originile de dezvoltare ale anxietății

anxietatea este însoțită de un set caracteristic de răspunsuri comportamentale și fiziologice, inclusiv evitarea, vigilența și excitarea, care au evoluat pentru a proteja individul de pericol. Aceste răspunsuri legate de anxietate au fost descrise la animalele superioare și par să facă parte dintr-un mecanism universal prin care organismele se adaptează condițiilor adverse.un număr tot mai mare de date indică faptul că susceptibilitatea umană la tulburări de dispoziție, cum ar fi depresia și anxietatea, poate fi determinată la începutul vieții. Aceste date susțin opinia că mecanismele de dezvoltare timpurie pot stabili tendința pe tot parcursul vieții unui organism de a exprima anxietatea ca răspuns la stimulii amenințători. Astfel de mecanisme de dezvoltare sunt sub control genetic și de mediu. Studiile privind comportamentul legat de anxietate la maimuțe și rozătoare susțin rolul important al interacțiunilor genă-mediu în etiologia anxietății.

în forma sa nepatologică, anxietatea poate fi împărțită în două categorii: anxietatea de stat, o măsură a nivelului imediat sau acut de anxietate; și anxietatea de trăsătură, care reflectă tendința pe termen lung a unui individ de a arăta un răspuns crescut la anxietate. În forma sa patologică, anxietatea poate interfera sever cu viața normală și a fost clasificată în șase tulburări descrise în manualul de Diagnostic și Statistic al Asociației Americane de Psihiatrie1: tulburare de anxietate generalizată, fobie socială, fobie simplă, tulburare de panică, tulburare de stres post-traumatic (PTSD) și tulburare obsesiv–compulsivă (toc). Împreună, aceste tulburări afectează peste 20% din populație la un moment dat în timpul vieții, cu un cost anual estimat de 44 de miliarde de dolari numai în Statele Unite2. În ciuda gamei largi de anxietăți cuprinse de aceste șase tulburări, toate împărtășesc probabil caracteristici comportamentale și fiziologice comune. Această ipoteză provine în principal din faptul că majoritatea tulburărilor de anxietate răspund la un spectru similar de tratamente farmacologice (Tabelul 1).

în această revizuire, discutăm dovezile care susțin ideea că susceptibilitatea crescută la exprimarea comportamentului legat de anxietate la om, primate și rozătoare este rezultatul unei dezvoltări anormale. Analiza noastră se concentrează pe studii recente care evidențiază interacțiunea importantă dintre factorii genetici și factorii de mediu timpurii în modularea comportamentului legat de anxietate.

fiziologia anxietății

anxietatea excesivă a fost tratată în principal cu medicamente care au proprietăți calmante, inclusiv alcool, barbiturice, opiacee, beta-blocante și benzodiazepine3. Dintre acestea, benzodiazepinele sunt cele mai specifice și eficiente și, prin urmare, sunt utilizate pe scară largă pentru a trata atât anxietatea normală, cât și cea patologică. Benzodiazepinele cresc potența principalului neurotransmițător inhibitor din creier, GABA (acid-aminobutiric), prin modularea funcției receptorilor GABAA4. Pe baza eficacității medicamentelor care îmbunătățesc GABA, s-a propus că neurotransmisia excitatorie excesivă este un semn distinctiv fiziologic important al anxietății5. Cu toate acestea, locația anatomică precisă și natura acestei hiperexcitabilități a creierului nu sunt cunoscute. Imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (irmm) studiile la oameni cu tulburări de anxietate au evidențiat o activitate inițială crescută în cortexul cingulat și girusul parahippocampal6 și o activitate cerebrală crescută ca răspuns la stimulii provocatori de anxietate din amigdala, girusul parahippocampal și cortexul frontal (revizuit în Ref. 7). În concordanță cu datele imagistice, îndepărtarea chirurgicală a porțiunilor cortexului cingulat este un tratament eficient pentru toc refractar8. Împreună, aceste studii indică faptul că creierul anterior ar putea fi un loc de neurotransmisie excitatorie crescută în tulburările de anxietate. Studiile efectuate pe șoareci cu receptori GABAA modificați genetic, care nu au în mod specific situsul de legare a benzodiazepinelor, au arătat că receptorii GABAA care conțin subunitatea XV2 și care sunt localizați în hipocamp, cortex și amigdala sunt responsabili în primul rând de efectele anxiolitice ale acestor medicamente9 (vezi Ref. 10 pentru o revizuire a modelelor animale de anxietate).

