modelul matematic în Alverhag y Martin este un sistem dinamic neliniar format din patru subsisteme grupate9. Subsistemele sunt reprezentări compartimentare ale corpului uman, unde fiecare compartiment reprezintă un organ sau țesut în care se realizează un proces important de schimb de masă. Compartimentele sunt interconectate prin fluxul sanguin. Apoi, prin intermediul unui echilibru de masă în compartimente, fiecare dintre subsisteme cuantifică concentrația unui solut (adică glucoză, insulină, glucagon sau incretine). O explicație detaliată a sistemului și a Nomenclaturii sale pot fi găsite informațiile suplimentare.
sistemul este un set de 28 de Ode compuse din funcții continue neliniare. Prin urmare, rezultă că soluția sistemului (x(t)) există într-un domeniu \(\mathbb {D}\) atâta timp cât condițiile inițiale sunt în \(\mathbb {D}\). Ca abordare metodologică în această lucrare, soluția sistemului este reprezentată dintr-o teorie a spațiului de stare ca vector:
unde \(x(t)=(x_1(t), x_2(t), \ldots , x_{28}(T))\în \mathbb {d}\subset \mathbb {R}^{28}\) este semidefinit pozitiv, ceea ce înseamnă că aparține mulțimii \(\mathbb {R}^{28}_{+}\). Folosind definiția de stat în Eq. (1), Sistemul este definit ca:
unde câmpul vectorial \(F(x(t);\pi , \eta ): \rightarrow \mathbb {R}^{28}\) determină evoluția în timp a lui x(t) începând de la starea inițială (\(x_{0}\)) în câmpul vectorial timpul inițial (\(t_{0})\) și \(\PI \in \pi \subset \mathbb {R}^{46}\) conține parametrii din funcțiile care reprezintă procesele hemodinamice, în timp ce \(\ETA \in \)H\(\subset \mathbb {R}^{67}\) conține parametrii din funcțiile care reprezintă ratele metabolice ale sistemului. Valorile parametrilor sistemului în Eq. (2) pot fi găsite în informațiile suplimentare.
simularea și inițializarea modelului
modelul matematic din Eq. (2) simulează cu succes dinamica glicemiei unui corp uman sănătos după perfuzia intravenoasă de glucoză și aportul oral de glucoză9. Pentru cele de mai sus, se consideră că o intrare în sistem conține: (i) o rată de perfuzie intravenoasă continuă a glucozei (\(R_{IVG}\)), care este introdusă în sistem ca o rată de insulină în mg\(\cdot\) (dL\(\cdot \)min)\(^{-1}\), și (ii) un aport oral de glucoză (\(OGC_{0}\)), care este introdus în sistem în mg și este conectat la procesul de golire gastrică (vezi informațiile suplimentare). Ieșirea sistemului (y) este considerată ca \(x_6=g_{PV}\) și \(x_{14}=i_{PV}\), a cărei semnificație se referă la concentrația vasculară de glucoză și insulină în țesuturile periferice, respectiv. Evoluția în timp a y este utilizată pentru a compara modelul de simulare cu datele clinice în care concentrațiile de glucoză și insulină sunt prelevate dintr-o probă de sânge a antebrațului pacientului în timpul unui test. Pentru toate simulările, modelul în Eq. (2) a fost rezolvată numeric folosind un pas variabil în funcția ode45 (Dormand-Prince) din MATLAB18. Timpul de simulare a fost definit ca durata studiului clinic.
pentru inițializarea modelului, starea bazală \(x^B\) și \(x_0\) au fost calculate din concentrațiile de solut în starea de repaus a pacienților. Condiția \(x^B\) este determinată ca concentrația medie de glucoză și insulină în repaus alimentar din probele de sânge colectate pe parcursul mai multor zile, aceasta este \(x_6^B\) și \(x_{14}^B\), respectiv. Condiția \(x_0\) este determinată ca concentrațiile de glucoză și insulină în condiții de repaus alimentar dintr-o probă de sânge la momentul zero al testului clinic; aceasta este \(x_6(0)\) și \(x_{14}(0)\), respectiv. Matematic, starea de post are o corespondență fiziologică cu starea de echilibru a sistemului (\(x^*\)) în Eq. (2), Aceasta este:
apoi, deoarece concentrațiile interstițiale, arteriale și venoase sunt aceleași la starea de echilibru, datele vasculare periferice pentru \(x^B\) și \(x_0\) sunt calculate din datele arteriale sau venoase. Restul de 26 de componente ale \(x^B\) și \(x_0\) sunt obținute din soluția Eq. (3).
