Mutația liniei germinale BAP1 și tumorile melanocitare inactivate BAP1

ce este proteina-1 asociată BRCA1?

proteina-1 asociată BRCA1 (BAP1) este o proteină nucleară codificată de gena supresoare tumorală BAP1 localizată pe cromozomul 3 (locus 3p21.1). Proteina BAP1 acționează ca o enzimă deubiquitinantă-eliminând ubiquitina, un regulator al degradării proteinelor — și este implicată în multe funcții celulare cheie, inclusiv:

• repararea ADN-ului
• Deubiquitinarea histonelor (proteine care ‘împachetează’ ADN-ul în cromozomi)
• remodelarea cromatinei (procesul care deschide bobinele ADN-ului pentru a permite exprimarea genelor)
• transcripția (procesul care copiază ADN-ul în ARN pentru a produce proteine)
• reglarea ciclului celular .pentru mai multe informații despre genele asociate cu melanomul, consultați paginile DermNet despre gene și melanom, genetica melanomului și testarea genetică pentru melanom.
  

  cine primește mutația bap1 a liniei germinale?

  prevalența mutațiilor liniei germinale BAP1 în populația generală nu este cunoscută. Cel puțin 215 persoane afectate din 87 de familii au fost raportate în literatura de specialitate până în prezent (începând cu septembrie 2018) .

  ce cauzează mutația bap1 a liniei germinale?

  mutațiile liniei germinale BAP1 sunt moștenite într-un model dominant autosomal, ceea ce înseamnă că un singur părinte trebuie să poarte gena mutantă pentru ca copilul lor să moștenească afecțiunea. Fiecare celulă somatică a descendenților afectați poartă o alelă mutantă BAP1 și o alelă normală de tip sălbatic. O mutație somatică suplimentară trebuie dobândită în alela de tip sălbatic pentru ca celula să piardă funcția de supresor tumoral BAP1.

  corelația exactă genotip–fenotip între localizarea și tipul mutației și riscul de cancer nu este cunoscută . Au fost raportate unele mecanisme de mutageneză, dintre care majoritatea au ca rezultat o proteină trunchiată .

  nu toate mutațiile sunt dăunătoare funcției proteinelor. Mutațiile semnificative BAP1 sunt cele care afectează fie secvența de localizare nucleară, rezultând reținerea proteinei în citoplasmă, fie domeniul catalitic al hidrolazei carboxi-terminale ubiquitin, afectând activitatea deubiquitinantă .

  ce condiții sunt asociate cu mutația bap1 a liniei germinale?

  în 2011, a fost propus un sindrom de predispoziție ereditară a cancerului în asociere cu mutația germline BAP1 . Purtătorii mutației au o frecvență ridicată de patru malignități principale; Acestea fiind:

  • mezoteliom malign (pleural și peritoneal)
  • melanom Uveal (ocular)
  • melanom cutanat
  • carcinom cu celule renale.

  o gamă largă de alte tumori au fost raportate în asociere cu mutația, incluzând o incidență mai mare a:

  • carcinom bazocelular
  • cancer mamar
  • colangiocarcinom
  • meningiom
  • tumori Neuroendocrine
  • cancer tiroidian.deși are un situs de legare a proteinelor BRCA1, mutațiile genei BAP1 nu sunt frecvente în cancerul de sân asociat cu BRCA1. Sunt necesare studii suplimentare pentru confirmare.

    riscul de a dezvolta cancer pe viață la cei cu o mutație dăunătoare a liniei germinale nu este cunoscut. Sunt necesare studii populaționale mari pentru a estima adevărata incidență a cancerului la cei cu mutație. În cele 215 cazuri raportate, 60 de persoane (28%) au dezvoltat melanom uveal, 48 mezoteliom (22%), 38 (18%) melanom cutanat și 20 (9%) carcinom cu celule renale . Cu toate acestea, mutațiile bap1 ale liniei germinale reprezintă doar o mică parte din aceste tipuri de cancer în general; aproximativ 1,6% până la 4% din melanoamele uveale, 1-2% Din mezoteliomul malign, 0.01% până la 0,63% din melanomul cutanat și 1,2% din carcinoamele cu celule renale.

    cancerul la purtătorii de mutații BAP1 este raportat la o vârstă medie mai mică de debut și are o semnificație prognostică variabilă în comparație cu populația generală (tabelul 1). Pierderea bap1 atât somatică , cât și germinală este asociată cu un fenotip mai agresiv în melanomul uveal și carcinomul cu celule renale , posibil o supraviețuire mai scurtă fără boală și o supraviețuire specifică melanomului în melanomul cutanat, dar o supraviețuire generală mai bună în mezoteliom .