în ultimele două decenii, o altă clasă de medicamente, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), au înlocuit benzodiazepinele ca tratament de primă linie pentru anxietate, mai ales pentru că le lipsesc proprietățile de dependență ale benzodiazepinei11. SSRI, cum ar fi clorhidratul de fluoxetină (Prozac; Eli Lilly), sertralina (Zoloft; Pfizer), citalopramul (Celexa; Forest Pharmaceuticals) și clorhidratul de paroxetină (Paxil; GlaxoSmithKline), sunt acum utilizate eficient pentru a trata majoritatea tulburărilor de anxietate. Probabil acționează prin blocarea selectivă a recaptării serotoninei (5-HT) după eliberarea sa din neuroni, crescând astfel potența neurotransmisiei 5-HT în creier12. Deși consecințele fiziologice ale acestei potențe crescute nu sunt încă bine înțelese, studiile imagistice funcționale arată că tratamentul cu SSRI poate diminua excitabilitatea creierului13.

o diferență importantă între modurile de acțiune ale benzodiazepinelor și SSRI este cinetica lor în creier. Benzodiazepinele acționează rapid, în câteva minute de la administrare, în timp ce ISRS acționează mult mai lent. Efectele terapeutice ale ISRS devin evidente numai între două și patru săptămâni după începerea tratamentului. Acest debut terapeutic lent implică faptul că efectul anxiolitic al ISRS depinde de inducerea unor modificări treptate ale structurii sau funcției creierului14. În neuronii serotoninergici, desensibilizarea lentă a auto-receptorilor contribuie la o creștere treptată a neurotransmisiei 5-HT după tratamentul SSRI 15. În creierul anterior, profilul de Expresie al mai multor markeri moleculari se modifică treptat în timpul tratamentului cu SSRI. Recent,s-a demonstrat că proliferarea de noi neuroni în hipocampul rozătoarelor contribuie la efectele comportamentale ale ISRS 16, 17. Astfel de modificări plastice ar putea fi mecanismul prin care aceste medicamente contracarează excitabilitatea excesivă care este asociată cu tulburările de anxietate.

interacțiunile genă–mediu și anxietatea

indivizii par să aibă un nivel destul de consistent de anxietate a trăsăturilor pe parcursul vieții18,19,20, indicând faptul că gradul de comportament anxios persistă pe perioade lungi și reflectă diferențe fundamentale în compoziția sau cablarea creierului. Astfel de diferențe în creierul indivizilor extrem de anxioși față de cei mai puțin anxioși s-au dezvoltat probabil ca urmare a diferențelor atât în structura genetică a indivizilor, cât și în mediul pe care l-au experimentat în timpul vieții lor. Studiile gemene confirmă această ipoteză. O analiză a incidenței tulburărilor de anxietate la gemenii monozigoți și dizigoți a arătat că aproximativ 30-40% din varianța apariției între indivizi poate fi atribuită variației genetice21. Deci, amploarea contribuției genetice la tulburările de anxietate este relativ moderată și mai mică decât cea pentru tulburările psihiatrice mai ereditare, cum ar fi schizofrenia,sau tulburările neurologice, cum ar fi boala lui Huntington22, 23 (Fig. 1).