ratele metabolice ale modelului
subsistemele descrise în informațiile suplimentare sunt cuplate de funcțiile care reprezintă ratele metabolice ale glucozei, insulinei, glucagonului și incretinelor. Aceste rate metabolice sunt modelate matematic ca funcții constante sau liniare ale acumulării de masă în compartimente; sau funcții multiplicative ale ratei bazale metabolice. Mai exact, ratele metabolice din subsistemele de glucoză și glucagon sunt funcții multiplicative cu următoarea formă generală:
unde \(R^B\) reprezintă valoarea bazală a ratei metabolice r și fiecare M este efectul izolat al concentrației normalizate de glucoză (\(M^G\)), insulină (\(m^I\)) și glucagon (\(m^{\gamma }\)) a ratei metabolice normalizate (\(r^n=r/r^b\)). Cele de mai sus implică faptul că \(M^G=M^I=m^\Gamma =1\) atunci când glucoza, insulina și glucagonul sunt bazale, prin urmare \(r=R^B\). Reprezentarea neliniarităților sigmoidale caracteristice ale corelațiilor datelor biologice, cu excepția efectelor izolate care sunt stări ale sistemului în Eq. (2) (adică, \(m_{HGP}^I\) și \(m_{HGU}^I\)), toate efectele izolate sunt funcții tangente hiperbolice ale unei componente normalizate a stării, aceasta este:
unde \(x^n_i=x_i/x_i^b\) Pentru \(i\în {\{1, 2, \ldots 28\}}\), și \(\ETA _{j_1}, \eta _{j_2}, \ldots ,\eta _{j_4} \în h\) cu \(j_1, j_2 \ldots j_4 \în \mathbb {N} \le 67\) sunt parametri adimensionali. O listă care conține valorile nominale ale parametrilor \(\eta \) poate fi găsită în informațiile suplimentare. Folosind aceste valori, sistemul din Eq. (2) simulează dinamica glicemiei după o perfuzie intravenoasă de glucoză sau un aport oral de glucoză într-un corp uman sănătos9. Pentru modelarea matematică a dinamicii glicemiei T2DM, fiziopatologia T2DM trebuie emulată prin modificarea valorii parametrilor funcțiilor care reprezintă ratele metabolice responsabile de hiperglicemia caracteristică. Cele de mai sus vor fi descrise în „montarea curbei”.
montarea curbei
de zeci de ani, diferite studii au identificat problemele metabolice asociate cu progresia T2DM la oameni sănătoși19,20. Sa constatat că aceste probleme sunt legate de metabolismul grăsimilor și carbohidrații19, 20. Metabolismul acestuia din urmă este obiectul studiului în această lucrare.
în principal, fiziopatologia T2DM se caracterizează prin19: (i) rezistența la insulină, definită ca un efect afectat al insulinei asupra absorbției glucozei de către țesuturile periferice, (ii) producția excesivă de glucoză hepatică, datorată gluconeogenezei accelerate și (iii) \(\beta\)- disfuncția celulară, reprezentată de o eliberare de insulină pancreatică afectată. Apoi, funcțiile matematice ale sistemului în Eq. (2) modelarea ratelor metabolice menționate mai sus sunt: efectul insulinei în absorbția periferică a glucozei (adică, \(m_{PGU}^I\)), efectul glucozei, insulinei și glucagonului asupra producției hepatice de glucoză (adică., \(M_{HGP}^{G}\), \(m_{HGP}^{I_{\infty }}\) și \(m_{HGP}^{\Gamma _0}\), respectiv) și eliberarea insulinei pancreatice (adică, \(R_{PIR}\)). Deoarece o mică variație a parametrilor ratelor metabolice menționate ulterior are ca rezultat o variație a concentrațiilor de solut în model, în secțiunile următoare se va adopta terminologia analizei de sensibilitate de la Khalil21. Prin urmare, ratele metabolice de mai sus vor fi numite rate metabolice sensibile.
