Allmänna frågor i klinisk forskning av akupunktur och in Vitro fertilisering

Abstrakt

in vitro fertilisering-embryoöverföring (IVF-ET), en välutvecklad teknik, ger den sista möjligheten eller hoppet för infertila kvinnor. Levande födelsetal per IVF-cykel är dock fortfarande inte tillfredsställande. Akupunktur är en ofta använd tilläggsterapi som drar stor uppmärksamhet vid förbättring av IVF. Även om så många randomiserade kontrollerade studier har utvärderat effekten av akupunktur på IVF under de senaste 20 åren, är den exakta effekten av akupunktur på IVF fortfarande kontrovers främst på grund av ingen konsensus om placebokontroll och akupunkturschema. Denna uppsats fokuserade på de allmänna frågorna i klinisk forskning av akupunktur och IVF och gav några förslag på framtida riktningar.

1. Inledning

infertilitet är ett växande problem med snabb ekonomisk utveckling, livsstilsförändringar och försämring av miljöföroreningar. In vitro fertilisering-embryoöverföring (IVF-ET), en välutvecklad teknik, ger den sista möjligheten eller hoppet på graviditet. Levande födelsetal per IVF-cykel är dock fortfarande inte tillfredsställande eftersom många patienter inte kan lyckas även efter flera ETs . Under tiden kan de latenta säkerhetsproblemen i samband med att använda stora doser ägglossningsstimulerande medel för att få fler ägg för IVF inte ignoreras . Dessutom är IVF ett dyrt förfarande som upprepade cykler sätter enormt ekonomiskt tryck på patienterna och deras familjer. Därför är det nödvändigt att maximera effektiviteten i IVF-förfarandet.

kompletterande och alternativa medicinska (CAM) behandlingar kan vara bra alternativ för patienter att öka framgångsgraden för IVF. Bland dessa CAM-behandlingar är akupunktur en ofta använd tilläggsterapi som drar stor uppmärksamhet vid förbättring av IVF. Även om så många randomiserade kontrollerade studier (RCT) har utvärderat akupunktur i IVF under de senaste 20 åren, är den exakta effekten på IVF fortfarande kontrovers främst på grund av ingen konsensus om placebokontroll och akupunkturschema. Vissa studier föreslog en positiv inverkan från att lägga akupunktur till IVF, men andra gjorde det inte . Motsägelsefulla resultat visades också i rader av systematiska granskningar och metaanalyser som lägger till komplexiteten hos akupunktur på IVF . Särskilt under de senaste åren, några kliniska studier dök upp på Journal of the American Medical Association (JAMA) rapporterade ingen skillnad i effekten mellan den verkliga akupunktur och bluff akupunktur , lägga tvivel om akupunktur påverkar IVF graviditet eller inte.med tanke på de olika slutsatserna om akupunktur i IVF kommer detta dokument att fokusera på de allmänna frågorna i utformningen av klinisk akupunkturforskning, särskilt för subfertilitet eller IVF, och gav några förslag på framtida riktningar inom akupunktur och IVF.

