În ciuda prevalenței sale în cadrul practicii de îngrijire gestionate, depresia rămâne una dintre cele mai Sub-recunoscute și subtratate boli care provoacă sistemul de sănătate din SUA. Rezultatele sondajului național de comorbiditate estimează că nu mai mult de 21,6% dintre pacienții cu tulburare depresivă majoră într-un anumit an primesc un tratament adecvat.1 natura cronică a depresiei, împreună cu severitatea crescândă observată la pacienții care sunt tratați necorespunzător, poate duce la înrăutățirea rezultatelor și la creșterea costurilor atât pentru furnizorii de asistență medicală, cât și pentru angajatori. Agravarea în continuare a acestor rezultate agravante și creșterea costurilor sunt comorbiditățile frecvente asociate cu depresia, inclusiv anxietatea, insomnia și bolile cardiovasculare. Situația este și mai alarmantă la pacienții cu depresie rezistentă la tratament (TRD) care schimbă continuu medicamentele, doar pentru a experimenta episoade recurente. Cu acești pacienți, în special, o metodologie logică, în trepte pentru administrarea îngrijirii este imperativă, în special una în care există o progresie bazată pe dovezi printr-o serie de medicamente antidepresive cuplate cu o monitorizare amănunțită pentru a se asigura că terapia este livrată și primită eficient.
un astfel de algoritm este descris ulterior, pe baza obiectivului de tratament bine stabilit și acceptat al remisiunii, cuplat cu concepte mai noi și mai inovatoare, cum ar fi asistența pacientului și intervențiile de îngrijire colaborativă. Acest algoritm a fost dezvoltat folosind date de studiu publicate împreună cu declarații de consens de la un grup de profesioniști din domeniul sănătății bine respectați, cu experiență clinică semnificativă. Nu doar o serie de modificări sterile în selectarea medicamentelor antidepresive, următorul algoritm de terapie pas se concentrează pe administrarea de îngrijiri de calitate pentru pacienții cu depresie. Terapia livrată în acest mod, cu atenție și cu un accent constant pe rezultate, este cel mai promițător mod în care ciclul TRD poate fi rupt. Acest nivel de îngrijire este necesar pentru a îmbunătăți calitatea vieții pentru pacienții cu îngrijire gestionată și pentru a stopa creșterea costurilor de asistență medicală asociate depresiei cronice.
Considerații generale de tratament
îngrijirea obișnuită pentru depresie este relativ simplă la nivelul său de bază și constă de obicei dintr-un antidepresiv prescris, psihoterapie sau ambele. Cu toate acestea, având în vedere natura din ce în ce mai amenințătoare a bolii atunci când nu este tratată în mod adecvat, a existat o schimbare în paradigma tratamentului către o terapie mai aprofundată și mai agresivă. Noțiunea general acceptată în ultimii ani a fost aceea că pacienții cu tulburare depresivă ar trebui să fie ghidați prin 3 faze acceptate pe scară largă ale tratamentului cu medicamente antidepresive, culminând cu punctul final distinctiv al terapiei antidepresive, remisiunea.4 Kupfer a introdus pentru prima dată modelul în 3 faze al tratamentului depresiei, care reprezintă un curs Aprofundat și continuu de farmacoterapie care imită paradigmele de tratament ale multor alte afecțiuni cronice.2
tratamentul începe cu faza acută pentru un pacient care a fost diagnosticat cu un episod depresiv major (Figura 1).2,4 scopul principal al tratamentului în faza acută este de a obține un răspuns prin medicație sau psihoterapie, culminând în cele din urmă cu remisie.2 medicamentele de primă linie utilizate în mod obișnuit în tratamentul depresiei includ inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), care au o eficacitate rezonabilă și o rată relativ scăzută a evenimentelor adverse. Există un număr de agenți din această clasă disponibili ca generice. Un răspuns este, în general, identificat ca o îmbunătățire semnificativă a simptomelor depresive (deși simptomele reziduale pot fi încă prezente), în timp ce remisia se caracterizează prin restabilirea completă a capacității normale de funcție psihosocială și profesională (fără simptome reziduale).2 măsuri comune de screening pentru depresie cuantifică această absență a simptomelor reziduale într-un mod similar: scala de evaluare Hamilton pentru depresie (Ham-D17) cu 17 articole folosește un scor de = 7 ca prag pentru remisie; chestionarul de sănătate a pacientului cu 9 articole (PHQ-9) folosește un scor de =5; și inventarul rapid al simptomatologiei depresive, auto-raportul (QIDS-SR) folosește, de asemenea, un scor de =5.