în cele ce urmează, ratele metabolice sensibile au fost selectate pentru a se potrivi datelor clinice ale pacienților cu T2DM. În mod explicit, montarea \(R_{PIR}\) este susținută de mai multe teste clinice în care este prezentată o scădere a primei faze a eliberării insulinei pancreatice la pacienții cu T2DM22,23,24. Cele de mai sus sunt în concordanță cu propunerea timpurie de a induce o afectare parțială a eliberării insulinei din compartimentul labil, pentru a reduce prima fază a eliberării insulinei la pacienții cu T2DM 25. Datorită celor de mai sus, funcțiile reprezentând prima fază a eliberării insulinei (X și \(p_\infty\)) și variația în timp a cantității de insulină labilă gata de eliberare au fost studiate printr-o analiză de sensibilitate ca în Khalil21 pentru a selecta parametrii care arată o contribuție majoră la sensibilitatea la soluție \(x(t;\eta, \pi _0)\). Parametrii selectați au fost identificați din datele clinice ale pacienților cu T2DM. Restul parametrilor au rămas neschimbați.
abordare statică și dinamică de montare
pentru a rezolva problema de montare a parametrilor, sunt necesare două lucruri:
-
un set de date clinice la pacienții cu T2DM.
-
o metodă matematică pentru a se potrivi astfel de date la funcția care reprezintă ratele metabolice sensibile.
setul de date clinice utilizate pentru montarea efectelor izolate a fost obținut din testele clinice selectate ale pacienților cu T2DM. Condițiile fiecăruia dintre articolele selectate sunt în concordanță cu cele luate în considerare inițial pentru modelarea matematică în Ref.10. Aceste condiții sunt compilate în tabelul 1. În articolele selectate, datele clinice au fost preluate dintr-un set \(n_p\) de individ fără alt istoric medical semnificativ decât T2DM. Cu toate acestea, pentru montarea curbelor, am folosit valoarea medie raportată a răspunsului țesut/organ la modificările locale ale concentrației de solut a subiecților \(n_p\). Inițial, pentru a modela matematic rata metabolică \(R_{PIR}\), Grodsky a obținut date dintr-un răspuns pas-glucoză gradat cu pancreasul perfuzat izolat la șobolani25. Deoarece este imposibil să se obțină aceste date de la oameni, parametrii selectați ai acestei rate metabolice au fost identificați folosind date clinice dintr–o abordare de intrare-ieșire a sistemului, în Eq. (2). Datele au fost preluate de la un OGTT din DeFronzo și colab.26, unde glucoza plasmatică și răspunsul la insulină la administrarea orală au fost măsurate la nouă subiecți T2DM după consumul de 1 g/kg-greutate corporală de glucoză orală.
metoda matematică utilizată pentru a potrivi funcțiile datelor clinice este cea mai mică pătrate (LSM). În general, LSM constă în faptul că următoarea relație este împlinită27:
unde z, și \(\bar{y}\) sunt vectori care conțin n observații, și \(\theta \in \mathbb {R}^{P \times 1}\) este un vector de p parametri necunoscuți ai ratei metabolice sensibile. Pentru a estima \(\theta\) n valorile lui g sunt calculate pentru toate z. Apoi, \(\hat{\theta }\) este estimarea vectorului parametrilor corespunzători \(\theta \) care minimizează suma reziduală a pătratelor unei funcții obiective \(Q(\theta )\) peste unele fezabile vectorul parametrilor \(\theta \ge 0 \subset \Theta \). Efectele izolate ale ratelor metabolice sensibile au fost adaptate datelor clinice printr-o abordare statică a LSM. După aceea, a fost utilizată o abordare dinamică a LMS pentru a identifica parametrii funcției \(R_{PIR}\). În cele ce urmează, vor fi descrise ambele abordări.
în abordarea statică, parametrii necunoscuți din Eq. (5) sunt grupate ca \(\theta =^T\). Vectorul \(\hat{\theta }\) este estimat cu un proces iterativ folosind următoarea funcție obiectiv:
unde \(y_k\) este datele clinice ale mediei ratei metabolice normalizate la pacienții cu T2DM respectă valoarea bazală în ref.9, și \(z_k\) sunt datele clinice ale mediei concentrației de solut normalizate luate din antebraț. Minimizarea funcției obiective în Eq. (7) a fost rezolvată numeric cu funcția lsqcurvefit a setului de instrumente de optimizare a MATLAB18. Algoritmul iterativ folosit pentru a găsi \(\hat {\theta }\) a fost’ trust-region reflectorizant ‘ propus în Li28. După montare, (\(z_k\),\ (y_k\)) sunt comparate grafic cu funcțiile de efecte izolate montate. Apoi, valorile parametrilor din \(\theta\) au fost înlocuite cu valorile din \(\hat{\theta}\).
