în 1928, Dr.Richter a descris un pacient cu leucemie limfocitară cronică (LLC), care a progresat pentru a dezvolta un limfom agresiv cu celule mari. Sindromul Richter( RS), numit și transformare Richter, este acum înțeles pentru a descrie dezvoltarea unui limfom agresiv la pacienții cu LLC sau limfom limfocitar mic (SLL). Limfomul agresiv în RS este cel mai adesea de tip difuz de celule B mari și mai puțin frecvent apare ca limfom Hodgkin. În majoritatea cazurilor, RS evoluează dintr-o celulă CLL care a dobândit evenimente genetice suplimentare. Mai puțin frecvent, RS apare independent de clona CLL, adică dintr-o celulă B diferită (non-CLL).1,2
rata RS raportată în literatură este destul de variabilă, afectând între 2 și 10% dintre pacienții cu LLC. Deși uneori este considerat a fi un eveniment târziu, rapoarte mai recente sugerează că aproximativ jumătate din cazurile RS sunt recunoscute între 2 și 4 ani de la diagnosticul LLC. RS se poate dezvolta la pacienții cu LLC netratați anterior sau poate fi recunoscut atunci când pacienții progresează în timpul sau după tratamentul lor îndreptat spre LLC.
diagnosticul RS necesită analiza țesutului, de obicei dintr-un ganglion limfatic sau biopsie a măduvei osoase. RS apare ca o agregare a celulelor care sunt mai mari decât celulele CLL tipice. Zonele de RS și LLC pot fi prezente în aceeași biopsie. De asemenea, este posibil să aveți RS numai în unele ganglioni limfatici, în timp ce altele pot prezenta în continuare CLL/SLL tipic. Aceasta este una dintre rarele ocazii în care scanările PET pot fi utile în LLC, deoarece scanările PET pot ajuta la identificarea ganglionilor limfatici suspecti pentru RS.3 semne care indică posibilitatea RS includ creșterea rapidă a ganglionilor limfatici și niveluri ridicate sau în creștere rapidă a LDH, un test de sânge.
riscul de a dezvolta RS pare să depindă de factorii genetici din celula LLC. RS poate fi mai frecvent în LLC cu deleție 17p sau mutația trisomiei 12 sau NOTCH1 sau în LLC care exprimă tipuri specifice de receptori ai celulelor B, denumiți „stereotipici”.2,4 în general, majoritatea cazurilor de RS apar în subtipul LLC care exprimă gene ighv nemutate. Gena IGHV (imunoglobulină variabilă cu lanț greu) codifică o parte a receptorului celulei B pe celulele LLC. Semnalele de la receptorul celulelor B promovează progresia LLC și acestea pot fi inhibate de inhibitorii kinazei, cum ar fi ibrutinib și idelalisib.
în ce măsură riscul de RS este influențat de anumite tipuri de tratament este controversat. Este dificil de evaluat modul în care diferite tratamente afectează rata RS în afara studiilor comparative randomizate, deoarece caracteristicile bolii influențează foarte mult riscul de a dezvolta RS. Mai mult, rata la care este diagnosticat RS depinde de faptul dacă se obțin sau nu biopsii ale ganglionilor limfatici și/sau măduvei osoase atunci când pacienții progresează. Aceste considerații pot fi deosebit de importante atunci când se compară terapiile noi cu grupurile de control istorice.