se recomandă ca faza acută a tratamentului să dureze, în general, cel puțin 6 până la 12 săptămâni.2 este important să rețineți că, dacă simptomele unui pacient se îmbunătățesc în această fază, dar nu revin la niveluri funcționale normale, cursul terapiei trebuie modificat spre agresiv (adică dozarea maximă a agentului primar) în încercarea de a obține remisie.4 Acest lucru este valabil din mai multe motive, inclusiv, dar fără a se limita la, risc crescut de sinucidere, funcționare defectuoasă, productivitate scăzută a muncii și un risc crescut de recidivă.5 Paykel și colab. au descoperit că pacienții cu simptome reziduale au o rată de recidivă de 76%, comparativ cu o rată de recidivă de 25% pentru pacienții care ajung la remisiune.6
după ce remisiunea a fost atinsă și funcțiile fizice și emoționale au fost restabilite, începe faza de continuare a tratamentului. În acest moment al procesului de tratament, obiectivul principal este de a preveni recidiva, definită ca o regresie a stării pacientului la o stare fizică și psihologică mai mică decât cea optimă sau, mai simplu, o revenire a simptomelor depresive. Recidiva poate apărea înainte de obținerea remisiunii; cu toate acestea, faza de continuare nu începe până când remisiunea nu a fost atinsă.2 Durata minimă recomandată a tratamentului în faza de continuare este de 4 până la 9 luni.2
faza de întreținere a tratamentului este, în esență, gestionarea pe termen lung a tulburării depresive. În această fază, tratamentul este continuat cu scopul dorit de a preveni reapariția unui episod depresiv. Recurența, ca și recidiva, se caracterizează printr-o regresie a stării pacientului sau o revenire a simptomelor depresive. Cu toate acestea, se consideră că recurența a avut loc numai după ce s-a realizat recuperarea. Faza de întreținere a tratamentului poate continua pe termen nelimitat, în funcție de riscul de recurență al unei persoane, dar este de obicei recomandată să continue timp de 12 luni pentru primul episod de depresie.
Considerații privind remiterea: Având în vedere natura cronică și progresivă a depresiei, obținerea remisiunii este crucială pentru prezicerea rezultatelor viitoare în severitatea bolii sau în apariția unor noi episoade depresive. Datele actuale prezic o probabilitate mai mare de 50% ca o persoană care a avut 1 Episod de depresie să experimenteze un al doilea episod în decurs de 5 ani. După un al doilea episod de depresie, probabilitatea reapariției crește la aproximativ 70%. Riscul de recurență este mai mare de 90% după ce un pacient are un al treilea episod de depresie.7-9 în mod specific, riscurile de a nu obține și susține remisia includ un risc mai mare de recidivă sau recurență, episoade depresive mai cronice și rezistente la tratament și o durată mai scurtă între episoadele depresive.4 într-un studiu de 2 ani, Spijker și colab au observat că durata mai lungă (>12 săptămâni) a episodului depresiv anterior a redus probabilitatea de recuperare cu 37%.10 analiza datelor longitudinale dintr-un eșantion de îngrijire primară a arătat că prognosticul pe termen lung (adică probabilitatea remisiunii la 6 luni și peste) a fost puternic legat de starea de remisiune la 3 luni, remisia pe termen scurt fiind un predictor al remisiunii pe termen lung.11
P
semnificația remisiunii în prezicerea rezultatelor depresiei este, de asemenea, demonstrabilă în ceea ce privește existența simptomelor reziduale la pacienții care nu remit. În studiul colaborativ privind depresia al Institutului Național de sănătate mintală, pacienții cu simptome depresive reziduale în timpul recuperării (adică fără remitere) au avut cursuri viitoare de boală semnificativ mai severe și cronice decât cei fără simptome reziduale (adică remitere). De asemenea, cei cu simptome reziduale au prezentat o recidivă de peste 3 ori mai rapidă (<.0001) și au avut mai multe recurențe, intervale mai scurte de bine și mai puține săptămâni fără simptome în timpul urmăririi decât pacienții asimptomatici.8 Într-o analiză similară realizată de Judd și colab, cercetătorii au raportat că pacienții care au demonstrat simptome reziduale în timpul recuperării au prezentat o recidivă de peste 3 ori mai rapidă decât pacienții asimptomatici.12