în abordarea dinamică parametrii selectați din \(R_{PIR}\) au fost grupați ca \(\theta = ^T\) cu \(l_1, l_2, \ldots l_6 \în \mathbb {N} \le 67\). Vectorul \(\hat {\theta }\) a fost estimat cu un proces iterativ folosind următoarea funcție obiectiv:
unde \(Y_{1K}\) și \(y_{2K}\) sunt datele clinice obținute din media concentrațiilor de glucoză și insulină, respectiv, luate la timpul \(z_k\), greutățile \(w_1\) și \(w_2\) sunt media glucozei bazale și, respectiv, a concentrațiilor de insulină; și \(f_1=x_6(z_k,\theta )\), \(f_2 = x_{14}(z_k,\theta )\) au fost obținute din simularea modelului. Datele clinice de mai sus au fost preluate de la DeFronzo și colab.26. Problema LSM în Eq. (8) a fost rezolvată numeric folosind funcția fmincon a setului de instrumente de optimizare a MATLAB18 cu algoritmul iterativ ‘interior-point’. După identificarea parametrilor lui \(R_{PIR}\), valorile din \(\theta \) (din abordarea statică și dinamică) au fost înlocuite cu \(\hat{\theta }\) pentru a emula fiziopatologia T2DM. În continuare, modelul rezultat se numește model T2DM.
compararea modelului T2DM cu datele clinice
modelul T2DM a fost simulat numeric pentru comparație cu un test clinic în T2DM unde dinamica glicemiei este observată după diferiți stimuli. Având în vedere că calea de intrare a glucozei în organism joacă un rol esențial homeostaza globală a glucozei 26, modelul T2DM a fost simulat pentru următorul test: (i) un test programat gradat de perfuzie intravenoasă a glucozei (pgigi) pentru a ține cont de răspunsul rapid al perfuziilor intravenoase și (ii) un OGTT luând în considerare o doză de 50 g de glucoză (50 g-OGTT) și o doză de 75 g de glucoză (75 g-OGTT) pentru a ține cont de modificările glicemiei datorate procesului de golire gastrică și de efectele incretinei.
datele clinice utilizate pentru a compara modelul DMT2 cu un test PGIGI au fost obținute de la Carperntier și colab.29. În acest test, glucoza a fost administrată intravenos la un total de 7 subiecți cu DMT2 (adică \(n_p = 7\)). Matematic, aceasta este că glucoza a fost furnizată prin \(R_ {IVG}\) în timp ce \(OGC_0 = 0\). Durata testului a fost de 270 min distribuită după cum urmează: a fost luată în considerare o perioadă de eșantionare bazală au fost \(R_{IVG}=0\) de la 0 la 30 min, după aceasta, etapele perfuziei intravenoase de glucoză au fost introduse ca \(R_{IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), și 8 mg (dL min)\(^{-1}\) pentru o perioadă de 40 min fiecare. Condițiile pentru simularea modelului au fost \(g_{PV}^B = g_{PV} (0)=157,5\) mg dL\(^{-1}\) și \(i_ {PV}^B=i_{PV} (0)=13,02\) mU \(\hbox {l}^{-1}\).
datele clinice utilizate pentru a compara modelul DMT2 cu un OGTT au fost obținute de la Firth și colab.30, și Mari și colab.31. În aceste teste, 50 și 75 g de glucoză orală au fost consumate de un total de 13 și respectiv 46 de subiecți cu DMT2 (adică \(n_p=13\) sau \(n_p=46\)). Matematic, aceasta este că glucoza a fost furnizată prin \(OGC_0\) în timp ce \(R_{IVG}=0\). Pentru OGTT, durata simulării a fost de 180 de minute. Condițiile pentru simularea modelului au fost \(OGC_0=\) 50.000 mg, \(g_{PV}^B=g_{PV}(0)=185\) mg dL\(^{-1}\) și \(i_{PV}^B=i_{PV}(0)=14\) mU l\(^{-1}\), pentru 50 g-OGTT. Mai mult, condițiile pentru simularea modelului au fost \(OGC_0=\) 75.000 mg, \(g_{PV}^B=g_{PV}(0)=176\) mg dL\(^{-1}\) și \(i_{PV}^B=i_{PV}(0)=11,2\) mU l \(^{-1}\), pentru 75 g-OGTT.
diferența dintre datele clinice și simularea modelului a fost cuantificată cu următoarea expresie statistică:
unde \(s_e=\sum _{s=1}^n(x_6(t_s)-g(T_s))^2\), iar G este concentrația de glucoză luată de la pacienții cu T2DM la momentul \(t_s\). Toate testele clinice au fost diferite de cele utilizate pentru montarea parametrilor.