3, dar nu AMPK și/sau căi de semnalizare a kinazei reglate de semnal extracelular (ERK).

În general, aceste dovezi sugerează un rol central pentru irisin, în acest sens , având în vedere că hipocampul este una dintre principalele regiuni afectate de boala Alzheimer și că exercițiile fizice provoacă neurogeneză la om reducând riscul de Alzheimer, Parkinson și alte boli neurodegenerative , irisina ar putea fi legătura dintre exerciții fizice și creierul sănătos. O altă întrebare interesantă care trebuie abordată este dacă irisina poate fi exprimată și poate juca un rol în alte zone ale creierului implicate în reglarea echilibrului energetic, cum ar fi hipotalamusul și trunchiul cerebral.

4. Irisin, studii la om

4.1. Gena de exercițiu uman

după cum sa menționat mai sus, irisina are o funcție foarte conservată și, la fel ca la rozătoare, la om acest hormon este, de asemenea, exprimat predominant în mușchi . În timp ce datele disponibile indică faptul că aceasta este principala sursă de producție, s-a constatat, de asemenea, că atât țesutul adipos subcutanat, cât și cel visceral au exprimat și secretat FNDC5/irisin . Pe de altă parte, irisina circulantă a fost detectată în serul sau plasma tuturor subiecților studiați , în timp ce fndc5 circulant a fost detectat doar la o minoritate dintre subiecți, ceea ce ar putea fi explicat printr-o prelucrare diferită la un grup minoritar de oameni.

de-a lungul ultimilor doi ani, mai multe studii la om au încercat să clarifice rolul FNDC5/irisin în condiții fiziologice și în stările de boală. Grupul lui Spielgman a arătat că antrenamentul de exerciții de anduranță timp de 10 săptămâni la oamenii adulți sănătoși a crescut nivelul plasmatic de irisină comparativ cu starea inițială ; cu toate acestea, există unele discrepanțe în acest sens. În timp ce Huh și colab. de asemenea , a observat că nivelurile de irisină circulante au fost semnificativ reglate la 30 de minute după exercițiul acut, un alt studiu a pus la îndoială aceste rezultate. Deci, un alt studiu nu a reușit să reproducă activarea genei FNDC5 prin exerciții aerobice la subiecți mai tineri sau într-un studiu de antrenament de rezistență la copiii de 20-80 de ani . Prin urmare, acești autori se întreabă dacă irisina este o genă de exercițiu uman. Aceste discrepanțe ar putea fi explicate prin faptul că o creștere a nivelurilor de irisină are loc în statele în care este nevoie de mai multă energie, cum ar fi indivizii neinstruiți, în timp ce în rândul persoanelor instruite nu este necesar . În aceeași direcție, un studiu recent confirmă faptul că nici un exercițiu pe termen lung, nici un singur exercițiu nu crește semnificativ expresia fndc5 a mușchilor scheletici sau irisina serică .

se pare, prin urmare, că exercițiile fizice ar putea avea un efect asupra nivelurilor de irisină în funcție de starea fiziologică. În acest sens, un nou studiu descrie că pacienții supuși hemodializei par să aibă irisină plasmatică mai mică decât subiecții sănătoși și, de asemenea, prezintă rezistență la antrenament; deci, în ciuda creșterii masei musculare, nu au niveluri mai mari de irisină .

4.2. Boli Metabolice

la analiza corelației dintre indicele Max al corpului (IMC) și nivelurile de irisină, s-au constatat și diferențe. Unele studii au observat o corelație pozitivă cu IMC, în timp ce altele au raportat o corelație nulă sau chiar negativă . Ar fi necesară o investigație mai profundă în acest domeniu și ar trebui caracterizată o posibilă rezistență la această proteină, așa cum sugerează studiile pe animale . În plus, s-a raportat că scăderea în greutate indusă de chirurgia bariatrică scade nivelurile de irisină, independent de IMC . Cu toate acestea, semnificația funcțională a acestei constatări trebuie explorată în continuare.

în mod similar, s-a stabilit de către unele grupuri o relație între diabetul zaharat de tip 2 (DMT2) și nivelurile de irisină, deși se raportează, de asemenea, că expresia irisinei nu este legată de statusul diabetului la om . Majoritatea studiilor arată niveluri mai scăzute de irisină la pacienții cu DMT2 . Grupul lui Fernandez-Real sugerează că o producție mai mică de irisină în țesutul muscular/adipos la pacienții obezi și la pacienții cu DMT2 ar putea fi responsabilă de adipocitele maro sau bej inferioare asociate obezității în țesutul adipos uman. Deci, ei consideră creșterea nivelului de irisină și rumenirea țesutului adipos ca o țintă potențială pentru tratamentul bolilor metabolice .