    Tabelul 1: Tumori asociate mutației Germline bap1

    Tip Cancer	vârsta mediană de debut în mutantul germline bap1 (interval)	vârsta mediană de debut (populație generală)	frecvență (%) într-un cohortă de 215 pacienți pozitivi cu mutație germline bap1	prognosticul tumorilor asociate germline bap1
    melanom uveal	51 (16-72)	62	28	mai rău
    mezoteliom malign	53 (34-85)	74	22	mai bine
    melanom cutanat	45 (21 sau 25-72)	58	18	posibil mai rău
    carcinom cu celule renale	47 (36-72)	64	9	mai rău

    ce este o tumoare melanocitară inactivată de bap1?

    tumoarea melanocitară inactivată BAP1 este un tip rar de naevus melanocitar și este una dintre cele mai timpurii și mai frecvente manifestări clinice ale mutației liniei germinale bap1. Tumoarea se caracterizează prin pierderea expresiei BAP1 la colorarea imunoperoxidazei; acest lucru a fost descris pentru prima dată de Thomas Wiesner în 2011 . Tumorile melanocitare inactivate BAP1 apar la aproximativ 67-75% dintre purtătorii de linie germinală bap1, de obicei după a doua decadă de viață . Aceste tumori au fost inițial clasificate histologic ca tumori Spitz atipice din cauza caracteristicilor suprapuse dintre Spitz naevi și melanomul spitzoid, dar la nivel molecular, pierderea BAP1 și mutația BRAF nu sunt observate în majoritatea tumorilor Spitz atipice.

    în clasificarea OMS a tumorilor cutanate din 2018 a Organizației Mondiale a sănătății, bap1-inactivat (ediția a 4-A, 2018), tumorile melanocitare inactivate BAP1 sunt clasificate ca naevus inactivat BAP1 și melanocitom inactivat BAP1 (dacă există caracteristici atipice) .

    alte nume includ BAP-oma, Wiesner naevus, melanocitar bap1-mutant atipic tumora intradermică și naevoid melanom-like melanocitar proliferare.

    tumorile melanocitare inactivate BAP1 pot fi sporadice la indivizii fără mutația BAP1 sau sindromul familial bap1 .

    care sunt caracteristicile clinice ale tumorii melanocitare inactivate de BAP1?

    tumorile melanocitare inactivate BAP1 apar din a doua până la a treia decadă de viață. Sunt circumscrise papule roz, portocaliu, cafeniu sau de culoarea pielii, cu o dimensiune medie de 5 mm. Alte caracteristici includ:

    • o formă de cupolă sau morfologie pedunculată
    • o asemănare clinică cu naevi dermic
    • cinci până la 50 de leziuni per individ
    • o locație tipică pe scalp și trunchi.

    tumora melanocitară inactivată BAP1

    care sunt caracteristicile dermoscopice ale tumorii melanocitare inactivate bap1?

    dermoscopia tumorii melanocitare inactivate de BAP1 nu este bine descrisă (doar rapoarte de caz).

    • poate exista o zonă centrală roz, fără structură, cu o distribuție variabilă a globulelor pigmentate periferice.
    • pot exista vase polimorfe la nivel central .
    • unele leziuni au un model Central asimetric multicomponent cu un model globular reticular periferic, care poate reflecta componenta comună adiacentă naevus din care poate evolua tumora .
    • alte leziuni au o zonă centrală fără structură, albicioasă, cu puncte sau pete gri-maronii neregulate și vase periferice neregulate, liniare .

    Dermoscopia tumorii melanocitare inactivate BAP1

    care sunt caracteristicile histologice ale tumorii melanocitare inactivate bap1?

    o tumoră melanocitară inactivată de BAP1 se bazează predominant în derm (figura A), dar poate fi combinată cu o zonă joncțională adiacentă mai mică, care are celule naevoide mai regulate (care reprezintă o componentă comună naevus).