deoarece este foarte dificil de controlat diferențele în mediul unui individ, estimarea impactului factorilor de mediu asupra incidenței unei trăsături fenotipice este problematică. Cu toate acestea, presupunând că gemenii crescuți împreună sunt expuși la factori de mediu familiali semnificativ similari, s-au calculat estimări ale influenței mediilor comune asupra prevalenței tulburărilor de anxietate 21. În mod surprinzător, aceste estimări sunt scăzute, reprezentând doar aproximativ 5% din variația incidenței tulburărilor de anxietate. Contribuția aparent minoră a mediului comun s-ar putea datora gemenilor care se confruntă cu medii comune în mod diferit. În plus, atât experiențele comune, cât și cele individuale sunt susceptibile de a fi modificate sau dependente de factori genetici (interacțiunea genă-mediu) sau de a fi produsul factorilor genetici (corelația genă–mediu). Interacțiunile și corelațiile Geno–mediu sunt probabil deosebit de importante în bolile cu componente genetice modeste, cum ar fi tulburările de anxietate.

doar un număr mic de variații genetice au fost legate de creșterea anxietății la om. În mai multe studii, o creștere mică,dar semnificativă a anxietății a fost evidentă atât la sugari,cât și la adulți care poartă o variantă a genei transportorului 5-HT ( 5-HTT ) 24, 25, 26 (revizuită în Ref. 27). Promotorul genei 5-HTT conține o secvență simplă de repetare — aproximativ 32% din populația caucaziană poartă două alele scurte (s) (14 repetări), 49% poartă o alelă scurtă și una lungă (l) (16 repetări) și 19% poartă două alele lungi24. Indivizii homozigoți s/s au scăzut activitatea celulară 5-HTT și au un scor mai mare pentru NEUROTICISM și mai mic pentru agreabilitate pe un chestionar de inventar al personalității decât indivizii s/L sau L/L24,25. Creșteri similare ale măsurilor legate de anxietate au fost, de asemenea, documentate pentru sugarii care poartă combinația s/S26. Aceste date indică faptul că acest polimorfism are un impact important asupra evenimentelor de dezvoltare timpurie. În ciuda efectului său general mic (se estimează că polimorfismul reprezintă mai puțin de 4% din varianța acestei trăsături24), studii recente fMRI au arătat că combinația de alele s/S este asociată cu o activitate crescută a amigdalei în timpul observării fețelor înfricoșătoare28. Această constatare indică faptul că 5-HTT influențează comportamentul legat de anxietate prin modularea excitabilității circuitelor specifice de frică din creier.

aceste rezultate par a fi în contradicție cu eficacitatea terapeutică a ISRS, care blochează activitatea 5-HTT. Cu toate acestea, asocierea dintre afectarea genetică a funcției 5-HTT și creșterea anxietății este susținută de studiile efectuate pe șoareci cu 5-HTT-knockout, care prezintă creșteri ale comportamentului legat de anxietate29. Intrigant, acest fenotip poate fi imitat, cel puțin parțial, prin blocarea farmacologică a funcției 5-HTT în primele două săptămâni de viață. Acest lucru indică faptul că modularea funcției 5-HTT în timpul dezvoltării poate avea efectul opus asupra comportamentelor legate de anxietate față de modularea în timpul maturității30.PTSD este un exemplu de tulburare de anxietate în care factorii de risc de mediu par a fi modulați de factori genetici. PTSD se dezvoltă la aproximativ 15% dintre persoanele care suferă sau asistă la traume severe, cum ar fi violul, crima sau lupta militară. Se caracterizează prin amintiri recurente și intruzive ale evenimentului traumatic care provoacă frică intensă și perturbă grav viața normală. Una dintre cele mai consistente constatări din studiul PTSD este tendința de scădere a volumului hipocampului — o structură din lobul temporal medial al creierului necesară pentru memoria asociativă -31. Hipocampul este ușor deteriorat de hormonii de stres32,33 și mai mulți cercetători au propus că dimensiunea scăzută a acestei regiuni cerebrale la pacienții cu PTSD este o consecință directă a stării cronice de stres care este indusă de traumatism34, 35.