în același context, a fost raportată o altă controversă. Studiul polimorfismelor nucleotidice unice (SNP) în locusul uman Fndc5, care codifică precursorul irisinei, a arătat că o variație genetică comună în acest locus determină sensibilitatea la insulină . Mai mult, datele din miotuburile umane au evidențiat o asociere negativă între expresia FNDC5 și măsurile in vivo ale sensibilității la insulină. Acest rezultat pare să fie în conflict cu datele mouse-ului de la Bostr XVM și colab. OMS a raportat o rezistență redusă la insulină la șoarecii hrăniți cu grăsimi mari după supraexprimarea adenovirală a Fndc5 . Având în vedere asocierea DMT2 și a bolilor cardiovasculare, un rol pentru irisin este, de asemenea, tentant să fie speculat. În acest sens expresia FNDC5 într-o biopsie musculară scheletică de la pacienții cu insuficiență cardiacă (HF), s-a observat că această expresie se referă la capacitatea funcțională la un HF uman și că o scădere a expresiei FNDC5 ar putea reduce performanța aerobă la pacienții cu HF .s-a constatat, de asemenea, că irisina circulantă este direct asociată cu masa musculară și nivelurile de estradiol și invers asociată cu vârsta la femeile de vârstă mijlocie. De asemenea, este corelat negativ cu nivelurile de vârstă, insulină, colesterol și adiponectină , precum și conținutul de trigliceride intrahepatice la adulții obezi . În timp ce, o altă lucrare sugerează că într-o populație de femei aflate în postmenopauză cu IMC între 24 și 45, nivelurile de irisină nu se corelează cu cheltuielile de energie 24 h (EE); cu toate acestea, pentru o subpopulație cu EE mai mare decât s-a prevăzut, nivelurile de irisină și EE sunt foarte corelative . Similar cu activitatea fizică, medicamentele pot, de asemenea, să crească nivelul de irisină și astfel să afecteze metabolismul lipidic și să îmbunătățească riscul în rândul persoanelor dislipidemice și/sau obeze. Având în vedere datele recente, totul pare să indice că între aceste medicamente, statinele ar putea avea un rol important în acest sens . În acest context, recent, Gouni-Berthold și colaboratorii au descris că simvastatina, un medicament hipolipidemic membru al statinelor, crește concentrațiile de irisină atât in vivo, cât și in vitro . Deși s-ar putea postula că această creștere ar putea fi benefică, de exemplu, prin influențarea metabolismului țesutului adipos și a rezistenței la insulină, va fi necesar să se determine dacă nivelurile de irisină sunt rezultatul deteriorării miocitelor sau/și a unui mecanism de protecție a stresului celular indus de statină .

o altă boală cu consum de energie modificat și cu prevalență ridicată a dezechilibrului metabolic și a homeostaziei energetice anormale este, de asemenea, boala renală cronică (CKD). S-a observat că pacienții cu CKD au niveluri mai scăzute de irisină în repaus, independent de nivelurile de colesterol lipoproteice cu densitate mare. Mecanismul care stă la baza scăderii irisinei în IRCD nu este cunoscut, chiar dacă se pare că sulfatul de indoxil, care este o toxină uremică legată de proteine, scade expresia FNDC5 în celulele musculare scheletice și nivelul irisinei în mediul de cultură celulară . Autorii consideră că aceste rezultate arată dovezi bune cu privire la modul în care uremia poate afecta nivelurile de irisină. Deși acest studiu are unele limitări, se sugerează că irisina poate fi un nou agent terapeutic pentru tratarea bolilor metabolice la pacienții cu IRC.

