US EPA

Etapa 2

obiectivul etapei 2 este de a documenta relația dintre doză și efectul toxic.

Pasul 2: Evaluarea doză-răspuns este a doua etapă a unei evaluări a riscurilor pentru sănătatea umană.O relație doză-răspunsrelația doză-răspunsrăspunsurile biologice rezultate într-un organ sau organism exprimate în funcție de o serie de doze. descrie modul în care probabilitatea și severitatea efectelor adverse asupra sănătății (răspunsurile) sunt legate de cantitatea și starea expunerii la un agent (doza furnizată). Deși această pagină web se referă la relația” doză-răspuns”, aceleași principii se aplică în general pentru studiile în care expunerea este la o concentrație a agentului (de ex., concentrațiile din aer aplicate în studiile de expunere prin inhalare), iar informațiile rezultate sunt denumite „concentrație-răspunsconcentrație-răspunsun model al acestei relații. Acest termen este similar, dar mai general decât răspunsul la stres și răspunsul la expunere.”relație.

termenul „expunere-răspuns expunere-răspunsrelația dintre intensitatea, frecvența sau durata expunerii la un factor de stres și intensitatea, frecvența sau durata răspunsului biologic.”relația poate fi utilizată pentru a descrie fie o doză-răspuns, fie o concentrație-răspuns, sau alte condiții specifice de expunere.

De obicei, pe măsură ce doza crește, răspunsul măsurat crește și el. La doze mici, este posibil să nu existe răspuns. La un anumit nivel de doză, răspunsurile încep să apară într-o mică parte din populația studiată sau la o rată de probabilitate scăzută. Atât doza la care răspunsul începe să apară, cât și rata la care crește, având în vedere creșterea dozei, pot fi variabile între diferiți poluanți, indivizi, căi de expunere etc.

forma relației doză-răspuns depinde de agent, tipul de răspuns (tumora, incidența bolii, moartea etc.) și subiectul experimental (uman, animal) în cauză. De exemplu, poate exista o relație pentru un răspuns, cum ar fi pierderea în greutate, și o relație diferită pentru un alt răspuns, cum ar fi moartea. Deoarece nu este practic să se studieze toate relațiile posibile pentru toate răspunsurile posibile, cercetarea toxicității se concentrează de obicei pe testarea unui număr limitat de efecte adverse.

De obicei, pe măsură ce doza crește, răspunsul măsurat crește și el.la luarea în considerare a tuturor studiilor disponibile, răspunsul (efectul advers) sau o măsură a răspunsului care duce la un efect advers (cunoscut sub numele de precursor al efectului), care apare la cea mai mică doză, este selectat ca efect critic pentru evaluarea riscului. Ipoteza de bază este că, dacă efectul critic este împiedicat să apară, atunci nu vor apărea alte efecte de îngrijorare.

ca și în cazul identificării pericolelor, există frecvent o lipsă a datelor doză-răspuns disponibile pentru subiecții umani. Atunci când sunt disponibile date, acestea acoperă adesea doar o parte din intervalul posibil al relației doză-răspuns, caz în care trebuie făcută o anumită extrapolare pentru a extrapola la niveluri de doză mai mici decât intervalul de date obținute din studiile științifice. De asemenea, ca și în cazul identificării pericolelor, studiile pe animale sunt efectuate frecvent pentru a mări datele disponibile.

studiile care utilizează subiecți de origine animală permit utilizarea proiectului studiului pentru a controla numărul și compoziția (vârsta, sexul, speciile) subiecților testați, nivelurile dozei testate și măsurarea răspunsurilor specifice. Utilizarea unui studiu proiectat conduce de obicei la concluzii statistice mai semnificative decât un studiu observațional necontrolat, deoarece trebuie luați în considerare și factori de confuzie suplimentari pentru impactul lor asupra concluziilor.

cu toate acestea, relațiile doză-răspuns observate în studiile la animale sunt adesea la doze mult mai mari care ar fi anticipate pentru oameni, deci trebuie extrapolate la doze mai mici, iar studiile la animale trebuie, de asemenea, extrapolate de la acea specie de animale la oameni pentru a prezice relația pentru oameni. Aceste extrapolări, printre altele, introduc incertitudine în analiza doză-răspuns.

calcule doză-răspuns de bază & concepte

ca o componentă a primei etape a procesului discutat mai jos, informațiile științifice sunt evaluate pentru o mai bună înțelegere biologică a modului în care apare fiecare tip de toxicitate sau răspuns (efect advers) ; înțelegerea modului în care este cauzată toxicitatea se numește „modul de acțiune” (care este definit ca o secvență de evenimente și procese cheie, începând cu interacțiunea unui agent cu o celulă, trecând prin modificări operaționale și anatomice și rezultând efectul, de exemplu, formarea cancerului).pe baza acestui mod de acțiune, agenția determină natura extrapolării utilizate în a doua etapă a procesului discutat mai sus, fie prin evaluarea neliniară, fie liniară doză-răspuns.

