Rebif

efecte secundare

următoarele reacții adverse semnificative clinic sunt discutate mai detaliat în alte secțiuni ale etichetării:

• reacții legate de perfuzie
• reacții mucocutanate severe
• reactivarea hepatitei B cu hepatită fulminantă
• Leucoencefalopatie multifocală progresivă
• sindromul de liză tumorală
• infecții
• reacții adverse cardiovasculare
• toxicitate renală
• obstrucție intestinală și perforare

Experiența în studiile clinice malignități

deoarece studiile clinice sunt efectuate în condiții foarte variate, ratele de reacție adversă observate în studiile clinice ale unui medicament nu pot fi comparate direct la ratele în studiile clinice ale unui alt medicament și poate să nu reflecte ratele observate în practica clinică.

datele descrise mai jos reflectă expunerea la rituximab la 2783 de pacienți, expunerile variind de la o singură perfuzie până la 2 ani. Rituximab a fost studiat atât în studii cu un singur braț, cât și în studii controlate (n=356 și n=2427). Populația a inclus 1180 pacienți cu limfom folicular de grad scăzut sau 927 pacienți cu DLBCL și 676 pacienți cu LLC. Majoritatea pacienților cu NHL au primit rituximab sub formă de perfuzie de 375 mg/m2 pe perfuzie, administrat în monoterapie săptămânal pentru până la 8 doze, în asociere cu chimioterapie pentru până la 8 doze sau după chimioterapie pentru până la 16 doze. Pacienților cu LLC li s-a administrat rituximab 375 mg/m2 ca perfuzie inițială urmată de 500 mg/m2 pentru până la 5 doze, în asociere cu fludarabină și ciclofosfamidă. Șaptezeci și unu la sută dintre pacienții cu LLC au primit 6 cicluri și 90% au primit cel puțin 3 cicluri de terapie pe bază de rituximab.

cele mai frecvente reacții adverse ale rituximabului (incidență 25%) observate în studiile clinice la pacienți cu NHL au fost reacții legate de perfuzie, febră, limfopenie, frisoane, infecții și astenie.

cele mai frecvente reacții adverse ale rituximabului (incidență 25%) observate în studiile clinice la pacienți cu LLC au fost: reacții legate de perfuzie și neutropenie.

reacții legate de perfuzie

la majoritatea pacienților cu NHL, reacții legate de perfuzie constând în febră, frisoane / rigori, greață, prurit, angioedem, hipotensiune arterială, cefalee, bronhospasm, urticarie, erupții cutanate, vărsături, mialgii, amețeli sau hipertensiune arterială au apărut în timpul primei perfuzii cu rituximab. Reacțiile legate de perfuzie au apărut de obicei în decurs de 30 până la 120 de minute de la începerea primei perfuzii și s-au remis cu încetinirea sau întreruperea perfuziei cu rituximab și cu tratament de susținere (difenhidramină, acetaminofen și soluție salină intravenoasă). Incidența reacțiilor legate de perfuzie a fost cea mai mare în timpul primei perfuzii (77%) și a scăzut cu fiecare perfuzie ulterioară . La pacienții cu NHL folicular netratat anterior sau DLBCL netratat anterior, care nu au prezentat o reacție legată de perfuzie de gradul 3 sau 4 în ciclul 1 și au primit o perfuzie cu rituximab de 90 de minute la Ciclul 2, incidența reacțiilor legate de perfuzie de gradul 3-4 în ziua sau în ziua următoare perfuziei a fost de 1, 1% (IÎ 95%). Pentru ciclurile 2-8, incidența reacțiilor legate de perfuzie de gradul 3 – 4 în ziua sau ziua următoare perfuziei de 90 de minute a fost de 2.8% (IÎ 95%).

infecții

infecții grave (NCI CTCAE de grad 3 sau 4), inclusiv sepsis, au apărut la mai puțin de 5% dintre pacienții cu NHL în studiile cu un singur braț. Incidența globală a infecțiilor a fost de 31% (bacteriană 19%, virală 10%, necunoscută 6% și fungică 1%) .

în studiile randomizate, controlate, în care rituximab a fost administrat după chimioterapie pentru tratamentul NHL folicular sau de grad scăzut, rata infecției a fost mai mare în rândul pacienților cărora li s-a administrat rituximab. La pacienții cu limfom difuz cu celule B mari, infecțiile virale au apărut mai frecvent la cei care au primit rituximab.

