Jurnalul American de Medicină Respiratorie și critică

căile respiratorii umane sunt căptușite cu un epiteliu pseudostratificat format dintr-un număr de populații distincte de celule cu funcții efectoare specializate (1, 2). Acestea includ celule ciliate, celule secretoare (calic și club), celule bazale și celule neuroendocrine, deși abundența și prevalența fiecărei populații distincte variază considerabil pe axa proximal–distală a căilor respiratorii și prezintă, de asemenea, diferențe semnificative între specii. Remodelarea patologică a căilor respiratorii este o caracteristică proeminentă a multor boli pulmonare cronice, inclusiv boala pulmonară obstructivă cronică, astmul și fibroza chistică și cuprinde modificări patologice substanțiale în epiteliul căilor respiratorii. Cu toate acestea, etiologia acestor modificări patologice este slab înțeleasă, datorită în parte lipsei de cunoștințe de bază privind mecanismele care reglementează diferențierea și repararea acestor populații epiteliale. În consecință, elucidarea rolurilor specifice ale celulelor stem rezidente sau ale progenitorilor care sunt responsabili pentru creșterea postnatală diferențială, menținerea homeostaziei și regenerarea epiteliului căilor respiratorii este de o importanță fundamentală (3). Este clar că plămânii sunt capabili de reparații intrinseci și, având în vedere circumstanțele potrivite, acest lucru deschide posibilitatea de a proiecta și implementa strategii de medicină regenerativă pentru a repara leziunile pulmonare într-o gamă largă de boli. constituie

celulele Club reprezintă celulele secretoare majore ale epiteliului căilor respiratorii mici la om, constituind aproximativ 20% din astfel de celule și se disting clar morfologic prin suprafața lor apicală netedă, în formă de cupolă, care se extinde în lumen și expresia proteinei SCG1A1 (cunoscută și sub numele de celula club 10) (4). O mare parte din cunoștințele noastre privind ontogenia și funcția acestor celule epiteliale specializate provin din studii efectuate la șoareci; cu toate acestea, există diferențe anatomice substanțiale între căile respiratorii umane și murine care complică translatabilitatea (5). Important, celulele bazale, o populație recunoscută de celule stem atât în plămânii de șoarece, cât și în plămânii umani, sunt prezente numai în traheea plămânilor de șoarece, în timp ce la om, epiteliul pseudostratificat care conține celule bazale se extinde mult mai departe în arborele respirator, până la bronhiolele respiratorii; astfel, traheea mouse-ului seamănă mai mult cu căile respiratorii mai mici observate la om. Mai mult, celulele club aliniază toate căile respiratorii conductoare ale plămânului murin, dar sunt limitate doar la căile respiratorii mici la om. În epiteliul pseudostratificat al traheei șoarecelui, celulele bazale acționează ca celule progenitoare primare, capabile de auto-reînnoire și diferențiere în celule club și ciliate (6-8). Celulele club ale traheei șoarecelui există ca o populație care amplifică tranzitoriu, dar capacitatea lor de auto-reînnoire și diferențiere multiliniară este îmbunătățită după leziune (6). În schimb, o populație auto–reînnoită de celule club menține epiteliul cu deficit de celule bazale al căilor respiratorii distale bronșice și bronhiolare la șoareci, funcționând ca progenitori ai celulelor ciliate și a celulelor calciforme secretoare de mucină (6, 9). Mai mult, studiile efectuate la șoareci au evidențiat faptul că celulele clubului joacă roluri importante de protecție prin participarea la modularea imună, reducerea stresului oxidativ și metabolismul xenobiotic (10-13). Cu toate acestea, având în vedere diferențele marcate în compoziția celulelor care acoperă șoarecele și căile respiratorii umane, este vital să clarificăm originea și rolurile celulelor clubului căilor respiratorii umane în homeostazie și reparații înainte de a ne deplasa mai departe de-a lungul căii de translație.