diferențele în severitatea depresiei sunt, de asemenea, asociate cu rezultate variabile în condiții comorbide. De exemplu, într-un studiu al pacienților cardiaci cu depresie realizat de Penninx și colab., cercetătorii au raportat că riscul relativ de mortalitate cardiacă ulterioară a fost de 1,6 (interval de încredere 95%, 1,0-2,7) pentru subiecții cu depresie minoră comparativ cu 3,0 (interval de încredere 95%, 1.1-7. 8) pentru cei cu depresie majoră.13
considerații de remisiune: economice
persoanele cu depresie recurentă tind să utilizeze mai multe resurse de asistență medicală. Într-o analiză realizată de Greenberg și colab., angajații cu TRD probabil au folosit mai mult de două ori mai multe servicii medicale decât angajații TRD-puțin probabil.14 cercetători au raportat că costul mediu anual al angajaților probabili TRD a fost de 14 490 USD pe angajat, în timp ce costul pentru angajații deprimați, dar puțin probabil TRD, a fost de 6665 USD pe angajat, comparativ cu un cost de 4043 USD pe angajat dintr-un eșantion aleatoriu de pacienți fără un diagnostic confirmat de depresie. Simon și colab au raportat rezultate similare, demonstrând că pacienții cu depresie persistentă au avut aproape de două ori costurile anuale de asistență medicală ale celor care au obținut remisie (Figura 2).15
P
p
episoadele de depresie din ce în ce mai frecvente și severe observate atunci când remisia nu este atinsă se traduc, de asemenea, într-o funcționare redusă la locul de muncă și, în cele din urmă, au implicații economice. Simon și colab au raportat că pacienții cu o îmbunătățire clinică mai mare (remise vs îmbunătățite, dar nu remise sau persistente) au avut mai puține zile de lucru pierdute din cauza bolii (<.001) și au fost mai susceptibile de a menține locuri de muncă plătite (= .007).15 în mod similar, Druss și colab.au observat că șansele de muncă ratată din cauza problemelor de sănătate au fost de două ori mai mari pentru angajații cu simptome depresive pe o perioadă de 2 ani decât cei fără simptome depresive. De asemenea, șansele de scădere a eficacității la locul de muncă au fost de 7 ori mai mari în rândul pacienților care prezintă simptome depresive, comparativ cu pacienții care nu prezintă simptome depresive.16 costul estimat al depresiei în Statele Unite în 2000 a fost de 83 de miliarde de dolari pe an. Dintre acestea, 62% s-au datorat pierderii productivității muncii, în timp ce doar 31% s-au datorat costurilor medicale directe.17
schimbarea terapiilor antidepresive
TRD este o boală cronică și progresivă care prezintă o problemă semnificativă atât pentru pacienți, cât și pentru clinicieni. TRD se caracterizează printr-un non-răspuns la terapie sau un răspuns parțial la terapie în care simptomele depresive se diminuează în severitate, dar rămân în continuare. Cu alte cuvinte, TRD se caracterizează prin absența remisiunii simptomelor depresive în ciuda tratamentului. Cursul clinic al TRD poate fi pus în scenă în funcție de istoricul tratamentului, așa cum a propus Thase și colab.18 sistemul în 5 trepte este ordonat secvențial după cum urmează: etapa I, eșecul a cel puțin 1 studiu adecvat cu 1 clasă majoră de antidepresive; etapa II, eșecul a cel puțin 2 studii adecvate cu cel puțin 2 clase distincte de antidepresive; etapa III, rezistența în stadiul II plus eșecul unui studiu adecvat al unui antidepresiv triciclic sau inhibitor de monoaminooxidază; etapa IV, rezistența în stadiul III plus eșecul unui studiu adecvat al unui inhibitor de monoaminooxidază și antidepresiv triciclic; și Etapa V, rezistența în stadiul IV plus eșecul unui curs de terapie electroconvulsivă bilaterală. Aceste etape de rezistență pot fi, de asemenea, utilizate ca un cadru pe care poate fi construit un algoritm de terapie în trepte, cu încercări ale diferitelor opțiuni de tratament stabilite într-o manieră treptată.