cu toate acestea, studiile imagistice recente ale gemenilor discordante pentru PTSD indică faptul că această ipoteză este incorectă36. Acești cercetători propun că volumul hipocampic redus este o afecțiune preexistentă care determină susceptibilitatea la PTSD. Au studiat 40 de perechi de gemeni monozigoți — unul dintre gemeni a experimentat lupte în Vietnam, în timp ce celălalt a rămas acasă. Dintre cei cu experiență în luptă, 42% au dezvoltat PTSD. RMN-urile creierului gemenilor au arătat că volumul hipocampului nu diferă semnificativ între cei care au dezvoltat PTSD și frații lor de ședere la domiciliu, susținând afirmația că reducerea volumului hipocampului asociat cu PTSD nu este o consecință a evenimentului traumatic sau a tulburării care a urmat. Cu toate acestea, cea mai interesantă a fost corelația inversă semnificativă dintre volumul hipocampului și probabilitatea de a dezvolta PTSD după expunerea la luptă. Această corelație ar putea explica de ce doar unii indivizi care suferă traume continuă să dezvolte PTSD și indică faptul că un hipocampus mic crește susceptibilitatea unui individ la stresul de mediu (Fig. 2).

o întrebare importantă lăsată fără răspuns de aceste studii gemene este dacă diferența dintre gemeni în volumul hipocampului are o origine genetică sau de mediu. Corelația puternică dintre volumele hipocampale ale gemenilor monozigoți din acest studiu indică faptul că factorii genetici sunt importanți. Dar studii mai mari care compară gemenii monozigoți și dizigoți sunt necesare pentru a determina contribuțiile genetice și de mediu relative. În prezent, dovezile de la oameni și rozătoare indică faptul că volumul hipocampului este determinat atât de factori genetici,cât și de mediu37,38, 39. La primate, circuitele hipocampice sunt stabilite la mijlocul gestației și nu ating maturitatea completă până la adolescență. Structura și funcția hipocampului ar putea fi cele mai sensibile la influențe adverse în timpul acestor etape de dezvoltare40.

evenimente de dezvoltare și anxietate pentru adulți

un număr mare de date indică faptul că susceptibilitatea umană la psihopatologie poate fi determinată la începutul vieții. Psihologii au presupus mult timp că trauma timpurie crește riscul apariției tulburărilor psihiatrice ulterior. Această ipoteză este susținută de studii în care numărul de traume precoce severe suferite de pacienți a fost corelat cu un risc crescut de patologie a bolii adulte, inclusiv tulburări de dispoziție41,42. De exemplu, adulții care au prezentat patru din lista a șapte evenimente traumatice severe timpurii au avut un risc crescut de 4,6 ori de a dezvolta simptome depresive și au avut de 12,2 ori mai multe șanse de a încerca suicid42. Cu toate acestea, nu a fost evidentă nicio corelație directă între vreo traumă specifică din copilărie și o tulburare specifică de anxietate la adulți, indicând faptul că alți factori, posibil genetici, determină patologia precisă care este precipitată de trauma copilăriei. Într-un astfel de model, factorii genetici de risc pentru tulburări psihiatrice specifice ar depinde de influențele mediului care acționează devreme în timpul vieții individului.două exemple deosebit de izbitoare de astfel de interacțiuni la om au fost descoperite recent în studiile longitudinale ale copiilor expuși unui mediu familial violent43,44. În primul studiu, maltratarea precoce severă a fost asociată cu un risc semnificativ crescut de comportament antisocial la adolescenți și adulți, inclusiv tulburări de conduită, condamnare pentru o infracțiune violentă și tendința de a fi violent. Mai mult, Caspi și colab.43 a constatat că impactul maltratării timpurii a fost puternic modificat de un polimorfism în promotorul genei MAOA, care codifică o enzimă care metabolizează 5-HT, dopamina și noradrenalina. La băieții care poartă alela cu activitate scăzută a genei MAOA, maltratarea este un factor de risc semnificativ pentru comportamentul antisocial al adolescenților și adulților, în timp ce maltratarea nu a conferit un risc crescut de comportament antisocial băieților cu alela cu activitate ridicată. Această constatare implică faptul că consecințele biochimice ale activității MAOA ridicate sunt suficiente pentru a proteja creierul împotriva consecințelor pe termen lung ale abuzului din copilărie.