în studiile timpurii cu ibrutinib, RS a reprezentat aparent multe dintre evenimentele de progresie. În studiul nostru la NIH care a utilizat ibrutinib pentru LLC cu risc ridicat cu deleție 17p, 5 din 50 de pacienți (10%) au progresat la o urmărire mediană de 2 ani.5 dintre cei cinci pacienți, trei (6% din toți pacienții) au avut RS. În comparație, MD Anderson Cancer Center a raportat RS la 23% dintre pacienții cu LLC cu deleție 17p după o mediană de 12 luni de la primul lor tratament, cel mai adesea cu FCR.4 cu o urmărire mai lungă a ibrutinibului, este de remarcat faptul că apariția RS pare limitată la primii 1-2 ani de tratament, sugerând că riscul de a dezvolta RS este deja prezent la inițierea tratamentului cu ibrutinib.6
în majoritatea cazurilor, RS nu răspunde bine la chimioterapie și este adesea asociată cu supraviețuirea scurtă.2 perspectiva este oarecum mai bună pentru pacienții cu RS de tip Hodgkin sau când limfomul agresiv apare independent, adică nu dintr-o celulă CLL. Cel mai frecvent regim utilizat pentru tratarea pacienților cu limfom agresiv cu celule B mari este R-CHOP, o combinație de rituximab cu ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison. Din păcate, rezultatele cu R-CHOP în RS sunt nesatisfăcătoare, deoarece majoritatea pacienților au doar răspunsuri de scurtă durată. Regimurile de chimioterapie care sunt mai intense decât R-CHOP par să nu aibă mai mult succes, dar adaugă toxicitate.2 strategii recente de tratament care recrutează celule T pentru a ataca RS par promițătoare. În special, așa-numiții inhibitori ai punctului de control (pembrolizumab sau nivolumab) sau celulele T modificate ale receptorului antigenului himeric (celulele T CAR) au obținut răspunsuri bune la unii pacienți cu RS. Studiile clinice care investighează aceste tratamente sunt în curs de desfășurare și sunt înregistrate la www.clinicaltrials.gov sub identificatorii: NCT02332980 (cu pembrolizumab); NCT02420912 (cu nivolumab); sau cu celule T CAR ca NCT01865617, NCT00466531 și NCT02631044.
în rezumat, RS este o complicație gravă și dificil de tratat a LLC care afectează o minoritate de pacienți. Progresele recente în terapia cu LLC oferă speranța că rata RS ar putea scădea și că pacienții cu RS ar putea avea în curând terapii mai eficiente disponibile. Participarea pacienților cu LLC sau RS cu risc ridicat la studiile clinice poate accelera progresul și, în multe cazuri, poate oferi cea mai bună opțiune de tratament disponibilă.Adrian Wiestner, MD, PhD este medic la Filiala Hematologie, National Heart, Lung, și Institutul de sânge și un investigator principal în laboratorul de tumori maligne limfoide, toate în cadrul National Institutes of Health.
Adrian Wiestner, MD, PhD
Bld 10, CRC 3-5140
10 unitate de centru
20892-1202 Bethesda, MD
[email protected]
mulțumiri
autorul este susținut de programul intramural al NHLBI, NIH.
dezvăluirea conflictelor de interese
autorul a primit finanțare pentru cercetare de la Pharmacyclics, o companie Abbvie și Acerta Pharma.
referințe și lecturi suplimentare sugerate
- Jamroziak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. sindromul Richter în leucemia limfocitară cronică: actualizări privind biologia, caracteristicile clinice și terapia. Limfom Leuk. 2015;56(7):1949-1958.
- Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Cum tratăm sindromul Richter. Sânge. 2014;123(11):1647-1657.
- Falchi L, Keating MJ, Marom EM, și colab. Corelația dintre FDG/ PET, histologie, caracteristici și supraviețuire la 332 de pacienți cu leucemie limfoidă cronică. Sânge. 2014;123(18):2783-2790.
- Strati P, Keating MJ, O ‘ Brien SM, și colab. Rezultatele tratamentului de primă linie pentru leucemia limfocitară cronică cu deleție 17p. Hematologica. 2014;99(8):1350-1355.
- Farooqui MZ, Valdez J, martir S, și colab. Ibrutinib pentru leucemie limfocitară cronică netratată anterior și recidivată sau refractară cu aberații TP53: un studiu de fază 2, cu un singur braț. Lancet Oncol. 2015;16(2):169-176.
- Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G, și colab. Etiologia întreruperii tratamentului cu Ibrutinib și rezultatele la pacienții cu leucemie limfocitară cronică. JAMA Oncol. 2015;1(1):80-87.
publicat inițial în Tribuna CLL Q4 2016.