5. Perspectivele de viitor

când B si colegii sai au descris irisin, rapid, a fost văzut potențialul său terapeutic mare. Irisin a fost văzut ca un posibil tratament pentru diabet și poate, de asemenea, terapie pentru obezitate. Mai mult, a fost considerată și o posibilitate de a trata pacienții cu Alzheimer, Parkinson și alte boli neurodegenerative. Cu toate acestea, noi studii au început să pună la îndoială așteptările inițiale . Deci, în timp ce datele clare au fost raportate la rozătoare, efectul termogenic al irisinei la om rămâne controversat și nu este clar dacă exercițiile fizice au un impact asupra nivelurilor de irisină . De fapt, recent, Raschke și colegii săi au descris că nici gena FNDC5 nu este activată prin contracție la om și nici nu are efect asupra diferențierii „brite” a preadipocitelor umane ; chiar și ei propun că funcția irisinei pentru șoareci este pierdută la om. Astfel, pare evident că sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida, în profunzime, acest domeniu.

Mai întâi ar fi necesare mai multe studii pentru a determina care este rolul precis al diferitelor forme de FNDC5 / irisină și dacă există un mecanism diferit de proteoliză așa cum s-a sugerat deja . Pe de altă parte, este absolut necesar să se caracterizeze receptorul și calea de semnalizare, ceea ce va permite o mai bună înțelegere a funcției irisinei. La fel ca și în cazul altor hormoni, pare a fi un mecanism de toleranță sau rezistență la irisină . Deci, ar fi definiți și factorii care contribuie la toleranța și/sau rezistența la irisină. În mod similar, sunt așteptate cu nerăbdare studii mai ample, cu diferite cohorte, care evaluează variațiile genetice ale genei irisinei și relațiile sale cu obezitatea și comorbiditățile asociate pe toată durata vieții. Un alt aspect important pe care trebuie să-l luăm în considerare este că liliacul uman este strâns legat de grăsimea Bej a rozătoarelor, mai degrabă decât de liliacul clasic; deci, dacă dorim să studiem efectul irisinei la liliacul uman, ar fi necesar un model de rozătoare cu grăsime bej . Sunt necesare eforturi intense de cercetare pentru a utiliza BAT ca organ țintă pentru tratamentul bolilor metabolice.

În concluzie, deși cercetările actuale și viitoare privind irisina sunt foarte promițătoare și în zilele noastre știm deja atât de multe despre aceasta (figura 2), este totuși necesar să aprofundăm mai multe aspecte pentru a clarifica întregul său potențial ca țintă semnificativă a medicamentului în stările de boală umană.

Figura 2

mușchii scheletici eliberează în circulație mai mulți hormoni denumiți miokine care acționează ca organ endocrin. Astfel, în timpul exercițiului, PGC1a este activat inducând eliberarea FNDC5 care este scindată la irisină. Irisina poate acționa asupra diferitelor țesuturi, astfel țesutul adipos brun activează UCP1 în mitocondrii declanșând lanțul de protoni de transport în membrana mitocondrială, rezultând ATP crescut și disipând energia sub formă de căldură. Acest proces crește consumul de energie, reduce greutatea corporală și îmbunătățește parametrii metabolici, cum ar fi sensibilitatea la insulină. Irisina pe țesutul adipos alb stimulează modificările fenotipurilor asemănătoare liliecilor, crescând expresia PGC1a și, prin urmare, UCP1 și consumul de oxigen în timp ce scade genele WAT, proces în care WAT nu se mai comportă ca rezervor de energie pentru a utiliza grăsimea ca sursă de energie ca în BAT, proces numit browning. Pentru toate acestea, irisin a fost propus ca un posibil tratament nou în diabet și obezitate. O altă țintă a irisinei este sistemul nervos, unde studiile preliminare sugerează că ar putea acționa asupra metabolismului adipocitelor printr-o nouă cale neuronală și, pe de altă parte, irisina induce proliferarea neuronală și diferențierea neuronală adecvată, deci ar putea fi, de asemenea, o țintă terapeutică pentru bolile neurodegenerative, cum ar fi Alzheimer sau Parkinson.

mulțumiri

cercetarea care a condus la aceste rezultate a primit finanțare din partea celui de-al șaptelea Program-cadru al Comunității Europene (FP7/2007-2013) în cadrul Acordului de Grant nr. 281854—proiectul ObERStress European Research Council(ML) și nr. 245009—proiectul Neurofast (ML și CD) și Xunta de Galicia (ML: 10PXIB208164PR și 2012-CP070), Instituto De Salud Carlos III (ISCIII) (ML: PI12/01814), MINECO au fost cofinanțate prin Programul FEDER al UE (CD:BFU2011-29102). CIBER de Fisiopatolog de la Obesidad y Nutrici este o inițiativă a ISCIII. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea lucrării.