Noile tratamente pentru schizofrenie abordează nevoile clinice nesatisfăcute | Tanger

schizofrenia este o tulburare cronică a creierului caracterizată în primul rând de iluzii, halucinații, dificultăți de gândire și concentrare și lipsă de motivație. Tulburarea afectează aproximativ 1% din populația SUA.1 cauza exactă a schizofreniei este necunoscută, dar unii cercetători au sugerat că ar putea începe In utero.2,3 au fost implicați și factori genetici, de mediu și sociali.4,5

deși nu există nici un remediu pentru schizofrenie, 1 numeroase medicamente sunt disponibile pentru terapia inițială și de întreținere, cu scopul de a controla simptomele.6 potrivit Asociației Americane de Psihiatrie, antipsihoticele de a doua generație (atipice)—cu excepția clozapinei—sunt agenții de alegere pentru tratamentul de primă linie al schizofreniei.7 clozapina nu este recomandată din cauza riscului de a provoca agranulocitoză sau convulsii.2,8 toate medicamentele anti-psihotice atipice oferă o eficacitate comparabilă.9,10 după ce pacienții și-au revenit din episodul psihotic acut, se inițiază terapia de întreținere.11

majoritatea pacienților cu schizofrenie (aproximativ 80% până la 90%) prezintă o recidivă în cursul bolii.12 episoadele psihotice revoluționare pot rezulta din neaderența la terapia de întreținere, consumul persistent de substanțe, ajustarea premorbidă mai slabă sau evenimentele de viață stresante.13 antipsihoticele injectabile cu acțiune lungă sunt utilizate în mod obișnuit pentru a preveni recidiva.14 în plus, intervențiile psihosociale adjuvante—inclusiv educația psiho—socială familială, formarea abilităților sociale și terapia cognitiv-comportamentală-s-au dovedit a preveni recidiva și a îmbunătăți aderența la medicamente.7,15

aproximativ 10% până la 30% dintre pacienții schizofrenici sunt rezistenți la tratament.7 gestionarea optimă a acestor pacienți poate necesita trecerea la clozapina antipsihotică atipică sau intensificarea terapiei curente cu alte abordări.16,17 tratamente de augmentare includ utilizarea terapiei electroconvulsive sau stimularea magnetică transcraniană repetitivă.18,19

Tabelul 1 enumeră principalele tratamente pentru schizofrenie din Statele Unite.6

analiștii au identificat cinci nevoi nesatisfăcute pe piața schizofreniei. Acestea includ:6

• medicamente care sporesc cogniția

• medicamente care tratează simptomele negative (cum ar fi letargia, apatia și retragerea socială)

• medicamente care oferă opțiuni îmbunătățite pentru pacienții rezistenți la tratament

• medicamente cu profiluri de siguranță îmbunătățite

• medicamente care cresc conformitatea

având în vedere aceste nevoi, companiile farmaceutice lucrează la dezvoltarea mai multor medicamente noi pentru schizofrenie (tabelul 2). Aceste terapii experimentale sunt discutate mai jos.

ALKS 3831 (Alkermes) este o combinație în doză fixă de samidorfan, un antagonist al receptorilor mu-opioizi și medicamentul antipsihotic atipic olanzapină (generic Zyprexa).6 tratamentul asociat utilizează acțiunea samidorfanului pentru a reduce creșterea în greutate și evenimentele adverse metabolice asociate cu olanzapina, menținând în același timp eficacitatea antipsihotică a olanzapinei.6

ALKS 3831 a fost evaluat într-un studiu de 12 săptămâni, de fază 2, randomizat, dublu-orb, controlat activ, cu doze variind, care a implicat 300 de adulți cu schizofrenie. Alkermes a raportat rezultate de top din acest studiu în ianuarie 2015. ALKS 3831 a atins obiectivul final principal de eficacitate al studiului, demonstrând echivalența cu olanzapina în ceea ce privește reducerea față de valoarea inițială a scorurilor totale ale scalei sindromului pozitiv și negativ (PANSS). ALKS 3831 a îndeplinit, de asemenea, principalele criterii finale secundare ale studiului, demonstrând o creștere medie ponderală cu 37% mai mică comparativ cu olanzapina în săptămâna 12 la populația completă din studiu (P = 0.006) și o creștere medie ponderală cu 51% mai mică comparativ cu olanzapina în săptămâna 12 la un subgrup de pacienți care au crescut în greutate în cursul tratamentului cu olanzapină cu durata de o săptămână (P < 0, 001).20