evaluare neliniară doză-răspuns

răspuns neliniar la dozărăspuns neliniar la dozăun model de frecvență sau severitate a răspunsului biologic care nu variază direct în funcție de cantitatea de doză a unui agent. evaluarea își are originea în ipoteza pragului, care susține că o gamă de expuneri de la zero la o anumită valoare finită poate fi tolerată de organism, în esență fără nicio șansă de exprimare a efectului toxic, iar pragul toxicității este locul în care efectele (sau precursorii lor) încep să apară. Este adesea prudent să se concentreze asupra celor mai sensibili membri ai populației; prin urmare, se depun eforturi de reglementare în general pentru a menține expunerile sub pragul populației, care este definit ca fiind cel mai mic dintre pragurile indivizilor dintr-o populație.

dacă informațiile despre „modul de acțiune” (discutate mai sus) sugerează că toxicitatea are un prag, care este definit ca doza sub care nu se așteaptă să apară niciun efect dăunător, atunci Tipul de evaluare este denumit de agenție ca o evaluare „neliniară” doză-răspuns. Termenul „neliniar” este folosit aici într-un sens mai restrâns decât sensul său obișnuit în domeniul matematicii; o evaluare neliniară folosește o relație doză-răspuns a cărei pantă este zero (adică fără răspuns) la (și poate mai sus) o doză de zero.

un nivel fără efecte adverse observate (NOAELNOAEL cel mai înalt nivel de expunere la care nu există creșteri semnificative din punct de vedere biologic ale frecvenței sau severității efectelor adverse între populația expusă și controlul adecvat al acesteia; unele efecte pot fi produse la acest nivel, dar nu sunt considerate efecte adverse sau precursori ai efectelor adverse.) este cel mai ridicat nivel de expunere la care nu se observă creșteri semnificative statistic sau biologic ale frecvenței sau severității efectelor adverse între populația expusă și populația de control adecvată. Într-un experiment cu mai mulți NOAEL, Accentul de reglementare este în mod normal pe cel mai mare, ceea ce duce la utilizarea obișnuită a termenului NOAEL ca cea mai mare doză determinată experimental fără un efect advers semnificativ statistic sau biologic. În cazurile în care un NOAEL nu a fost demonstrat experimental, se utilizează termenul „cel mai mic nivel de efect advers observat (LOAEL)”, care este cea mai mică doză testată.

modelarea matematică, care poate încorpora mai multe niveluri de efect (adică evaluează mai multe date decât un singur NOAEL sau LOAEL), este uneori utilizată pentru a dezvolta o alternativă la un NOAEL cunoscut sub numele de doză de referință (BMD) sau doză de referință limită de încredere inferioară (BMDL). În dezvoltarea BMDL, o modificare predeterminată a ratei de răspuns a unui efect advers (numit răspuns de referință sau BMR; în general, în intervalul de la 1 la 10%, în funcție de puterea unui studiu de toxicitate) este selectat, iar BMDL este o limită statistică mai mică de încredere a dozei care produce răspunsul selectat. Atunci când se aplică abordarea neliniară, LOAEL, NOAEL sau BMDL este utilizat ca punct de plecare pentru extrapolare la doze mai mici.

doza de referință (RfDestimarea RfDAn (cu incertitudine care acoperă probabil un ordin de mărime) a unei expuneri orale zilnice la populația umană (inclusiv subgrupuri sensibile) care este probabil să nu aibă un risc apreciabil de efecte dăunătoare pe parcursul vieții. Acesta poate fi derivat dintr-o doză de NOAEL, LOAEL sau de referință, cu factori de incertitudine aplicați în general pentru a reflecta limitările datelor utilizate. Utilizat în general în evaluările de sănătate non cancer EPA. .) este o doză orală sau dermică derivată din NOAEL, LOAEL sau BMDL prin aplicarea factorilor generali de incertitudine de ordin de mărime (UFs). Acești factori de incertitudine iau în considerare variabilitatea și incertitudinea care se reflectă în posibilele diferențe dintre animalele testate și oameni (în general de 10 ori sau 10x) și variabilitatea în cadrul populației umane (în general încă 10x); UFs se înmulțesc împreună: 10 x 10 = 100x.

