Bien que l’inflammation conduisant à une fibrose hépatique ait été étudiée en détail, des processus autres que les voies inflammatoires canoniques connues peuvent contribuer à la fibrogenèse hépatique, tels que la thrombose intrasinusoïdale dans la pathogenèse de l’hépatopathie congestive. En outre, des études récentes ont révélé de nouvelles voies de communication intercellulaire au-delà du concept de chimiokines et de facteurs de croissance tels que les vésicules extracellulaires dérivées des cellules, qui peuvent en outre lier les lésions à l’inflammation dans l’hépatite alcoolique.
Rôle des sinusoïdes hépatiques dans la pathogenèse de l’hépatopathie congestive
La congestion hépatique chronique appelée hépatopathie congestive conduit à une fibrose hépatique et survient principalement dans le cadre d’une insuffisance cardiaque du côté droit. D’autres causes possibles d’insuffisance de l’écoulement veineux hépatique sont le syndrome de Budd–Chiari ou la survie à long terme après une chirurgie réussie de Fontan. Dans ce dernier cas, une diminution de l’indice cardiaque associée à une augmentation de la pression auriculaire droite (appelée hypertension veineuse centrale), résultant de la fixation directe de l’oreillette droite à l’artère pulmonaire, entraîne des lésions hépatiques et une fibrose. À noter qu’un tiers de ces patients présentent une hépatomégalie et des tests de fonction hépatique anormaux. Après 11,5 ans, plus d’un quart présente une cirrhose du foie. Cependant, la plupart des patients atteints de congestion hépatique chronique restent asymptomatiques et développent une altération de la fonction hépatique tard dans l’évolution de la maladie. Les résultats de laboratoire sont principalement des paramètres élevés de cholestase. Bien que l’hépatopathie congestive soit reconnue depuis des années et augmente régulièrement en raison de la prévalence élevée de l’insuffisance cardiaque chronique et de l’amélioration de la survie des patients atteints de malformations cardiaques congénitales complexes après une intervention chirurgicale, on sait peu de choses sur sa pathogenèse. Des hypothèses ont été générées à partir d’échantillons de foie humain ex vivo rétrospectifs, qui ont montré une distribution variable de la fibrose parenchymateuse en corrélation avec l’oblitération fibreuse des veines hépatiques et portales. Le concept généralement accepté d’extinction parenchymateuse considérait la fibrose congestive comme une réponse à l’hypoxie, à la pression et à la nécrose hépatocellulaire. Ce concept a été élargi par la thrombose veineuse intrahépatique ces dernières années. On pensait que le degré de thrombose déclenchait un degré de nécrose et une fibrogenèse consécutive. D’un intérêt particulier, la fibrose dans l’hépatopathie congestive ne semble pas résulter d’une inflammation, car aucun infiltrat inflammatoire n’a été trouvé dans des échantillons de foie de patients ayant subi la procédure Fontan. Jusqu’à présent, ces concepts n’ont pas été testés expérimentalement en raison de l’absence d’un modèle animal adéquat. Néanmoins, les preuves du rôle de la thrombose dans la fibrogenèse hépatique ont augmenté ces dernières années. Bien qu’il ait été démontré que la possession de mutations du facteur V de Leyde était un facteur de risque de progression rapide de la fibrose chez le VHC, l’héparine de faible poids moléculaire et la warfarine empêchaient la fibrogenèse hépatique causée par le tétrachlorure de carbone chez le rat. De plus, l’influence du polymorphisme du facteur V Leiden sur la progression de la fibrose a été confirmée expérimentalement.
Simonetto et coll. maintenant, ils ont développé un modèle murin où ils ont généré chirurgicalement une obstruction de l’écoulement veineux hépatique en ligaturant partiellement la veine cave inférieure abdominale suprahépatique (pIVCL) afin de réduire son diamètre de 70%. Les modifications histologiques avec nécrose centrilobulaire, extravasation vasculaire et dilatation sinusoïdale ainsi que l’immunocoloration de l’α-SMA et du collagène (avec une distribution centrilobulaire et périsinusoïdale) étaient cohérentes avec celles de la congestion hépatique humaine. De plus, il n’y avait aucun signe d’inflammation impliqué dans la fibrogenèse congestive, tandis qu’une inflammation significative en ce qui concerne l’histologie et l’expression des cytokines pro-inflammatoires a été observée dans des modèles cirrhotiques murins avec ligature des voies biliaires. Avec ce modèle, Simonetto et al. a pu montrer que la fibrine et la souche vasculaire mécanique stimulaient l’assemblage des fibrilles de fibronectine par HSC et confirmaient le rôle de la thrombine dans l’activation de HSC. Il convient de noter qu’un traitement par warfarine orale de 6 semaines n’a pas seulement diminué la masse de la rate et du foie, il a également réduit la fibrine intrahépatique, l’α-SMA (en tant que marqueur de l’activation du CSH) et enfin la fibrose, soutenant davantage le rôle de la thrombose intrahépatique dans la fibrogenèse. Ces résultats élargissent le concept de sinusoïdes hépatiques dans les premiers stades de la fibrose hépatique. De plus, le développement de ce modèle murin pour l’hépatopathie congestive permet des études expérimentales se concentrant principalement sur le rôle de la thrombose et de la dilatation intrasinusoïdales ainsi que de l’anticoagulation avec des anticoagulants oraux traditionnels et plus récents comme option thérapeutique potentielle dans la fibrogenèse hépatique.