Citopeniile și Hipogamaglobulinemia

la pacienții cu NHL cărora li s-a administrat monoterapie rituximab, citopeniile de grad 3 și 4 NCI-CTC au fost raportate la 48% dintre pacienți. Acestea au inclus limfopenie (40%), neutropenie (6%), leucopenie (4%), anemie (3%) și trombocitopenie (2%). Durata mediană a limfopeniei a fost de 14 zile (interval, 1-588 zile) și a neutropeniei a fost de 13 zile (interval, 2-116 zile). O singură apariție a anemiei aplastice tranzitorii (aplazia pură a celulelor roșii) și două apariții de anemie hemolitică după terapia cu rituximab au apărut în timpul studiilor cu un singur braț.

în studiile de monoterapie, depleția indusă de rituximab a celulelor B a apărut la 70% până la 80% dintre pacienții cu NHL. Scăderea valorilor serice ale IgM și IgG a apărut la 14% dintre acești pacienți.

în studiile LLC, frecvența neutropeniei prelungite și a neutropeniei cu debut tardiv a fost mai mare la pacienții tratați cu rituximab în asociere cu fludarabină și ciclofosfamidă (R-FC) comparativ cu pacienții tratați cu FC. Neutropenia prelungită este definită ca neutropenie de grad 3-4 care nu s-a remis între 24 și 42 de zile după ultima doză din tratamentul de studiu. Neutropenia cu debut tardiv este definită ca neutropenie de grad 3-4 începând cu cel puțin 42 de zile după ultima doză de tratament.

la pacienții cu LLC netratată anterior, frecvența neutropeniei prelungite a fost de 8,5% pentru pacienții cărora li s-a administrat R-FC (n=402) și de 5,8% pentru pacienții cărora li s-a administrat FC (n=398). La pacienții care nu au prezentat neutropenie prelungită, frecvența neutropeniei cu debut tardiv a fost de 14,8% din 209 pacienți care au primit R-FC și 4.3% din 230 de pacienți care au primit FC.

pentru pacienții cu LLC tratați anterior, frecvența neutropeniei prelungite a fost de 24,8% pentru pacienții cărora li s-a administrat R-FC (n=274) și de 19,1% pentru pacienții cărora li s-a administrat FC (n=274). La pacienții care nu au prezentat neutropenie prelungită, frecvența neutropeniei cu debut tardiv a fost de 38,7% la 160 de pacienți cărora li s-a administrat R-FC și 13,6% din 147 de pacienți cărora li s-a administrat FC.

NHL recidivante sau refractare, de grad scăzut

reacțiile Adverse prezentate în tabelul 1 au apărut la 356 pacienți cu NHL cu celule B recidivante sau refractare, de grad scăzut sau folicular, CD20-pozitive, tratați în studii cu un singur braț de tratament cu rituximab administrat în monoterapie . Majoritatea pacienților au primit rituximab 375 mg/m2 săptămânal pentru 4 doze.

Table 1
Incidence of Adverse Reactions in ≥5% of Patients with Relapsed or Refractory, Low-Grade or Follicular NHL, Receiving Single-agent Rituximab (N=356)a,b

	All Grades (%)	Grade 3 and 4 (%)
Any Adverse Reactions	99	57
Body as a Whole	86	10
Fever	53	1
Chills	33	3
Infection	31	4
Asthenia	26	1
Headache	19	1
Abdominal Pain	14	1
Pain	12	1
Back Pain	10	1
Throat Irritation	9	0
Flushing	5	0
Heme and Lymphatic System	67	48
Lymphopenia	48	40
Neutropenia	14	6
Thrombocytopenia	12	2
Anemia	8	3
Skin and Appendages	44	2
Night Sweats	15	1
Rash	15	1
Pruritus	14	1
Urticaria	8	1
Respiratory System	38	4
Increased Cough	13	1
Rhinitis	12	1
Bronchospasm	8	1
Dyspnea	7	1
Sinusitis	6	0
Metabolic and Nutritional Disorders	38	3
Angioedema	11	1
Hyperglycemia	9	1
Peripheral Edema	8	0
LDH Increase	7	0
Digestive System	37	2
Nausea	23	1
Diarrhea	10	1
Vomiting	10	1
Nervous System	32	1
Dizziness	10	1
Anxiety	5	1
Musculoskeletal System	26	3
Myalgia	10	1
Arthralgia	10	1
Cardiovascular System	25	3
Hypotension	10	1
Hypertension	6	1
a Adverse reactions observed up to 12 months following rituximab. b Adverse reactions graded for severity by NCI-CTC criteria.