într-un al doilea studiu care a utilizat aceeași cohortă longitudinală, ratele depresiei majore la vârsta de 26 de ani s-au dovedit a fi puternic influențate atât de abuzul din copilărie, cât și de numărul de evenimente de viață stresante la persoanele care poartă combinațiile de alele s/S și l/S ale polimorfismului promotorului 5-HTT, dar nu și la cei care poartă combinația l/L44. În special, predispoziția la depresie nu a fost modificată în continuare de polimorfismul MAOA, indicând faptul că există diferite mecanisme moleculare pentru susceptibilitățile mediate de MAOA și 5 – HTT. Având în vedere comorbiditatea ridicată a depresiei și anxietății45 și dovezile pentru modularea lor de către factorii genetici comuni46, este probabil ca predispoziția la tulburări de anxietate să fie determinată și de influențele de dezvoltare al căror impact asupra creierului este sub control genetic.

observația că indivizii sunt deosebit de susceptibili la influențe adverse asupra mediului în timpul dezvoltării timpurii a fost confirmată de studii pe animale care au arătat efectele puternice ale calității îngrijirii materne asupra comportamentului emoțional pe tot parcursul vieții și a funcționării creierului. Înlocuirea mamei unei maimuțe rhesus infantile cu un surogat neînsuflețit în primele luni de viață induce deficiențe pe termen lung în interacțiunea dintre colegi și adaptarea socială. De asemenea,este asociat cu un risc crescut de a dezvolta comportamente legate de anxietate, cum ar fi balansarea și îngrijirea47, 48. Creșterea imprevizibilității asociate cu căutarea hranei determină mamele de macac cu capotă să crească descendenți care au hormoni de stres anormali și răspunsuri de frică la adulți49. Aceste studii indică faptul că traumele de mediu timpurii pot induce direct modificări pe termen lung în creier care modifică răspunsurile legate de frică și anxietate la vârsta adultă. La maimuțele rhesus, ca și la om, există versiuni scurte și lungi ale promotorului 5-HTT repeat50. La fel ca la om, alela scurtă la maimuțe este asociată cu niveluri crescute ale metabolitului 5-HT 5-HIAA și cu o creștere a comportamentului legat de anxietate51. În mod intrigant, efectul polimorfismului 5-HTT la maimuțe este puternic modulat de mediul de creștere timpurie. Maimuțele crescute de mamele lor au niveluri normale de 5-HIAA, indiferent de genotipul 5-HTT. Dar maimuțele crescute în grupuri de la 30 de zile la 7 luni au niveluri semnificativ crescute de 5-HIAA la maturitate dacă sunt din genotipul l/S, dar nu și dacă poartă combinația de alele l/L52. Aceste date indică faptul că impactul fiziologic al polimorfismului 5-HTT depinde de interacțiunile materne și sociale timpurii.

în mod similar, o serie de studii au arătat că, la rozătoare, comportamentul matern are consecințe de lungă durată asupra comportamentului legat de anxietate al puilor. Ca adulți, șobolanii care au fost separați de mamele lor timp de câteva ore pe zi în perioada postnatală timpurie sunt mai predispuși să prezinte comportamente legate de anxietate, precum și o reactivitate hormonală crescută la stres53. Puii crescuți de mame cu abilități de lins și de îngrijire afectate au niveluri mai ridicate de comportament legat de anxietate decât puii crescuți de mame de lins și de îngrijire54. Studiile care încurajează încrucișarea arată că aceste influențe sunt în primul rând de mediu. Încurajarea încrucișată a descendenților mamelor cu nivel scăzut de lins și de îngrijire cu mame cu nivel ridicat de lins și de îngrijire poate reduce riscul apariției unui comportament legat de anxietate la urmași55. Cu toate acestea, inversul nu este adevărat. Puii mamelor cu nivel ridicat de linsare și îngrijire crescuți de mamele cu nivel scăzut de linsare și îngrijire nu au o tendință crescută de a dezvolta un comportament legat de anxietate. Această constatare indică faptul că factorii de mediu genetici sau intrauterini transmiși de mamele cu lins și îngrijire ridicată conferă protecție împotriva efectelor adverse ale mamei ulterioare (Fig. 3). Prin transplantarea embrionilor dintr-o tulpină de mare lins în mame surogat cu lins scăzut la scurt timp după concepție, Francis și colab.56 a arătat că combinația de medii materne prenatale și postnatale consistente este suficientă pentru a conferi un comportament slab lins descendenților șoarecilor cu lins ridicat. Deci, semnalele materne intra și extrauterine pot induce sinergic modificări structurale și funcționale pe termen lung în circuitele de anxietate.

