caracteristici clinice și răspuns la tratament:
deficitul TH manifestă un spectru clinic larg și se datorează mutațiilor autozomale recesive ale genei TH de pe cromozomul 11 . Este rar, cu aproximativ 40 de cazuri raportate până în 2010 și mai multe de atunci . Sindroamele de deficiență au fost clasificate în diferite tipuri. Furukawa și Kish au descris trei grupuri: Dopa-distonie receptivă( DRD), parkinsonism infantil cu întârziere motorie și encefalopatie infantilă progresivă . Willemsen și colab. distingerea sindroamelor ca tip A sau tip B, unde tipul A este un „sindrom hipokinetic-rigid progresiv cu distonie” și tipul B a „encefalopatie complexă” . Există o suprapunere între aceste clasificări diferite, cu tipul a similar cu forma DRD și tipul B similar cu encefalopatia infantilă progresivă mai severă.
în deficitul DRD, debutul simptomelor este între 1 și 7 ani, cu o dezvoltare normală până în acest moment . Distonia membrelor inferioare și dificultatea mersului sunt cele mai frecvente prezentări cu progresie treptată spre distonie generalizată. De asemenea, pot avea bradikinezie, rigiditate și tremurături (de obicei posturale), iar cunoașterea este scutită . Aproximativ o treime dintre pacienții cu deficit cunoscut de DRD au fluctuații diurne, cu agravarea simptomelor spre sfârșitul zilei și îmbunătățirea dimineața după somn . În mod caracteristic, pacienții cu deficit de DRD au un răspuns robust și complet la levodopa și nu au prezentat efecte secundare motorii adverse (cum ar fi fluctuațiile motorii și dischinezia) . În plus, progresia bolii nu este evidentă cu tratamentul . Fenotipul de tip a descris de Willemsen și colab. de asemenea, include sugarii care prezintă bradikinezie simetrică și rigiditate și mai puțin distonie . Când debutul este înainte de vârsta de 1 an, poate exista o întârziere mentală statică ușoară, în timp ce cei cu debut mai în vârstă au o cunoaștere normală .
formele mai severe – parkinsonismul infantil cu întârziere motorie, encefalopatia infantilă progresivă și encefalopatia complexă de tip B – au o gamă mai largă de tulburări de mișcare, precum și implicare cognitivă. De asemenea, nu au un răspuns la levodopa la fel de robust ca formele ușoare și sunt hiper-sensibile la acesta, dezvoltând fluctuații motorii și dischinezie la doze mici .
în parkinsonismul infantil cu întârziere motorie, sarcina și evoluția postnatală precoce sunt de obicei normale, cu debut clinic între trei și 12 luni . Acești pacienți prezintă hipotonie trunchială și parkinsonism; distonia este de obicei prezentă, dar într-o măsură mai mică . De asemenea, pot prezenta semne motorii superioare cu spasticitate și hiper-reflexie . Pot apărea crize oculogirice și întârzierea mintală este frecventă . Ptoza și simptomele autonome ușoare pot fi prezente, iar simptomele de obicei nu au fluctuații diurne . Levodopa poate oferi beneficii notabile, deși nu rezolvarea completă a simptomelor și poate dura luni până la ani pentru ca răspunsul maxim să fie realizat . Spre deosebire de pacienții cu DRD sau de tip A, acești pacienți pot dezvolta dischinezie severă la începutul tratamentului, limitând creșterea dozei .
encefalopatia infantilă progresivă este evidentă clinic înainte de vârsta de 6 luni . Majoritatea pacienților au suferință fetală, dificultăți de hrănire, hipotonie și creștere scăzută . Cu timpul, întârzierile motorii, hipotonia trunchială și hipertonia membrelor, bradikinezia, hiper-reflexia, ptoza și retardul mental devin evidente . În timp ce distonia inițială nu este de obicei o caracteristică semnificativă, crizele distonice pot apărea la fiecare 4-5 zile . Au fost descrise mișcări excesive, cum ar fi tremorul și mioclonul, precum și criza oculogirică . Acestea pot prezenta „crize de letargie-iritabilitate” cu letargie paroxistică și simptome autonome alternând cu iritabilitate . Tulburările autonome se pot manifesta prin diaforeză, salivare și instabilitate a temperaturii corpului (în special pirexie) . Mai mult decât alte forme de deficit de TH, acești pacienți sunt hiper-sensibili la levodopa și utilizarea sa este limitată de dischinezie severă . Fluctuațiile diurne nu sunt tipice .