In these single-arm rituximab studies, bronchiolitis obliterans occurred during and up to 6 months after rituximab infusion.

netratate anterior, de grad scăzut sau folicular, NHL

în studiul NHL 4, pacienții din brațul R-CVP au prezentat o incidență mai mare a toxicității perfuzabile și a neutropeniei comparativ cu pacienții din brațul CVP. Următoarele reacții adverse au apărut mai frecvent (5%) la pacienții cărora li s-a administrat R-CVP comparativ cu CVP în monoterapie: erupții cutanate (17% față de 5%), tuse (15% față de 6%), înroșirea feței (14% față de 3%), rigoare (10% față de 2%), prurit (10% față de 1%), neutropenie (8% față de 3%) și constricție toracică (7% față de 1%) .

în studiul NHL 5, colectarea detaliată a datelor de siguranță s-a limitat la reacții adverse grave, infecții de gradul II 2 și reacții adverse de gradul II 3. La pacienții cărora li s-a administrat rituximab ca terapie de întreținere în monoterapie după rituximab plus chimioterapie, infecțiile au fost raportate mai frecvent comparativ cu brațul de observație (37% față de 22%). Reacțiile adverse de grad 3-4 care au apărut la o incidență mai mare (2%) la grupul tratat cu rituximab au fost infecții (4% față de 1%) și neutropenie (4% față de <1%).

în studiul NHL 6, următoarele reacții adverse au fost raportate mai frecvent (5%) la pacienții cărora li s-a administrat rituximab după CVP, comparativ cu pacienții cărora nu li s-a mai administrat tratament: oboseală (39% față de 14%), anemie (35% față de 20%), neuropatie senzorială periferică (30% față de 18%), infecții (19% față de 9%), toxicitate pulmonară (18% față de 10%), toxicitate hepatobiliară (17% față de 7%), erupții cutanate și/sau prurit (17% față de 5%), artralgie (12% față de 3%) și creștere în greutate (11% față de 4%). Neutropenia a fost singura reacție adversă de gradul 3 sau 4 care a apărut mai frecvent (2%) în brațul cu rituximab, comparativ cu cei care nu au primit tratament suplimentar (4% față de 1%) .

DLBCL

în studiile NHL 7 (NCT00003150) și 8, , următoarele reacții adverse, indiferent de severitate, au fost raportate mai frecvent (5%) la pacienții cu vârsta de 60 de ani care au primit R-CHOP comparativ cu CHOP în monoterapie: pirexie (56% față de 46%), tulburări pulmonare (31% față de 24%), tulburări cardiace (29% față de 21%) și frisoane (13% față de 4%). Colectarea detaliată a datelor privind siguranța în aceste studii s-a limitat în principal la reacțiile adverse de gradul 3 și 4 și la reacțiile adverse grave.

în studiul NHL 8, o analiză a toxicității cardiace a stabilit că aritmiile supraventriculare sau tahicardia au reprezentat cea mai mare parte a diferenței de tulburări cardiace (4,5% pentru R-CHOP vs.1,0% pentru CHOP).

următoarele reacții adverse de grad 3 sau 4 au apărut mai frecvent la pacienții din brațul cu R-CHOP comparativ cu cei din brațul cu CHOP: trombocitopenie (9% față de 7%) și tulburări pulmonare (6% față de 3%). Alte reacții adverse de gradul 3 sau 4 care au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat R-CHOP au fost infecția virală (studiul NHL 8), neutropenia (studiile NHL 8 și 9 (NCT00064116)) și anemia (studiul NHL 9).

LLC

datele de mai jos reflectă expunerea la rituximab în asociere cu fludarabină și ciclofosfamidă la 676 pacienți cu LLC în studiul LLC 1 (NCT00281918) sau studiul LLC 2 (NCT00090051) . Intervalul de vârstă a fost de 30-83 de ani, iar 71% au fost bărbați. Colectarea detaliată a datelor privind siguranța în studiul LLC 1 a fost limitată la reacțiile adverse de grad 3 și 4 și la reacțiile adverse grave.

reacțiile adverse legate de perfuzie au fost definite de oricare dintre următoarele evenimente adverse care au apărut în timpul sau în decurs de 24 de ore de la începerea perfuziei: greață, febră, frisoane, hipotensiune arterială, vărsături și dispnee.