pe baza acestor constatări pozitive, Alkermes a mutat ALKS 3831 într-un program de dezvoltare clinică de fază 3 format din două studii: ENLIGHTEN-1 și ENLIGHTEN-2. În primul studiu, ALKS 3831 a fost comparat cu olanzapina administrată în monoterapie și placebo la aproximativ 390 de pacienți cu schizofrenie. Obiectivul final principal este modificarea scorului PANSS după patru săptămâni de tratament. Studiul a început în decembrie 2015 și are o dată de finalizare anticipată în aprilie 2018.21 al doilea studiu evaluează creșterea în greutate în timpul tratamentului cu alks 3831 comparativ cu olanzapina la adulții cu schizofrenie. Studiul are două obiective principale: modificarea procentuală față de valoarea inițială a greutății corporale la 24 de săptămâni și proporția pacienților cu creștere în greutate de 10% sau mai mare în același moment. Studiul a fost inițiat în februarie 2016, cu o dată de finalizare proiectată pentru martie 2018.22

dacă ALKS 3831 este aprobat de Food and Drug Administration (FDA), este de așteptat să fie lansat în SUA în al treilea trimestru al anului 2019.6

AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) este un antagonist Oral, mic – molec ule al 5-hidroxitriptamina 6 (5-HT6) familie de receptori de serotonină care a primit atenție ca un potențial tratament adjuvant pentru tulburările cognitive asociate cu schizofrenia. Nu există medicamente comercializate cu această indicație.6

în 2015, cu toate acestea, AVN-211 nu a reușit să demonstreze rezultate semnificative statistic într-un studiu pilot de fază 2, care a evaluat eficacitatea AVN-211 în amplificarea efectelor medicamentelor antipsihotice la 80 de pacienți cu schizofrenie în remisie incompletă care au primit terapie antipsihotică stabilă. AVN-211 nu a fost semnificativ diferit de placebo în ceea ce privește obiectivul principal de eficacitate al studiului.23

În plus, în calitate de companie de descoperire și dezvoltare a medicamentelor, Avineuro poate să nu aibă expertiza de vânzări și marketing necesară pentru lansarea cu succes a AVN-211. Prin urmare, compania poate avea nevoie să atragă un partener sau să încheie un acord de licență pentru a maximiza potențialul comercial al medicamentului. În prezent, viitorul AVN-211 rămâne incert.6

ITI-007 (terapii Intra-celulare) este un antagonist selectiv al receptorilor 5-HT2A care se află în faza 3 de dezvoltare clinică pentru tratamentul pacienților cu schizofrenie acută sau reziduală.6 la doze crescute, medicamentul poate oferi beneficii suplimentare, inclusiv modularea modestă a receptorilor de dopamină și inhibarea modestă a transportorilor de serotonină.24

Un studiu de fază 3 al ITI-007 la pacienții cu schizofrenie a fost finalizat în septembrie 2015, cu rezultate pozitive. ITI-007 60 mg administrat o dată pe zi a îndeplinit obiectivul principal al studiului, demonstrând eficacitatea antipsihotică cu superioritate semnificativă statistic față de placebo în săptămâna 4 (obiectivul final al studiului), măsurată prin modificarea față de valoarea inițială a scorului total PANSS (P = 0,022). Mai mult, ITI-007 60 mg a prezentat o eficacitate antipsihotică semnificativă încă din săptămâna 1, care a fost menținută pe tot parcursul studiului.25

cu toate acestea, într-un al doilea studiu de fază 3 al ITI-007 la pacienții cu schizofrenie, medicamentul nu a diferit semnificativ de placebo în ceea ce privește efectul său asupra obiectivului primar (modificarea față de valoarea inițială a scorului PANSS), în timp ce controlul activ, risperidona, s-a separat de placebo. Terapiile Intra-celulare au dat vina pe rezultatele slabe ale ITI-007 pe o rată de răspuns placebo neobișnuit de mare (chiar dacă acest răspuns nu a afectat risperidona).26

Dacă ITI-007 obține aprobarea FDA, analiștii anticipează că va fi lansat în SUA în prima jumătate a anului 2018.6