rezultate.
relația pozitivă doză-răspuns observată cu terapia antidepresivă dictează că doza maximă tolerată trebuie utilizată pentru a obține remisiunea și a preveni recidiva. Dacă un pacient nu demonstrează un răspuns adecvat cu un anumit antidepresiv după 4 până la 6 săptămâni de tratament la doza inițială sau după 2 până la 4 săptămâni suplimentare la doza maximă, terapia trebuie ajustată fie prin substituția tratamentului folosind un alt antidepresiv, adăugând un alt antidepresiv la terapia curentă (adică terapia combinată), fie prin adăugarea unui alt compus la terapie pentru augmentare.19 atunci când se ia în considerare substituirea tratamentului cu un alt antidepresiv, este important de reținut că datele sunt neconcludente cu privire la faptul dacă o alternativă din clasă (de exemplu, de la un SSRI la altul SSRI) este la fel de eficientă ca alegerea unui agent dintr-o altă clasă antidepresivă. În schimb, se pare că alegerea unui antidepresiv cu un mecanism de acțiune diferit de cel al terapiei eșuate este probabil cea mai reușită opțiune (de exemplu, de la un SSRI la un inhibitor al recaptării serotoninei-norepinefrinei ). Susținând acest punct, Thase și colab au efectuat un studiu de comutare dublu-orb la pacienții cu depresie majoră cronică care nu au răspuns la 12 săptămâni de tratament cu sertralină sau imipramină.20 de pacienți au primit agentul alternativ (adică sertralină sau imipramină) și >50% dintre cei care nu au răspuns au beneficiat de comutator, în ciuda cronicității stării lor.
economie.
schimbarea claselor antidepresive are, de asemenea, implicații economice care ar trebui luate în considerare atunci când o terapie de primă linie eșuează. O analiză a revendicărilor prezentată de Kruzikas și colab a arătat că trecerea de la un antidepresiv eșuat la un alt agent cu un mecanism diferit de acțiune (adică de la un SSRI la un SNRI sau invers) a dus la reducerea costurilor totale de asistență medicală, indiferent de clasa de medicamente care a fost încercată mai întâi.21 Cu toate acestea, pacienții care au trecut de la un SSRI la un SNRI au prezentat o reducere medie mai mare a costurilor totale, de la 682 USD pe lună la 549 USD pe lună (~20%), decât cei care au trecut de la un SNRI la un SSRI (663 USD pe lună la 631 USD pe lună sau ~5%) (Figura 3).21
luând în considerare aceste date, SNRI cu acțiune duală prezintă o opțiune alternativă unică de tratament cu eficacitate și tolerabilitate dovedite atunci când ISRS prescrise în mod obișnuit în prima linie eșuează în TRD. Mecanismul alternativ de acțiune al SNRI se poate dovedi benefic în obținerea unui răspuns și obținerea remisiunii la pacienți atunci când medicamentele care afectează în principal numai 1 neurotransmițător eșuează.
algoritm de terapie pas
pentru ca un algoritm să servească drept mijloc pragmatic de livrare a terapiei, acesta trebuie să aibă mai multe caracteristici cheie. Algoritmul trebuie să fie flexibil, adaptabil, practic, bazat pe dovezi, bazat pe costuri și rezultate, simplu și automatizat (de exemplu, fără autorizație prealabilă pentru a împiedica îngrijirea). Cele 2 componente principale ale modelului propus aici sunt screeningul și intervenția (de exemplu, terapia medicamentoasă, psihoterapia). De-a lungul algoritmului de terapie pas propus, ar trebui să existe intervenții similare cu cele utilizate în modelele de îngrijire colaborativă pentru a îmbunătăți aderența la medicamente și, în cele din urmă, și rezultatele.