în studiul LLC 1, următoarele reacții adverse de grad 3 și 4 au apărut mai frecvent la pacienții tratați cu R-FC comparativ cu pacienții tratați cu FC: reacții legate de perfuzie (9% în brațul R-FC), neutropenie (30% față de 19%), neutropenie febrilă (9% față de 6%), leucopenie (23% față de 12%) și pancitopenie (3% față de 1%).

în studiul LLC 2, următoarele reacții adverse de grad 3 sau 4 au apărut mai frecvent la pacienții tratați cu R-FC comparativ cu pacienții tratați cu FC: reacții legate de perfuzie (7% în brațul R-FC), neutropenie (49% față de 44%), neutropenie febrilă (15% față de 12%), trombocitopenie (11% față de 9%), hipotensiune arterială (2% față de 0%) și hepatită B (2% față de <1%). Cincizeci și nouă la sută dintre pacienții tratați cu R-FC au prezentat o reacție legată de perfuzie de orice severitate.

studii clinice experiență în granulomatoza cu Poliangeită (GPA) (granulomatoza Wegener) și Poliangeită microscopică (MPA)

deoarece studiile clinice sunt efectuate în condiții foarte variate, ratele reacțiilor adverse observate în studiile clinice ale unui medicament nu pot fi comparate direct cu ratele din studiile clinice ale unui alt medicament și pot să nu reflecte ratele observate în practică.

tratamentul de inducție al pacienților adulți cu GPA/MPA activ (Studiul 1 privind GPA/MPA)

datele prezentate mai jos din Studiul 1 privind GPA/MPA (NCT00104299) reflectă experiența la 197 de pacienți adulți cu GPA activ și MPA tratați cu rituximab sau ciclofosfamidă într-un singur studiu controlat, care a fost realizat în două faze: o fază de inducție randomizată, dublu-orb, dublu-inactiv, cu remisie faza de întreținere a remisiunii lunare . În faza de inducție a remisiunii de 6 luni, 197 pacienți cu GPA și AMF au fost randomizați fie la rituximab 375 mg/m2 o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni plus glucocorticoizi, fie la ciclofosfamidă orală 2 mg/kg zilnic (ajustată în funcție de funcția renală, numărul de globule albe și alți factori) plus glucocorticoizi pentru a induce remisiunea. Odată ce remisiunea a fost atinsă sau la sfârșitul perioadei de inducție a remisiunii de 6 luni, grupul ciclofosfamidic a primit azatioprină pentru a menține remisiunea. Grupul cu rituximab nu a primit tratament suplimentar pentru menținerea remisiunii. Analiza primară a fost efectuată la sfârșitul perioadei de inducere a remisiunii de 6 luni, iar rezultatele privind siguranța pentru această perioadă sunt descrise mai jos.

reacțiile Adverse prezentate mai jos în tabelul 2 au fost evenimente adverse care au apărut cu o rată mai mare sau egală cu 10% în grupul tratat cu rituximab. Acest tabel reflectă experiența la 99 pacienți cu GPA și AMF tratați cu rituximab, cu un total de 47,6 pacienți-ani de observație și 98 pacienți cu GPA și AMF tratați cu ciclofosfamidă, cu un total de 47,0 pacienți-ani de observație. Infecția a fost cea mai frecventă categorie de evenimente adverse raportate (47-62%) și este discutată mai jos.