dacă se utilizează un LOAEL, se utilizează și un alt factor de incertitudine, în general 10x. În absența unor date-cheie privind toxicitatea (durata sau efectele-cheie), se poate utiliza, de asemenea, un factor(factori) de incertitudine suplimentar (suplimentari). Uneori se aplică un uf parțial în locul valorii implicite de 10x, iar această valoare poate fi mai mică sau mai mare decât valoarea implicită. Adesea, valoarea parțială este o unitate de jurnal de hectolitru (rădăcina pătrată a 10) sau 3,16 (rotunjită la 3 ori în evaluarea riscului). Rețineți că, atunci când două Uf derivate din unități de jurnal de la XV sunt înmulțite împreună (3 x 3), Rezultatul este un 10 (egal cu UF complet din care au fost derivați cei doi factori parțiali).RFD = NOAEL (sau LOAEL sau BMDL) / UFs

în general, RfD este definit ca o estimare (cu incertitudine care acoperă probabil un ordin de mărime) a unei expuneri orale zilnice la populația umană (inclusiv grupuri sensibile, cum ar fi astmatici, sau etape de viață, cum ar fi copii sau vârstnici) care este probabil să fie fără un risc apreciabil de efecte dăunătoare pe parcursul unei vieți.RfD este în general exprimată în unități de miligrame pe kilogram de greutate corporală pe zi: mg/kg/zi.

un termen similar, cunoscut sub numele de concentrație de referință (RfCrfcan estima (cu incertitudine care acoperă probabil un ordin de mărime) o expunere continuă prin inhalare la populația umană (inclusiv subgrupuri sensibile) care este probabil să nu aibă un risc apreciabil de efecte dăunătoare în timpul vieții. Acesta poate fi derivat dintr-o concentrație NOAEL, LOAEL sau de referință, cu factori de incertitudine aplicați în general pentru a reflecta limitările datelor utilizate. Utilizat în general în evaluările de sănătate non cancer EPA. .), este utilizat pentru a evalua riscurile de inhalare, unde concentrația se referă la nivelurile din aer (exprimate în general în unitățile de miligrame de agent pe metru cub de aer: mg/m3).

• Pentru mai multe informații, vă rugăm să consultați o revizuire a dozei de referință și a proceselor de concentrare de referință.

evaluarea liniară doză-răspuns

dacă informațiile despre „modul de acțiune” (discutate mai sus) sugerează că toxicitatea nu are un prag, atunci acest tip de evaluare este denumit de agenție ca o evaluare „liniară” doză-răspuns. În cazul substanțelor cancerigene, dacă informațiile privind „modul de acțiune” sunt insuficiente, atunci extrapolarea liniară este de obicei utilizată ca abordare implicită pentru evaluarea doză-răspuns.

• Pentru informații mai detaliate, vă rugăm să consultați Ghidul EPA pentru evaluarea riscului Carcinogen.

în acest tip de evaluare, teoretic nu există un nivel de expunere pentru o astfel de substanță chimică care să nu prezinte o probabilitate mică, dar finită, de a genera un răspuns cancerigen. Faza de extrapolare a acestui tip de evaluare nu utilizează UFs; mai degrabă, se trasează o linie dreaptă de la punctul de plecare pentru datele observate (de obicei BMDL) la origine (unde există doză zero și răspuns zero).

panta acestei linii drepte, numită factor de pantă sau factor de pantă cancer, este utilizată pentru a estima riscul la nivelurile de expunere care se încadrează de-a lungul liniei. Când doza-răspuns liniar este utilizată pentru a evalua riscul de cancer, EPA calculează riscul de cancer în exces pe viață (adică., probabilitatea ca o persoană să contracteze cancer pe parcursul unei vieți) care rezultă din expunerea la un contaminant, luând în considerare gradul în care indivizii au fost expuși, în comparație cu factorul de pantă.

astfel, riscul de cancer este determinat prin utilizarea următoarei ecuații: risc de Cancer = expunere X Factor de pantă

riscul Total de cancer este calculat prin adăugarea riscurilor individuale de cancer pentru fiecare poluant în fiecare cale de îngrijorare (adică inhalare, ingestie și absorbție cutanată), apoi însumând riscul pentru toate căile.

un termen similar, cunoscut sub numele de risc pentru unitatea de inhalarerisc pentru unitatea de inhalare riscul de cancer în exces de-a lungul vieții estimat a rezulta din expunerea continuă la un agent la o concentrație de 1 unct / m3 în aer pentru o viață întreagă. (IUR), este utilizat pentru a evalua riscurile de inhalare, unde relația expunere-răspuns se referă la concentrațiile din aer.

notă: Atunci când există proceduri alternative care au un sprijin biologic semnificativ, agenția încurajează efectuarea evaluărilor folosind aceste proceduri alternative, dacă este posibil, pentru a clarifica incertitudinile din evaluare, recunoscând că Agenția poate decide să acorde o pondere mai mare unui set de proceduri decât altuia într-o decizie specifică de evaluare sau de gestionare.

partea de sus a paginii