La signalisation des exosomes en tant que nouvelle forme de diaphonie SEC/HSC
Les exosomes et leur rôle dans la sécrétion physiologique de protéines telles que l’élimination des récepteurs de la transferrine par les réticulocytes ont été identifiés il y a plus de deux décennies. Cependant, ces dernières années, les exosomes ont été de plus en plus reconnus comme un nouveau moyen de communication intercellulaire en favorisant l’échange de protéines et de lipides entre les cellules productrices d’exosomes et les cellules cibles. Les exosomes sont des vésicules fermées par membrane extracellulaire, produites dans des corps multivésiculaires (MVB) et libérées dans l’espace extracellulaire ou dans des fluides biologiques par fusion de MVB avec la membrane plasmique. Ils sont caractérisés par les critères suivants: diamètre de 40 à 100 nm, densité de 1,13 à 1,19 g / mL, morphologie en forme de coupe ou de football dégonflé et sédiment à 100 000 ×g. Ils contiennent des protéines marqueurs communes telles que les tétraspanines (par exemple, CD 9, CD 10 ou CD 26), des protéines associées aux endosomes (Alix, TSG101), des protéines de choc thermique cytoplasmiques et – le plus important pour l’interaction cellule—cellule – des protéines spécifiques de type cellulaire et des acides nucléiques. Plus de 40 000 protéines, 7 500 ARN et 1 100 molécules lipidiques ont été identifiés à partir de plus de 286 études exosomiques. La signalisation des exosomes semble être favorisée par l’interaction via des récepteurs inconnus sur les cellules cibles induisant une signalisation en aval ou par fusion directe de la membrane exosomique avec la membrane cellulaire cible délivrant leur contenu dans la cellule. Différentes cellules dans différents organes et tissus ont été identifiées comme des cellules productrices d’exosomes ou des cellules cibles. Dans le foie, ce sont les épithéliums hépatiques (hépatocytes, cholangiocytes), les lymphocytes T tueurs naturels, HSC et Sec. Il est intéressant de noter que les cellules hépatiques sont des cibles même pour les exosomes provenant d’autres organes tels que l’intestin. Les connaissances actuelles sur le rôle des exosomes dans les maladies du foie ont été discutées précédemment par Masyuk et al. , qui a examiné l’implication des exosomes dans l’inflammation du CHC, du VHC et du foie, et leur rôle potentiel en tant que marqueurs diagnostiques et pronostiques précoces de l’urine ou du sang. Ici, nous mettons en évidence le rôle de la signalisation des exosomes dans la diaphonie HSC-SEC. Les ligands hérisson sont connus pour activer les voies en aval dans les cellules endothéliales à travers les exosomes au cours de l’embryogenèse. Dans une étude récente, Witek et al. a montré que ces ligands de hérisson jouent un rôle important dans la diaphonie HSC-SEC et l’angiogenèse via des microparticules enrichies en exosomes. Les HSC et les cholangiocytes traités par le PDGF libèrent des exosomes avec des ligands de hérisson, qui induisent des changements de SEC dépendants du hérisson avec une régulation à la hausse de plusieurs gènes conduisant à un phénotype angiogénique. Il est à noter que la ligature des voies biliaires chez la souris a également augmenté la libération de tels exosomes, ce qui confirme un rôle clé des vésicules extracellulaires dans la fibrogenèse hépatique. Alors que HSC communique avec SEC via des exosomes, la même chose semble être vraie vice versa. Wang et coll. a publié une étude montrant que les exosomes dérivés de la SEC contenant du SK1 régulent la signalisation et la migration du HSC par l’adhérence des exosomes dépendants de la fibronectine et de l’intégrine et l’internalisation des exosomes dépendants de la dynamine-2. Plus en détail, SK1 s’est avéré être une protéine d’exosome dérivée de SEC activée par FGF-2, connue pour être importante dans la libération d’exosomes dans la fibrose hépatique. Les exosomes surexprimant SK1 contenaient plus de S1P, un facteur chimiotactique HSC, et conduisaient à la migration HSC via l’activation AKT dans la cellule cible. Il a été démontré que l’adhésion et l’endocytose sont médiées par l’interaction fibronectine (sur les exosomes)–intégrine (sur HSC) et dynamin-2, respectivement. Ainsi, Wang et coll. ils ont non seulement mis en évidence le rôle potentiel des exosomes dans la diaphonie HSC-SEC et la fibrogenèse hépatique, mais ils ont également ajouté des connaissances importantes sur la façon dont ces vésicules peuvent interagir avec leurs cellules cibles. En conclusion, les exosomes, étudiés depuis des années, sont considérés comme un nouveau moyen de diaphonie SEC-HSC dans la physiopathologie de la fibrose hépatique et présentent donc des cibles potentielles pour de futures thérapies (Fig. 2).
