Stephan Kemp, Ph.D.
metabolismul VLCFA
Adrenoleukodystrophy se caracterizează prin incapacitatea celulelor de a metaboliza/degrada VLCFA la acizi grași cu lanț mai scurt. Acest lucru duce la niveluri ridicate de VLCFA în toate țesuturile corpului. Degradarea VLCFA are loc exclusiv în peroxizomi. Enzimele necesare pentru descompunerea VLCFA sunt funcționale și prezente în interiorul peroxizomilor la pacienții cu adrenoleucodistrofie. Pe baza studiilor care demonstrează că expresia proteinei adrenoleukodistrofiei normale în celulele pacientului a restabilit beta-oxidarea VLCFA (Shinnoh și colab.1995) și a redus VLCFA la niveluri normale (Cartier și colab. 1995), s-a emis de mult ipoteza că proteina adrenoleukodistrofie transportă VLCFA peste membrana peroxisomală. Experimentele care utilizează celule de drojdie și celule de la pacienții cu adrenoleukodistrofie au furnizat dovezi că proteina adrenoleukodistrofie transportă într-adevăr VLCFA (ca VLCFA-CoA) peste membrana peroxisomală (van Roermund et al 2008; Ofman et al 2010).
un defect al proteinei adrenoleucodistrofiei are două consecințe majore: 1) afectează beta-oxidarea VLCFA peroxisomală și 2) crește nivelul VLCFA-CoA în citosolul celulei. Aceste niveluri ridicate de VLCFA-CoA în citosol sunt substrat pentru alungirea ulterioară a acizilor grași chiar mai lungi de către ELOVL1, elongaza umană specifică C26 (Ofman et al 2010; Kemp și Wanders 2010).
originea VLCFA
când a devenit clar că pacienții cu adrenoleucodistrofie au niveluri ridicate de VLCFA, una dintre primele încercări terapeutice a fost o dietă restricționată în VLCFA. Pentru a limita aportul de VLCFA, a fost necesară restricționarea alimentelor grase și a acoperirilor exterioare ale legumelor și fructelor. Cu toate acestea, administrarea dietei restricționate de VLCFA la șapte pacienți cu adrenoleucodistrofie timp de 3 până la 24 de luni nu a avut niciun efect asupra nivelurilor plasmatice de VLCFA (van Duyn et al 1984).
explicația ineficienței acestei intervenții terapeutice a venit din studii care au demonstrat că doar o mică parte din VLCFA care se acumulează în adrenoleucodistrofie este derivată din dietă. Majoritatea VLCFA rezultă din sinteza endogenă prin alungirea acizilor grași cu lanț lung (Tsuji et al 1981).
peste 90% din toți acizii grași din corpul uman sunt acizi grași cu lanț lung cu o lungime a lanțului de 16-18 atomi de carbon. Acizii grași cu o lungime de până la 16 atomi de carbon sunt sintetizați în citosolul celulei prin sintaza multifuncțională a acidului gras proteic (FAS), care utilizează acetil-CoA, malonil-CoA și NADPH pentru a alungi acizii grași în trepte de doi atomi de carbon.
alungirea acizilor grași cu lanț lung la VLCFA are loc la membrana endoplasmatică prin patru enzime distincte; alungirea acizilor grași cu lanț foarte lung (ELOVL), 3-cetoacil-CoA reductază (HSD17B12), 3-hidroxiacil dehidratază (HACD) și trans-2,3,-enoil-CoA reductază (TECR).
primul pas în această reacție este catalizat de enzima denumită „alungirea acizilor grași cu lanț foarte lung” (ELOVL). Șapte elongaze au fost identificate la mamifere și sunt desemnate ELOVL1-7. Interesant este că doar o singură enzimă a fost identificată până acum pentru etapa de reacție ulterioară (Jakobsson et al 2006). Aceasta indică faptul că specificitatea substratului (dacă un acid gras saturat, mononesaturat sau polinesaturat intră în complexul enzimatic) pentru reacția de alungire este conferită de ELOVL.
sinteza VLCFA (C24:0 și C26:0) necesită două dintre enzimele ELOVL. Mai întâi complexul de alungire cu ELOVL6 alungește C16:0 până la C20:0/C22:0 și apoi ELOVL1 alungește acești acizi grași în continuare la C24:0 și C26:0 (Ofman et al 2010).
demonstrația că inhibarea experimentală a activității ELOVL1 în celulele derivate de la pacienții cu adrenoleucodistrofie duce la scăderea sintezei C26:0 și a nivelurilor C26:0 a determinat căutarea compușilor farmacologici care inhibă ELOVL1 (Engelen et al 2012).
Ultima modificare / 2019-03-13