Figura 4 oferă o schemă a algoritmului de terapie pas medicație care este prezentat aici pentru tratamentul depresiei. Ca diagramă, după ce depresia este diagnosticată și unui pacient i se prescrie un agent de primă linie (adică un SSRI, bupropion sau mirtazapină), pacientul este observat pentru îmbunătățirea simptomelor depresive în timpul acestei faze acute de terapie de 4 până la 6 săptămâni. Pe baza rezultatului observat al terapiei (adică remisie, răspuns >50%, răspuns <50% sau evenimente adverse) cu un anumit medicament, clinicianul poate lua 1 din 3 cursuri de acțiune: continuarea și monitorizarea, creșterea și/sau creșterea dozei sau schimbarea și/sau întreruperea tratamentului. Continuarea și monitorizarea sunt rezervate pacienților care fie obțin remisie, fie obțin un răspuns >50%. Se consideră că pacienții din ultimul dintre aceste 2 grupuri au intrat în faza de continuare a terapiei de la 6 săptămâni la 9 luni și pot fi, de asemenea, încercați pe aceeași terapie cu creșterea dozei sau augmentarea cu un alt medicament. Cu toate acestea, remisia este în continuare obiectivul terapiei pentru toți pacienții tratați pentru depresie, chiar și pentru cei care continuă să-și ia medicamentele actuale și sunt monitorizați, în ciuda unui răspuns de numai >50%.
la acei pacienți care obțin un răspuns< 50%, creșterea și/sau creșterea dozei este din nou o opțiune, împreună cu schimbarea și/sau întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, pentru pacienții care prezintă evenimente adverse intolerabile care iau agentul de primă linie prescris, schimbarea și/sau întreruperea tratamentului este singura opțiune, conform algoritmului de terapie în trepte prezentat aici. După trecerea și/sau întreruperea tratamentului, următorul curs de acțiune care trebuie luat de către clinician este din nou determinat de rezultatul (adică remisie, răspuns >50%, răspuns <50% sau evenimente adverse) ale acestei modificări în terapie. După cum sa menționat anterior, remisia rămâne rezultatul final dorit al terapiei în acest algoritm, observarea și continuarea terapiei urmând să apară după atingerea remisiunii. Această observație și continuarea terapiei se extinde de la punctul în care remisia se realizează în timpul fazei de continuare până oriunde între 9 luni și 1 an–faza de întreținere a terapiei. Urmează o descriere mai detaliată a etapelor individuale ale algoritmului.
Screening.
anumite considerații trebuie luate în considerare la elaborarea unei metode de screening pentru un algoritm de tratament. Scopul principal în acest pas este de a localiza și diagnostica cel mai mare număr de pacienți vizați într-o manieră economică. Mai multe criterii diferite prin care să ecran pot fi viabile pentru un algoritm de terapie depresie: screening-ul bazat pe istoricul bolii, screening-ul prin grupul de angajator (programe de wellness), screening-ul bazat pe comorbidități, și screening-ul bazat pe demografice sensibile (de exemplu, femei, persoanele în vârstă). Apoi, trebuie ales un instrument de screening adecvat. În mod ideal, același instrument utilizat pentru screening ar trebui utilizat pentru urmărirea rezultatelor. În algoritmul de tratament secvențiat pentru ameliorarea depresiei (STAR*D), HAM-D17 și QIDS-SR au fost utilizate la momentul inițial, pe tot parcursul tratamentului și la ieșirea din studiu.22 Cu toate acestea, trebuie să se considere că HAM-D17 este adesea considerat greoi și impracticabil în cadrul clinic, altul decât pentru cercetare. De asemenea, aceste scale adesea nu evaluează în mod adecvat simptomele fizice, cum ar fi durerile de spate, durerile membrelor și durerile de cap, care cauzează adesea absenteism. Alte instrumente potențiale de screening includ PHQ-9, global health Questionnaire, Beck Depression Inventory, Zung, Center for Epidemiological Studies Depression Rating Scale și ecranul cu două întrebări.23 un instrument suplimentar-PHQ-2, care a fost dezvoltat de la PHQ–9-oferă o altă opțiune oferind atât concizie și specificitate.24
intervenție.