Lu AF35700 (Lundbeck) este un antagonist al receptorilor D1, 5-HT2A și 5-HT6. Pe baza profilului său farmacologic, se așteaptă ca medicamentul să reducă apariția evenimentelor adverse asociate cu utilizarea mai multor antipsihotice, inclusiv simptome extrapiramidale, niveluri ridicate de prolactină, disforie/anhedonie și stare depresivă.6,27

două doze de Lu AF35700 (10 mg și 20 mg) sunt evaluate într-un studiu de fază 3 care a implicat aproximativ 964 de adulți cu schizofrenie rezistentă la tratament. Obiectivul final principal este modificarea scorului total PANSS de la valoarea inițială la săptămâna 10 de studiu. Studiul a început în martie 2016,cu o dată estimată de finalizare mai 2018.28, 29

MIN-101 (Minerva Neurosciences) este un prim-in-clasa 5-HT2A și sigma-2 antagonist al receptorilor. Acești receptori joacă un rol în reglarea stării de spirit, a somnului, a cunoașterii și a anxietății. Prin blocarea receptorilor 5-HT2A, se crede că MIN-101 reduce la minimum halucinațiile, iluziile, agitația și tulburările de gândire și mișcare asociate cu schizofrenia. Mai mult, antagonismul receptorilor sigma-2 modulează dopamina, un neurotransmițător care a fost implicat în fiziopatologia schizofreniei. De asemenea, crește nivelul de calciu intracelular în neuronii creierului, ceea ce poate duce la o memorie îmbunătățită.30

au fost raportate rezultate pozitive dintr-un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grup paralel, de 12 săptămâni, de fază 2b, care a evaluat MIN-101 comparativ cu placebo la 244 de pacienți cu simptome negative de schizofrenie (adică perturbări ale emoțiilor și comportamentelor normale). Studiul și-a atins obiectivul principal, demonstrând un beneficiu semnificativ statistic al MIN-101 față de placebo în ameliorarea simptomelor negative, măsurate de PANSS. Efectul a fost observat atât pentru dozele de 32 mg, cât și pentru cele de 64 mg de MIN-101 (p 0,022 și, respectiv, p 0,003).31

testarea Fazei 3 A MIN-101 este de așteptat să înceapă în 2017.32 dacă medicamentul este aprobat, data de lansare anticipată este 2019.6

RBP-7000 (Indivior) este o formulare lunară cu eliberare susținută a risperidonei, una dintre cele mai frecvent prescrise antipsihotice atipice pentru schizofrenie.6 produsul constă dintr-un sistem cu două seringi în care conținutul este amestecat imediat înainte de administrare. O seringă conține un sistem de administrare (Atrigel), iar cealaltă conține risperidonă sub formă de pulbere.33 amestecul se injectează subcutanat sub formă de lichid în abdomenul pacientului, unde se solidifică ulterior, rezultând eliberarea prelungită de risperidonă timp de o lună înainte de a se biodegrada în cele din urmă.34

în Mai 2015, Indivior a raportat rezultate pozitive dintr-un studiu pivot de fază 3 cu RBP-7000 (90 mg și 120 mg o dată pe lună) la pacienți cu schizofrenie. Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal de a oferi reduceri semnificative statistic ale simptomelor schizofreniei acute, determinate de scorurile PANSS, comparativ cu placebo în timpul perioadei de tratament de opt săptămâni. RBP–7000 a îndeplinit, de asemenea, obiectivul secundar cheie, cu îmbunătățiri semnificative ale scalei clinice globale de impresie-severitate comparativ cu placebo în timpul perioadei de tratament de opt săptămâni, după cum indică modificarea de la momentul inițial până la sfârșitul tratamentului.33

Indivior a anunțat ulterior că a cântărit opțiunile pentru etapele finale de dezvoltare clinică și comercializare a RBP-7000. Aceste opțiuni au inclus parteneriate potențiale, outlicensing sau vânzarea directă a produsului și menținerea dreptului de proprietate asupra produsului.34,35

analiștii anticipează că RBP-7000 va fi lansat în SUA în al patrulea trimestru al anului 2017, cu o indicație pentru tratamentul acut și de întreținere a pacienților cu schizofrenie. Cu toate acestea, este de așteptat să se întâlnească cu o concurență puternică din partea risperidonei generice.6

Braeburn Pharmaceuticals dezvoltă o formulare implantabilă de șase luni de risperidonă, pe care a achiziționat-o de la Endo Pharmaceuticals. Implantul non-biodegradabil, elutant medicamentos, este conceput pentru a furniza risperidonă pentru tratamentul de întreținere al pacienților cu schizofrenie.6,36