Mai mult, Francis și colab.57 a arătat că comportamentul de lins și de îngrijire ridicat conferit experimental poate fi transmis de la o generație la alta. Femelele crescute de mame cu lins și îngrijire ridicată devin ele însele mame cu lins și îngrijire ridicată și continuă să producă descendenți cu anxietate scăzută, indiferent dacă mama lor biologică avea o tulpină de lins și îngrijire scăzută sau ridicată. Această moștenire epigenetică a comportamentului legat de anxietate subliniază influența pe care factorii de mediu o pot exercita pentru a remodela persistent circuitele din creier în perioada de dezvoltare timpurie.

ce mecanisme moleculare sunt implicate?

știm puțin despre mecanismele moleculare prin care influențele timpurii ale mediului modifică circuitele de anxietate din creier. Șobolanii crescuți de mame cu lins și îngrijire ridicată au niveluri ridicate de receptor GLUCOCORTICOID, factor neurotrofic derivat din creier (BDNF), proteină de legare a elementului receptiv la AMP ciclic (CREB), acetilcolină esterază și marker sinaptic sinaptofizină, în cortex și hipocampus55, 58. Mecanismul prin care modificările concentrațiilor acestor molecule persistă la vârsta adultă după încetarea îngrijirii materne nu este cunoscut. S-a sugerat că modificările pe termen lung ale transcripției receptorului glucocorticoid ar putea fi mediate de modificări ale stării de metilare a genei59.

studiile efectuate pe șoareci modificați genetic au făcut posibilă investigarea consecințelor legate de anxietate ale manipulării genelor specifice. Un număr de tulpini de șoarece în care au fost induse mutații în gene specifice (inclusiv șoareci knockout, knock-in și transgenici) prezintă un comportament modificat legat de anxietate (revizuit în Refs 60,61). Un defect în stabilirea circuitelor cerebrale în timpul dezvoltării a fost implicat în creșterea anxietății la cel puțin o tulpină de șoarece knockout. Mutația receptorului serotoninei 1A (5-HT1A) la șoareci determină creșteri ale comportamentelor legate de anxietate62,63,64. Acest defect poate fi salvat prin exprimarea receptorului din creierul anterior sub controlul secvențelor de reglare a protein kinazei IIA (camkiia) dependente de calciu/calmodulină prin intermediul sistemului de transactivare represibil de doxiciclină65. Această strategie de eliminare condiționată a fost utilizată pentru a demonstra că, în timp ce reprimarea expresiei receptorilor la adult este ineficientă, reprimarea expresiei receptorilor până la vârsta de patru săptămâni este suficientă pentru a produce șoareci adulți cu un comportament crescut legat de anxietate. Această constatare indică faptul că 5-HT este esențial pentru stabilirea circuitelor normale de modulare a anxietății în creier în timpul dezvoltării postnatale (Fig. 4).