există trei forme atipice ale deficienței TH descrise în literatura de specialitate până în prezent. În 2005 Diepold și colab. a descris o femeie care a dezvoltat parkinsonism, hipotonie trunchială, postură distonică a mâinilor și întârziere de dezvoltare psihomotorie la vârsta de 14 luni după o boală virală . Ea a răspuns la levodopa, dar cu hipotonie reziduală și întârziere de dezvoltare. În 2007 Giovanniello și colab. a raportat un caz cu un curs clinic bifazic . Pacientul de sex masculin a dezvoltat mai întâi mersul pe jos, căderile și întârzierea limbajului la vârsta de 2 ani, cu o dezvoltare normală anterioară. Apoi, la vârsta de 11 ani, sa deteriorat odată cu apariția mișcărilor involuntare coregrafice și mioclonice, a crizelor oculogirice, a disartriei și a disfoniei, a vorbirii lente, a unei fețe mascate, a anomaliilor mișcării ochilor și a tulburărilor cognitive. El a răspuns la levodopa, dar doza a fost limitată de efectele secundare. O a treia prezentare atipică a fost publicată în 2012 de Stamelou și colab. descrierea a trei frați cu sindrom mioclonus-distonie . Ei au prezentat hipotonie în jurul vârstei de 6 luni și au progresat pentru a dezvolta mioclonii severe, distonie și crize oculogirice. Ei au răspuns parțial la levodopa și au fost unici genetic prin faptul că au avut heterozigozitate compusă cu o mutație cunoscută anterior în regiunea promotorului și o altă nouă mutație nonsinonimă în cealaltă alelă a genei TH.
prezentarea clinică a pacientului nostru se potrivește cel mai bine cu DRD sau cu fenotipul de tip A, cu toate acestea are câteva caracteristici unice. Deși istoria este limitată, el descrie episoade de senzație de rău cu dificultăți de mers și vorbire care durează zile până la săptămâni, precum și alte perioade de boală asemănătoare gripei. El a avut un diagnostic de malarie și nu este clar dacă simptomele s-au datorat acestei sau deficienței sale; dacă acesta din urmă, aceste episoade pot fi asemănătoare cu crizele de letargie-iritabilitate sau crizele distonice descrise anterior în literatură. Odată ce a fost tratat cu levodopa la vârsta de 21 de ani, a arătat un răspuns profund, permițându-i să funcționeze normal. Cu toate acestea, el nu a avut niciodată un răspuns complet, rămânând simptomatic cu distonie segmentară în gât și trunchi fără variații diurne. Această distonie este dependentă de sarcină, cea mai răspândită în timpul mersului; se îmbunătățește cu un truc senzorial și într-o măsură mai mică cu mersul înapoi.
lucru și diagnostic:
diagnosticul diferențial pentru DRD include deficitul de GTPCH1 și deficitul de sepiapterin reductază (SR), pe lângă deficitul de TH. Deficitul GTPCH1, sau sindromul Segawa, este o cauză mai frecventă și mai cunoscută a DRD. Aceasta se datorează unei mutații dominante autosomale în gena GCH1, ceea ce duce la o deficiență a GTPCH1 . Deficitul de SR, pe de altă parte, este rar și autosomal recesiv. Se datorează unei mutații a genei SPR pe cromozomul 2, rezultând o deficiență a SR . Deficitul de SR se prezintă de obicei în copilărie și fenotipic poate fi similar cu formele severe ale deficienței TH .analiza lichidului cefalorahidian (LCR) poate ajuta la distingerea acestor sindroame neurotransmițătoare de monoamină. TH catalizează conversia tirozinei în levodopa, care este apoi transformată în dopamină de aminoacidul aromatic decarboxilază (AADC). Dopamina este descompusă în acid homovanilic (HVA) și este transformată în norepinefrină și epinefrină. Aceste două catecolamine sunt defalcate în 3-metoxi-4-hidroxifeniletilin glicol (MHPG). Odată cu scăderea activității TH, există mai puțină levodopa, ceea ce duce la mai puțină dopamină, norepinefrină și epinefrină și, în cele din urmă, niveluri scăzute de HVA și MHPG, care pot fi detectate în LCR. Calea triptofanului la serotonină la acidul 5-hidroxiindolecacetic (5-HIAA), cu toate acestea, nu este afectată în deficiența TH. Astfel, nivelurile de 5-HIAA din CSF sunt normale. Nivelurile de LCR care prezintă scăderea HVA și MHPH cu 5-HIAA normală și, prin urmare, un raport scăzut HVA/5-HIAA, sunt foarte sugestive pentru deficiența TH. Aceste niveluri se corelează, de asemenea, cu severitatea clinică a bolii . Nu am testat LCR-ul pacientului nostru, deoarece a fost trimis pentru teste genetice definitive.GTPCH1 și SR sunt implicate în sinteza BH4, care este esențială pentru activitatea TH și fenilalanin hidroxilazei în sinteza dopaminei și triptofan hidroxilazei în sinteza serotoninei . Astfel, se pot observa niveluri scăzute atât de HVA, cât și de 5-HIAA, precum și de BH4 . Deficitul de GTPCH1 se distinge de deficitul de SR prin nivelurile de CSF de biopterină și neopterină: acestea sunt scăzute în deficitul de GTPCH1, dar sunt ridicate și normale (respectiv) în deficitul de SR .
neuroimagistica la pacienții cu deficit de TH este în general normală . Cei cu encefalopatie infantilă pot avea atrofie difuză nespecifică sau modificări ale materiei albe periventriculare pe RMN cerebral .
diagnosticul definitiv poate fi pus prin teste genetice, dezvăluind mutații autosomale recesive în gena TH pe cromozomul 11 . Acestea pot fi fie homozigote, fie heterozigote compuse, ceea ce duce la scăderea funcției TH . Un blocaj complet al funcției ar duce la moartea perinatală . Există mai mult de 50 de mutații patogene cunoscute .