Un studiu deschis, de fază 3, cu durata de 48 săptămâni, evaluează siguranța și tolerabilitatea implanturilor cu risperidonă ca terapie de întreținere la 145 de adulți (cu vârsta cuprinsă între 18 și 70 de ani) cu schizofrenie. Principala măsură a rezultatului studiului este numărul de participanți cu evenimente adverse legate de tratament. Studiul a început în aprilie 2016 și este de așteptat să fie finalizat în noiembrie 2017.37

în decembrie 2016, nu au fost publicate date privind eficacitatea pentru implantul de risperidonă. Dacă produsul este aprobat, analiștii se așteaptă la o lansare din 2018.6

risperidona este, de asemenea, dezvoltată sub formă de microparticule in situ (ISM) de către o companie spaniolă, Rovi Pharmaceutical Laboratories. Risperidone ISM constă din două seringi—una conținând un polimer și ingredientul activ în stare solidă, iar cealaltă conținând solventul necesar pentru reconstituire—pentru administrare intramusculară o dată pe lună.38

Rovi a finalizat un studiu de farmacocinetică și tolerabilitate de fază 2 al ISM risperidonă la pacienții cu schizofrenie în martie 2015 39 și a prezentat rezultatele la cel de-al 24-lea Congres European de Psihiatrie din martie 2016.40 la scurt timp după aceea, Rovi a trimis datele PRISMA-2, împreună cu constatările din studiile anterioare, către FDA pentru a solicita îndrumări cu privire la proiectarea unui studiu de fază 3 al risperidone ISM. Compania a prezis că recrutarea pentru un astfel de studiu va fi în curs de desfășurare până în al treilea trimestru al anului 2016.40

dacă este aprobat, risperidone ISM este de așteptat să fie lansat în SUA în al patrulea trimestru al anului 2019 pentru tratamentul pacienților cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă.6

NaBen (benzoat de sodiu, SyneuRx International Corp.) este un inhibitor al oxidazei D-aminoacidului în curs de dezvoltare clinică ca tratament pentru schizofrenie.6 i s-a acordat statutul de medicament orfan pentru tratamentul pacienților cu schizofrenie cu boală refractară în combinație cu clozapină în decembrie 2011 și pentru tratamentul schizofreniei la copii și adolescenți în iulie 2012.41 în decembrie 2014, NaBen a câștigat, de asemenea, o denumire de terapie revoluționară ca tratament adjuvant pentru schizofrenie la adulți.42

Un studiu de fază 2, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat în Taiwan pentru a determina eficacitatea clinică și cognitivă a tratamentului suplimentar cu benzoat de sodiu la pacienții cu schizofrenie care au fost stabilizați cu medicamente antipsihotice timp de cel puțin trei luni. Cincizeci și doi de pacienți au primit șase săptămâni de tratament suplimentar cu 1 g zilnic de benzoat de sodiu sau placebo. Benzoatul de sodiu a fost asociat cu o îmbunătățire cu 21% a scorului total PANSS comparativ cu placebo. Îmbunătățiri semnificativ mai mari au fost observate și în scalele pentru evaluarea simptomelor Negative–20 de itemi, evaluarea globală a funcției, Scala calității vieții și impresia clinică globală la pacienții care au primit tratament suplimentar cu benzoat de sodiu comparativ cu tratamentul placebo.43

SyneuRx a depus un studiu propus de faza 2b / 3 a benzoatului de sodiu la Institutele Naționale de sănătate în septembrie 2014, dar din decembrie 2016, nu au fost recrutați subiecți. Studiul multicentric, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, secvențial de proiectare paralelă de comparație este de așteptat să înscrie aproximativ 240 de adulți cu schizofrenie. Studiul va consta într-o fază dublu-orb de 19 săptămâni urmată de o fază de extindere deschisă de 26 de săptămâni.44

pe scurt, mai multe produse sunt dezvoltate pentru a răspunde nevoilor semnificative nesatisfăcute care există pe piața schizofreniei. De exemplu, trei tratamente potențiale—ITI-007 (terapii Intra-celulare), MIN-101 (Neuroștiințe Minerva) și NaBen (SyneuRx)—vizează gestionarea simptomelor negative ale bolii. În plus, AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) se află în stadiu avansat de dezvoltare ca tratament pentru tulburările cognitive asociate cu schizofrenia, iar Lu AF35700 (Lundbeck) abordează rezistența la tratament la pacienții cu schizofrenie. În cele din urmă, se așteaptă ca trei formulări de risperidonă—implant risperidonă (Braeburn Pharmaceuticals), risperidonă ISM (Rovi) și RBP-7000 (Indivior)—să ofere profiluri de siguranță îmbunătățite.6