Extracellular vesicle signaling. Different ways of EV signaling have been identified. Exosomes originate from multivesicular bodies and are released at the plasma membrane. Les microvésicules sont plus grosses et se détachent directement de la membrane plasmique
De la lésion à l’inflammation dans l’hépatite alcoolique
L’hépatite alcoolique (AH) en tant que forme grave de maladie alcoolique du foie (ALD) avec une mortalité élevée due à une insuffisance hépatique ou rénale, une infection bactérienne ou une hypertension portale peut survenir à n’importe quel stade de la ALD. Bien que l’ALD et l’AH contribuent de manière significative à la morbidité et à la mortalité liées au foie, les pathomécanismes restent encore insaisissables. Néanmoins, plusieurs concepts de lésions hépatiques induites par l’éthanol existent: alors que l’éthanol a un effet direct sur les hépatocytes entraînant une apoptose par génération d’acétaldéhyde (via l’ADH) et une accumulation de ROS (via un métabolisme accru par le CYP2E1), il peut également agir par des mécanismes indirects. Une consommation excessive d’alcool perturbe la barrière épithéliale intestinale et entraîne une altération de la flore intestinale. L’augmentation de la perméabilité intestinale et de la dysbiose entraîne des niveaux plus élevés de liaison du LPS aux récepteurs TLR-4 sur les cellules hépatiques (telles que HSC, SEC et hépatocytes), ce qui induit ensuite des lésions hépatiques et une inflammation comme décrit ci-dessus. Bien que l’infiltration de neutrophiles soit la caractéristique histologique prédominante dans l’AH et résulte de la dégénérescence des hépatocytes, il existe de plus en plus de preuves du rôle des macrophages résidents du foie appelés cellules de Kupffer, qui sont activés dans l’AH à la fois par une lésion des hépatocytes et par la voie de signalisation LPS. Il est à noter que la réponse à l’inflammation des cellules de Kupffer est parallèle à l’étendue des blessures et de la fibrose. Ici, nous passons en revue deux nouveaux pathomécanismes impliqués dans la communication intercellulaire menant à l’AH: les microvésicules et la boîte de groupe à mortalité élevée 1 (HMGB1). Alors que les exosomes proviennent de la MVB et sont libérés au niveau de la membrane plasmique par fusion des membranes de l’exosome et de la MVB, les microvésicules (MV) se libèrent directement de la membrane plasmique. Ils ont une taille de 0,1 à 1 µm, contiennent des composés cellulaires tels que des lipides, des protéines, de l’ARN et des microARN, et agissent comme un vecteur entre les cellules productrices de MV et leurs cellules cibles. Les MV sont de plus en plus reconnus comme un moyen de communication intercellulaire. En outre, de nombreuses études ont mis en évidence leur rôle dans les maladies du foie avec une augmentation des taux de VM, la formation de VM et une diminution de la clairance du VM. Alors que les MV semblent contribuer à la communication entre les cellules tumorales et entre les cellules tumorales et leur environnement, elles semblent avoir une double fonction dans la fibrose: d’un côté elles favorisent la fibrinolyse en améliorant l’expression de la MMP, de l’autre côté elles favorisent la fibrose par augmentation de l’angiogenèse. Dans une étude très récente, le MV a maintenant été identifié comme un pathomécanisme important dans les dommages induits par l’éthanol au début et comme une nouvelle forme de diaphonie entre les hépatocytes et les macrophages résidents du foie. Verma et coll. pourrait montrer que l’éthanol entraîne la libération de MV à partir des hépatocytes via l’activation de la protéine pro-apoptotique caspase 3. Il a en outre été démontré que ces MV stimulent l’activation des macrophages par le ligand CD40 — un membre de la famille des TNF — et induisent des cytokines inflammatoires conduisant à une inflammation du foie.
L’activation de la signalisation en aval de TLR-4 conduisant à une inflammation stérile est favorisée par des produits cellulaires endogènes tels que les modèles moléculaires dits associés au danger (DAMPS). HGMB1 est une protéine libérée par le noyau des cellules blessées, agissant comme un activateur de TLR-4 (comme LPS ou DAMPs) avec un rôle dans les lésions hépatiques ischémiques et l’hépatite virale. Dans une étude récente, Seo et al. a pu montrer que HMGB1 se translocalise à partir du noyau des hépatocytes blessés par l’éthanol, entraînant des niveaux intracellulaires plus élevés et conduisant finalement à une migration accrue de HSC et de SEC. Ainsi, ils lient directement le premier coup de lésion hépatique induite par l’éthanol aux deux acteurs clés des premières étapes de la fibrogenèse hépatique. Il est à noter que le recrutement de HSC et de SEC pourrait être bloqué par l’anticorps HMGB1 et l’ARNsi, respectivement, favorisant de nouvelles idées pour de futures thérapies.