deoarece expresia receptorului în creierul anterior al șoarecilor „Salvați” a fost detectabilă numai după a doua săptămână postnatală, perioada crucială pentru stabilirea fenotipului knockout este probabil a treia și a patra săptămână postnatală, o perioadă de sinaptogeneză dramatică și creștere dendritică în creierul anterior. Aceste rezultate sunt susținute de date comportamentale care arată că fenotipul legat de anxietate al șoarecilor knock-out apare pentru prima dată la vârsta de trei săptămâni (C. G., date nepublicate). Mai mult, ramificarea dendritică și excitabilitatea neuronală sunt crescute în regiunea CA1 a hipocampului șoarecilor cărora le lipsește receptorul 5-HT1A (J. Monckton și J.-P. Hornung, comunicare personală). Această regiune s-a dovedit a fi importantă pentru reglarea comportamentelor înnăscute legate de anxietate care sunt anormale în 5-HT1A-receptor-knockout mice66,67. Maturarea ramurilor dendritice în regiunea CA1 a hipocampului are loc în a doua, a treia și a patra săptămână după naștere și se suprapune cu perioada sensibilă a funcției receptorului 5-HT1A68. Este interesant de speculat că această perioadă de dezvoltare sinaptică activă este un moment deosebit de crucial pentru ajustarea circuitelor de anxietate ca răspuns la semnalele dependente de experiență. Studii recente de Asociere la om au găsit corelații între un polimorfism nucleotidic unic funcțional în promotorul receptorului 5-HT1A și atât anxietatea trăsăturilor69, cât și depresia70. Deci, receptorul 5-HT1A probabil modulează și circuitele de anxietate la om.mecanismele moleculare care guvernează susceptibilitatea dezvoltării sinapselor la influențele mediului au fost bine studiate în alte sisteme cerebrale. În sistemul vizual, de exemplu, privarea monoculară în timpul dezvoltării postnatale timpurii induce o rearanjare sinaptică numită plasticitate a dominanței oculare (revizuită în Ref. 71). Excitabilitatea neuronală în cortexul vizual — care poate fi sub control genetic și farmacologic-determină susceptibilitatea la plasticitatea dominanței oculare72. În mod similar, în cortexul somatosenzorial al rozătoarelor în curs de dezvoltare, diferiți factori, inclusiv autofosforilarea Camkiiei, modulează plasticitatea sinaptică ca răspuns la concurența dintre intrările adiacente ale mustății73 (revizuit în Ref. 74; A se vedea, de asemenea, Ref. 75). Noi propunem că mecanisme moleculare similare ar putea funcționa în dezvoltarea regiunilor creierului limbic pentru a integra efectele factorilor genetici — cum ar fi mutațiile genelor care codifică receptorul 5-HTT sau 5-HT1A — și factorii de mediu, cum ar fi evenimentele adverse din viața timpurie.în rezumat, susceptibilitatea pe tot parcursul vieții la anxietate poate fi determinată de influența combinată a factorilor genetici și de mediu în timpul dezvoltării timpurii. Studiile efectuate la om, maimuțe și rozătoare au evidențiat importanța interacțiunilor dintre factorii genetici și de mediu în determinarea susceptibilității la comportamente legate de anxietate. În mai multe studii recente la om, factorii de risc de mediu timpurii pentru psihopatologia adulților s-au dovedit a depinde de prezența unor variații genetice specifice. Deși interacțiunile timpurii genă–mediu care afectează riscul de a dezvolta tulburări de anxietate nu au fost încă identificate la om, lucrul cu primatele și rozătoarele arată în mod clar importanța unor astfel de interacțiuni în etiologia comportamentelor legate de anxietate. Circuitele de anxietate ar putea fi deosebit de vulnerabile la acești factori în perioadele de dezvoltare, când conexiunile sinaptice sunt elaborate și rafinate și când circuitele creierului sunt foarte plastice. Cu toate acestea, eficacitatea atât a psihoterapiei, cât și a farmacoterapiei cu ISRS mai târziu în viață indică faptul că circuitele de anxietate își păstrează plasticitatea la vârsta adultă (Fig. 5). Înțelegerea mecanismelor moleculare care stau la baza impactului pe termen lung al factorilor genetici și de mediu asupra anxietății va ajuta la identificarea factorilor de risc pentru aceste tulburări și va oferi o perspectivă asupra variațiilor naturale ale comportamentului legat de anxietate.