Table 2
Incidence of All Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Rituximab-treated Patients with active GPA and MPA in the GPA/MPA Study 1 Up to Month 6*

Adverse Reaction	Rituximab N=99 n (%)	Cyclophosphamide N=98 n (%)
Nausea	18 (18%)	20 (20%)
Diarrhea	17 (17%)	12 (12%)
Headache	17 (17%)	19 (19%)
Muscle spasms	17 (17%)	15 (15%)
Anemia	16 (16%)	20 (20%)
Peripheral edema	16 (16%)	6 (6%)
Insomnia	14 (14%)	12 (12%)
Arthralgia	13 (13%)	9 (9%)
Cough	13 (13%)	11 (11%)
Fatigue	13 (13%)	21 (21%)
Increased ALT	13 (13%)	15 (15%)
Hypertension	12 (12%)	5 (5%)
Epistaxis	11 (11%)	6 (6%)
dispnee	10 (10%)	11 (11%)
leucopenie	10 (10%)	26 (27%)
erupție cutanată	10 (10%)	17 (17%)
* Proiectarea studiului a permis încrucișarea sau tratamentul prin cea mai bună judecată medicală, și 13 pacienți din fiecare grup de tratament au primit oa doua terapie în timpul perioadei de studiu de 6 luni.

reacții legate de perfuzie

reacțiile legate de perfuzie în Studiul 1 AAP / AMF au fost definite ca orice eveniment advers care a apărut în decurs de 24 de ore de la perfuzie și. Dintre cei 99 de pacienți tratați cu rituximab, 12% au prezentat cel puțin o reacție legată de perfuzie, comparativ cu 11% din cei 98 de pacienți din grupul cu ciclofosfamidă. Reacțiile legate de perfuzie au inclus sindromul de eliberare a citokinelor, înroșirea feței, iritarea gâtului și tremor. În grupul tratat cu rituximab, proporția pacienților care au prezentat o reacție legată de perfuzie a fost de 12%, 5%, 4% și 1% după prima, a doua, a treia și, respectiv, a patra perfuzie. Pacienții au fost pre-medicați cu antihistaminice și acetaminofen înainte de fiecare perfuzie cu rituximab și au fost tratați cu corticosteroizi orali de fond care ar fi putut atenua sau masca o reacție legată de perfuzie; cu toate acestea, nu există dovezi suficiente pentru a determina dacă premedicația diminuează frecvența sau severitatea reacțiilor legate de perfuzie.

infecții

în Studiul 1 privind GPA / AMF, 62% (61/99) dintre pacienții din grupul tratat cu rituximab au prezentat o infecție de orice tip, comparativ cu 47% (46/98) dintre pacienții din grupul tratat cu ciclofosfamidă până în luna 6. Cele mai frecvente infecții din grupul tratat cu rituximab au fost infecțiile tractului respirator superior, infecțiile tractului urinar și herpesul zoster.

incidența infecțiilor grave a fost de 11% la pacienții tratați cu rituximab și de 10% la pacienții tratați cu ciclofosfamidă, cu rate de aproximativ 25, respectiv 28 la 100 pacient-ani. Cea mai frecventă infecție gravă a fost pneumonia.

Hipogamaglobulinemia

Hipogamaglobulinemia (IgA, IgG sau IgM sub limita inferioară a normalului) a fost observată la pacienții cu GPA și MPA tratați cu rituximab în Studiul 1 privind GPA / MPA. La 6 luni, în grupul tratat cu rituximab, 27%, 58% și 51% dintre pacienții cu niveluri normale de imunoglobulină la momentul inițial au prezentat niveluri scăzute de IgA, IgG și, respectiv, IgM, comparativ cu 25%, 50% și 46% în grupul tratat cu ciclofosfamidă.

urmărirea tratamentului pacienților adulți cu GPA/AMF care au obținut controlul bolii prin tratament de inducție (studiul 2 privind GPA/AMF)

în studiul 2 privind GPA/AMF (NCT00748644), un studiu clinic deschis, controlat, care evaluează eficacitatea și siguranța pacienților non-americani.-rituximab licențiat comparativ cu azatioprină ca tratament de urmărire la pacienții adulți cu vasculită asociată cu GPA, AMF sau cu vasculită asociată cu ANCA cu restricție renală, care au obținut controlul bolii după tratamentul de inducție cu ciclofosfamidă, un total de 57 de pacienți cu GPA și AMF în remisie a bolii au primit tratament de urmărire cu două perfuzii intravenoase de 500 mg de rituximab care nu sunt autorizate în SUA, separate de două săptămâni în ziua 1 și ziua 15, urmate de o perfuzie intravenoasă de 500 mg la fiecare 6 luni timp de 18 luni.

profilul de siguranță a fost în concordanță cu profilul de siguranță pentru rituximab în GPA și AMF.