    • tumorile melanocitare inactivate BAP1 sunt compuse în principal din melanocite epitelioide mari (sau spitzoide) cu citoplasmă eozinofilă abundentă și nuclee veziculare mari (figura b, care arată, de asemenea, melanocite regulate mai mici și figura c).
    • caracteristicile Spitzoide includ atipie citologică marcată cu pleomorfism nuclear, hipercromatism și nucleoli predominanți — cu toate acestea, acestor tumori le lipsesc corpurile Kamino și melanocitele în formă de fus, care sunt de obicei observate la Spitz naevi .
    • pentru a reflecta spectrul atipiei demonstrat de tumorile cutanate inactivate de BAP1, terminologia OMS îi clasifică pe cei cu celule naevoide cu aspect benign și atipie minimă ca naevi inactivat de BAP1 și pe cei cu celule epitelioide mari foarte atipice și pleomorfism marcat ca melanocitoame de BAP1 .
    • există o activitate mitotică scăzută, iar limfocitele infiltrante tumorale sunt adesea prezente.

    o tumoră melanocitară inactivată de BAP1 este BAP1 negativă (pierdere bialelică) și are melanocite. Notă există o pierdere a expresiei BAP1 asupra imunohistochimiei (IHC) a melanocitelor epitelioide mai mari, în timp ce melanocitele obișnuite păstrează expresia BAP1 (figura d).

    Figura 1. Histopatologia tumorii melanocitare inactivate BAP1

    leziune deficitară BAP1. Bărbat de 14 ani, cu o leziune pedunculată. Imagini furnizate de profesorul Richard Scolyer.

    care este potențialul malign al tumorii melanocitare inactivate de BAP1?

    se cunosc foarte puține informații despre istoricul natural al tumorii melanocitare inactivate de BAP1 sau despre caracteristicile fenotipice sau histologice ale melanomului cutanat primar în această cohortă. În ciuda numărului mare de leziuni la pacienții cu tumori melanocitare inactivate de BAP1, există o rată scăzută de melanom cutanat . Pierderea BIALELICĂ BAP1 și mutația BRAF nu sunt suficiente pentru dezvoltarea melanomului . Au existat unele rapoarte despre transformarea unei tumori melanocitare inactivate de BAP1 în melanom . În funcție de gradul de atipie, leziunile pot fi clasificate ca având un potențial malign incert. Ei au de obicei un curs indolent .

    cum este gestionată o tumoră melanocitară inactivată de BAP1?

    nu există recomandări prescriptive pentru gestionarea tumorii melanocitare inactivate de BAP1. Orice tumoră melanocitară inactivată de BAP1 identificată trebuie urmărită îndeaproape cu imagistică dermoscopică digitală secvențială și excizată dacă apare o modificare. Dacă sunt excizate, excizia completă cu margini histologice clare este obligatorie. Trebuie luată în considerare discutarea leziunilor cu potențial malign incert la o întâlnire multidisciplinară a melanomului.

    cine ar trebui luat în considerare pentru screeningul genetic?

    indicațiile pentru testarea genetică includ un istoric personal sau familial puternic al celor patru malignități principale, cuplat cu naevi melanocitar multiplu asemănător tumorilor melanocitare inactivate de BAP1 sau tumorilor epitelioide atipice cu caracteristici spitzoide asupra patologiei .

    pacienții trebuie îndrumați pentru consiliere genetică înainte de decizia de a testa mutația genetică. Atunci când este recomandat pentru testare, clinicianul trebuie să țină cont de faptul că în prezent nu există planuri formalizate de supraveghere a cancerului pentru pacienții diagnosticați ca fiind pozitivi pentru mutația bap1 a liniei germinale.

    cum este diagnosticată mutația bap1 a liniei germinale?

    testarea mutației implică secvențierea directă (Sanger) a sângelui sau a ADN-ului salivar și secvențierea directă a țesutului tumoral. Țesutul tumoral melanocitar inactivat BAP1 sau alt țesut tumoral poate fi testat pentru pierderea colorării nucleare BAP1 pe IHC, deoarece este foarte sensibil și specific . Cu toate acestea, există riscul unor negative false. Pierderea a două alele BAP1 este necesară pentru ca testul să arate o lipsă completă a expresiei BAP1. Naevi melanocitic la indivizii mutanți bap1 ai liniei germinale poate să nu aibă deficit de BAP1 la colorarea IHC, deoarece păstrează o alelă de tip sălbatic. Celulele cu inactivare mono-alelică vor avea colorare nucleară, dar pot prezenta și colorare citoplasmatică pentru BAP1 dacă secvența de localizare nucleară este afectată . Selectarea unui naevus care arată ca o tumoare melanocitară inactivată de BAP1 sau un control intern pozitiv poate reduce acest risc.