deși celulele bazale sunt progenitoare ale celulelor ciliate și producătoare de mucus în căile respiratorii umane (8, 14), ontogenia și funcția celulelor mici ale căilor respiratorii umane sunt necunoscute și acesta este subiectul studiului elegant raportat de Zuo și colegii săi (PP.1375-1388) în acest număr al revistei (15). Autorii au folosit analiza gradientului componentei principale pentru a demonstra o legătură ontologică între celulele bazale ale căilor respiratorii mici și celulele club la nefumătorii sănătoși și, ulterior, au arătat că celulele bazale izolate s–au diferențiat în celule club în culturile de interfață aer-lichid (ALI). Astfel, în conformitate cu constatările din traheea șoarecelui, celulele bazale s-au dovedit în mod convingător a fi un progenitor al celulelor club în condiții de echilibru în căile respiratorii mici umane. Deși această concluzie este convingătoare, trebuie recunoscut faptul că cultura in vitro și diferențierea celulelor bazale într-un epiteliu pseudostratificat la ALI poate să nu reflecte niciodată cu adevărat indicii complexe de micromediu și interacțiunile care reglează homeostazia epitelială a căilor respiratorii în contextul in vivo al plămânului uman, așa cum se rezumă prin suprareprezentarea celulelor bazale observate în culturile ALI. De asemenea, nu exclude potențialul de auto-reînnoire a celulelor club, așa cum s-a observat la șoareci și susținut de observațiile anterioare privind proliferarea celulelor club în căile respiratorii mici umane (4). Mai mult, având în vedere studiile efectuate la șoareci, ar fi prudent să ne întrebăm dacă semnificația relativă a celulelor bazale ca progenitoare de celule club în timpul creșterii pulmonare postnatale este diferită de cea observată după leziuni pulmonare. Sunt celulele club care apar din celulele bazale funcționale aceleași cu cele care apar din celulele Club existente și diferențierea este aberantă sau subminată în boala pulmonară cronică? După cum sa discutat mai sus, studiile la șoareci au demonstrat că celulele club nu numai că se auto-reînnoiesc, dar au și capacitatea de a se diferenția în mai multe tipuri de celule epiteliale mature, inclusiv celule ciliate și producătoare de mucus (6, 9). În consecință, este interesant faptul că analizele culturii transcriptome și ALI au definit subseturi de celule SCGB1A1+ care exprimă markerul celular ciliat VIII-tubulin IV și markerul celular calciform MUC5AC. Ar putea acestea să reprezinte etape intermediare, de tranziție în dezvoltarea populațiilor de celule ciliate pure sau calice, susținând ideea că celulele umane mici ale clubului căilor respiratorii sunt, de asemenea, multipotente? Alternativ, sunt aceste populații distincte, noi de celule în căile respiratorii mici umane? Studiile viitoare ar trebui să încerce să definească în continuare ontogenia, potențialul destinului și semnificația funcțională a acestor celule și să examineze dacă aceste populații sunt suprareprezentate după rănire/stres sau în starea bolnavă, împreună cu implicații patologice imaginabile.

Zuo și colegii săi au folosit, de asemenea, analiza cu o singură celulă pentru a identifica roluri funcționale potențial noi pentru celulele clubului căilor respiratorii mici umane în diverse activități biologice. În conformitate cu studiile anterioare la șoareci (10-13), autorii dezvăluie un rol extins pentru celulele clubului căilor respiratorii mici umane în apărarea gazdei și metabolismul xenobiotic, dar evidențiază, de asemenea, o complicitate potențială interesantă în apărarea antiproteazei, tulburările pulmonare ereditare și recunoașterea agenților patogeni. Implicațiile acestor studii sunt potențial considerabile și, fără îndoială, ne extind aprecierea rolului celulelor mici ale clubului căilor respiratorii în definirea echilibrului dintre sănătate și boală. Cu toate acestea, semnificația funcțională relativă a acestor constatări trebuie în mod clar interogată și mai bine definită, la fel ca și semnificația relativă a celulelor club față de alte linii epiteliale în reglarea acestor căi biologice pe axa proximal–distală a căilor respiratorii umane. În plus, ar fi interesant să se efectueze analize funcționale transcriptomice și relevante ale celulelor club de la pacienți cu boli pulmonare cronice pentru a verifica dacă aceste căi sunt aberante. Cu toate acestea, aceste descoperiri vor servi ca un excelent depozit și resursă pentru a ghida interogarea viitoare, iar munca lui Zuo și a colegilor săi poate fi privită ca un studiu seminal în definirea ontogeniei și biologiei celulelor clubului uman.