reacții legate de perfuzie

în studiul 2 privind GPA / AMF, 7/57 (12%) pacienți din brațul cu rituximab care nu este autorizat în SUA au raportat reacții legate de perfuzie. Incidența simptomelor IRR a fost cea mai mare în timpul sau după prima perfuzie (9%) și a scăzut cu perfuziile ulterioare (<4%). Un pacient a avut două IRR grave, două IRR au condus la o modificare a dozei și Niciun IRR nu a fost sever, fatal sau a dus la retragerea din studiu.

infecții

în studiul aap / AMF 2, 30/57 (53%) pacienți din afara SUA.- brațul cu rituximab autorizat și 33/58 (57%) în brațul cu azatioprină au raportat infecții. Incidența infecțiilor de toate gradele a fost similară între brațe. Incidența infecțiilor grave a fost similară în ambele brațe (12%). Infecția gravă cel mai frecvent raportată în cadrul grupului a fost bronșita ușoară sau moderată.

studiu observațional pe termen lung cu Rituximab la pacienți cu GPA/MPA (studiul 3 privind GPA/MPA)

într-un studiu observațional de siguranță pe termen lung (NCT01613599), 97 de pacienți cu GPA sau AMF au primit tratament cu rituximab (în medie 8 perfuzii ) timp de până la 4 ani, conform practicii și discreției standard a medicului. Majoritatea pacienților au primit doze cuprinse între 500 mg și 1000 mg, aproximativ la fiecare 6 luni. Profilul de siguranță a fost în concordanță cu profilul de siguranță pentru rituximab în GPA și AMF.

imunogenitate

ca și în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există un potențial de imunogenitate. Detectarea formării anticorpilor depinde în mare măsură de sensibilitatea și Specificitatea testului. În plus, incidența observată a pozitivității anticorpilor (inclusiv a anticorpilor neutralizanți) într-un test poate fi influențată de mai mulți factori, inclusiv metodologia testului, manipularea probelor, momentul colectării probelor, medicamentele concomitente și boala de bază. Din aceste motive, Compararea incidenței anticorpilor în studiile descrise mai jos cu incidența anticorpilor în alte studii sau la alte medicamente rituximab poate fi înșelătoare.

folosind un test ELISA, anticorpul anti-rituximab a fost detectat la 4 din 356 (1, 1%) pacienți cu NHL de grad scăzut sau folicular cărora li s-a administrat rituximab în monoterapie. Trei dintre cei patru pacienți au avut un răspuns clinic obiectiv.

Un total de 23/99 (23%) pacienți adulți tratați cu rituximab cu GPA și AMF au dezvoltat anticorpi anti-rituximab timp de 18 luni în Studiul 1 privind GPA / AMF. Relevanța clinică a formării anticorpilor anti-rituximab la pacienții adulți tratați cu rituximab este neclară.

experiența după punerea pe piață

următoarele reacții adverse au fost identificate în timpul utilizării rituximab după autorizare. Deoarece aceste reacții sunt raportate voluntar de la o populație de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibilă estimarea fiabilă a frecvenței acestora sau stabilirea unei relații cauzale cu expunerea la medicamente.

• Hematologic: prolonged pancytopenia, marrow hypoplasia, Grade 3-4 prolonged or late-onset neutropenia, hyperviscosity syndrome in Waldenstrom’s macroglobulinemia, prolonged hypogammaglobulinemia .
• Cardiac: fatal cardiac failure.
• Immune/Autoimmune Events: uveitis, optic neuritis, systemic vasculitis, pleuritis, lupus-like syndrome, serum sickness, polyarticular arthritis, and vasculitis with rash.
• Infection: infecții virale, inclusiv Leucoencefalopatie multifocală progresivă( LMP), creșterea numărului de infecții letale în limfomul asociat HIV și o incidență crescută raportată a infecțiilor de grad 3 și 4 .
• neoplazie: progresia bolii sarcomului Kaposi.
• piele: reacții mucocutanate severe, Pyoderma gangrenosum (inclusiv prezentarea genitală).
• gastro-intestinal: obstrucție intestinală și perforare.
• pulmonar: bronșiolită obliterantă fatală și boală pulmonară interstițială fatală.
• sistemul nervos: Sindromul encefalopatiei reversibile posterioare(PRES) / sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (RPLS).

citiți întreaga informație de prescriere a medicamentului de către FDA pentru Rebif (Interferon beta-1a)