tratarea populației de pacienți diagnosticați cu depresie ar trebui să meargă dincolo de simpla administrare a unui medicament și urmărirea atunci când prescripția se termină. În studiul STAR*D, pacienților li s-au recomandat vizite la 2, 4, 6, 9 și 12 săptămâni pentru a evalua simptomele și efectele secundare.22 deși intervalele de urmărire pe cât de frecvente pot să nu fie necesare pentru evaluarea răspunsului, 4 săptămâni ar trebui să fie durata maximă care trebuie să treacă fără urmărire pentru pacienții adulți. Măsuri Alternative pot fi, de asemenea, utilizate pentru a colecta aceste informații esențiale, cum ar fi sondaje prin telefon sau Internet (de exemplu, prin e-mail sau un site web). După cum sa menționat anterior, utilizarea aceluiași instrument de screening și instrument de evaluare ar fi ideală, iar QIDS-SR (informații disponibile la: http://www.ids-qids.org) pare a fi alegerea logică, deoarece este autoadministrată și permite pacienților să raporteze progresul prin telefon sau e-mail atunci când vizitele la birou nu sunt o opțiune viabilă. Este necesară o monitorizare amănunțită pentru a determina dacă o anumită terapie sau o anumită doză este eficientă și tolerabilă și permite clinicienilor să ajusteze sau să schimbe farmacoterapia, dacă este necesar. Un manual a fost furnizat clinicienilor din studiul STAR*D pentru a oferi recomandări cu privire la modul în care farmacoterapia trebuie ajustată pe baza răspunsurilor pacienților la sondajul QIDS-c (Clinician Rating).22
prima etapă a componentei terapiei medicamentoase a intervenției pacientului ar trebui să înceapă cu un SSRI datorită eficacității dovedite și a profilului relativ tolerabil al efectelor secundare ale SSRI comparativ cu antidepresivele triciclice și pentru că multe sunt acum disponibile ca generice. Etajarea ar trebui utilizată pentru a alege un al doilea agent, agenții cu mecanisme de acțiune diferite fiind alegeri primare din cauza lipsei de date care să demonstreze beneficiul unui comutator din cadrul clasei, așa cum s-a menționat anterior.19,20
există multe dezbateri cu privire la Durata de timp care poate fi considerată un studiu adecvat și eșec înainte de a trece la o altă terapie în ceea ce privește eficacitatea. Evident, atunci când evenimentele adverse devin intolerabile, o schimbare este justificată, dar lipsa rezultatului dorit este mai vagă. Opiniile variază în funcție de durata de timp pentru a aștepta un răspuns adecvat la terapie, variind de la 6 săptămâni la 6 luni. După cum sa menționat anterior, pacienții cu simptome persistente în studiul Paykel și colab au prezentat o rată de recidivă de 76% față de 25% pentru cei care au obținut remisiune completă fără simptome reziduale. Nouăzeci și patru la sută dintre cei din grupul cu recidivă ridicată au avut simptome fizice persistente.6 Greco și colab. au constatat că, cu terapia SSRI, îmbunătățirea simptomelor fizice dureroase atinge maximul până în săptămâna 4.25 astfel, pentru a evita un risc ridicat de recidivă, trebuie vizate simptomele de dispoziție, precum și simptomele fizice. Prin urmare, un caz puternic poate fi făcut pentru a considera 4 săptămâni un studiu adecvat pentru cei cu simptome dureroase asociate.
stimulentele pentru aderare sunt o altă componentă cheie a porțiunii de terapie medicamentoasă a intervenției pacientului și, atunci când este posibil, ar trebui administrate sub formă de vouchere sau cupoane pentru copays reduse sau alte economii de costuri.
concluzie
tratarea depresiei până la remisie este o componentă cheie a îngrijirii adecvate datorită implicațiilor negative ale recidivei și recurenței în episoadele depresive. Pentru a oferi această îngrijire adecvată, factorii de decizie de îngrijire gestionată trebuie să administreze îngrijirea într – o manieră logică și bazată pe dovezi. Un algoritm de terapie pas oferă un astfel de mod prin care tratamentul pentru depresie pot fi livrate pentru a îmbunătăți rezultatele pacientului și reduce escaladarea cheltuielilor de asistenta medicala. Acest algoritm ar trebui să conțină același instrument clinic atât pentru screening, cât și pentru evaluare, pentru a menține măsurile uniforme pe tot parcursul procesului de tratament. Cuplat cu vizite frecvente de urmărire sau apeluri pentru a evalua progresul și tolerabilitatea, acest lucru va permite clinicienilor să mapeze cu exactitate rezultatele pacienților și să ajusteze terapia medicamentoasă în mod corespunzător. ISRS sunt un agent acceptabil de primă linie pentru tratamentul depresiei necomplicate datorită eficacității, tolerabilității și stării generice, dar atunci când tratamentul eșuează, trebuie încercată o altă clasă de antidepresive, în special la pacienții cu TRD.