    rețineți că naevi cu deficit de BAP1 poate fi prezent la indivizi fără mutația liniei germinale (datorită unei cauze somatice cu două lovituri limitate la țesutul tumoral). Testarea genetică formală este întotdeauna necesară pentru a diagnostica mutația liniei germinale.

    care este managementul pentru pacientul germline BAP1-pozitiv?

    nu există ghiduri formale sau bazate pe dovezi de supraveghere a cancerului pentru pacienții cu mutația germline bap1. Recomandările de supraveghere propuse în prezent includ screeningul pentru melanomul uveal, melanomul cutanat, carcinomul cu celule renale și mezoteliomul .

    melanomul Uveal

    se recomandă o evaluare anuală cu un oftalmolog specializat în melanomul uveal, începând cu vârsta de 16 ani (o vârstă mai mică poate fi luată în considerare dacă un membru al familiei a fost diagnosticat cu melanom uveal precoce). Unii sugerează începerea screeningului la vârsta de 11 ani, care este cu cinci ani mai tânără decât cel mai timpuriu melanom uveal asociat cu BAP1 . Screeningul oftalmic de șase luni este recomandat de la vârsta de 30 de ani. Examinarea ar trebui să constea în oftalmoscopie indirectă cu pupilă bine dilatată, fotografie de fund cu câmp larg și ultrasunete oculare.

    melanom cutanat

    o examinare completă a pielii de două ori pe an trebuie efectuată de un dermatolog specializat în melanom, care implică o revizuire sistematică a fotografiei totale a corpului de la vârsta de 18 ani. Se recomandă examinarea dermoscopică digitală secvențială sau excizia oricărui naevus ușor neregulat sau a unei leziuni melanocitare asemănătoare tumorii inactivate de BAP1. De asemenea, trebuie subliniată protecția solară.

    carcinom cu celule renale și mezoteliom

    screeningul anual ar trebui să înceapă între 30 și 55 de ani, cu un examen clinic abdominal și respirator care caută mase abdominale, distensie, ascită sau semne de revărsat pleural.

    • pacientul poate avea opțiunea de a investiga simptomele sau supravegherea imagistică asimptomatică la fiecare doi ani. Imagistica implică ultrasunete a toracelui și a tractului renal și luarea în considerare a imagisticii prin rezonanță magnetică (RMN) pentru a investiga boala pleurală sau peritoneală.
    • după vârsta de 55 de ani, luați în considerare adăugarea tomografiei computerizate abdomen/piept (CT) cu contrast la fiecare doi ani ca alternativă la RMN.
    • luați în considerare respectarea Protocolului stabilit pentru boala von Hippel–Lindau, care implică anual ecografie abdominală/renală și CT sau RMN la fiecare doi ani .
    • fumatul și expunerea la azbest trebuie evitate.

    care sunt viitoarele opțiuni de tratament pentru cancerele avansate legate de BAP1?

    beneficiul terapeutic al medicamentelor care vizează diferite părți ale căii BAP1 este în curs de investigare pentru cancerele bap1-mutante. În prezent există studii clinice de fază II și III ale inhibitorului Histon deacetilazei (HDACi) Vorinostat și potențatorul inhibitorilor Zeste homolog 2 (EZH2) (de exemplu, tazemetosat) pentru pacienții cu mezoteliom pleural avansat și melanom uveal metastatic. Pierderea BAP1 duce la ubiquitinarea anormală a histonei H2A și supraexprimarea EZH2, pe care HDAC și EZH2 le pot contracara, respectiv .

    mulțumiri

    am dori să mulțumim geneticianului Clinic Dr .Annabel Goodwin, A / Prof R Max Conway și Dr. Rony Kapoor pentru discuția lor despre incidența cancerului și problemele de supraveghere în această cohortă și co-autor pe recenta propunere de supraveghere BAP1.