2. Allmänna frågor i klinisk forskning av akupunktur och IVF

2.1. Svårigheter med Placeboakupunktur

dubbelblinda RCT: er betraktas som guldstandarden för bevisbaserad medicin för farmaceutiska försök eftersom de kan bestämma orsakssamband mellan interventionen och resultatet. Det är dock mycket utmanande att utforma en idealisk placebo-eller skamkontroll i de kliniska prövningarna av akupunktur. För det första är det inte möjligt att blinda akupunktörer. Akupunktörer behöver veta vilken grupp som är den verkliga akupunkturbehandlingen och vilken grupp som är kontrollbehandlingen för att korrekt utföra akupunkturoperationen. För det andra måste kontrollbehandlingen vara oskiljbar och värdig fullt förtroende. Under tiden kan kontrollen inte ge någon behandlingseffekt.för närvarande innehåller placeboakupunktur huvudsakligen djup akupunktur vid icke-sjukdomsrelaterade akupunkter eller nonacupoints, ytlig akupunktur vid specifika akupunkter, icke-sjukdomsrelaterade akupunkter eller nonacupoints och hudytans stimulering vid akupunkter eller nonacupoints . Vilken typ av placebo akupunktur är idealisk? Egentligen uppfyller ingen nuvarande placebo akupunktur standardkraven för placebo-metoder. Det finns flera olämpliga synpunkter på akupunktur eller meridianer.för det första ignorerade de flesta kliniska studier av akupunktur det faktum att meridiansystemet innehåller den del av huden och sedan misstog att ytlig akupunktur eller hudytstimulering vid akupunkter inte har någon terapeutisk effekt. Egentligen är ytlig akupunktur en integrerad del av akupunktur. Den antika boken ” Suwen ”har ett register över”sjukdom har en karaktär av flytande eller sjunkande, och akupunktur bör vara ytlig eller djup i enlighet därmed”. Så, om arten av sjukdomen är ytlig, kan ytlig akupunktur närma sig bättre effekt jämfört med djup akupunktur.

för att låta deltagarna inte inse skillnaden mellan verklig akupunktur och placebo akupunktur, använde vissa forskare Streitberger, Takakura eller park placebo nålar etc., vilka är nya typer av kapslade trubbiga nålar . Även om den trubbiga nålen inte tränger in i huden, kan patienterna känna stickande känsla under simulerad akupunktur. Nålen rör sig inuti handtaget och verkar vara förkortad. Så, denna typ av kontroll är uppenbarligen oskiljbar och värdig fullt förtroende. Den icke-invasiva men stickande placebo-akupunkturen som används vid akupunkter kan emellertid också ha framkallat fysiologiska effekter som liknar akupressur eftersom det stimulerar huden, komponenten i akupunkt, som har visat sig vara en effektiv behandling för olika tillstånd .

För det andra tror de flesta forskare att den specifika effekten kan undvikas genom punktering vid punkter bort från akupunkterna. Faktum är att förutom de 362 meridianakupunkterna i läroboken finns det så många extra akupunkter, till exempel mer än 700 dongs extra akupunkter med exakta namn och huvudfunktioner, och det kan finnas många andra akupunkter på människokroppen som inte har utforskats ännu. Dessutom har varje akupunkt en domän. Om en nonacupoint är för nära en akupunkt, kanske det inte finns någon signifikant skillnad mellan de två effekterna. Med tanke på att så många kända och okända akupunkter finns på kroppen är det inte så lätt att definiera en riktig nonacupoint.

från ovanstående analys är alla nuvarande metoder för akupunktur placebokontroll inte idealiska. Konceptet och användningen av den traditionella placebometoden är inte helt tillämplig på akupunktur, samma som att placebokontroll inte kan användas vid kirurgiska operationer. På grund av det faktum att sham akupunktur kan inte vara en inert placebo utan snarare en aktiv behandling som kan påverka resultatet av graviditeten, med hjälp av sham akupunktur som kontrollen kan förvirra snarare än att klargöra effekterna av akupunktur för IVF . Så, sham akupunktur kan inte vara nödvändigt, särskilt för kliniska studier som observerar objektiva resultat, även om det ofta har använts som kontroll i RCT med subjektiva, patientrapporterade resultat som smärta, som till stor del kan påverkas av bedömningar och förväntningar .

2.2. Säkerhet för akupunktur

vissa kliniska prövningar visade att det inte fanns någon skillnad i akupunktureffekt mellan akupunkter och nonacupoints, så vissa forskare anser att effekten av akupunktur är en placebo-effekt, utan akupunktspecificitet, och akupunktur vid vilken tidpunkt som helst kan vara densamma . Det är faktiskt inte så. I Dieterles studie, under IVF, applicerades akupunktur i 30 minuter omedelbart efter ET och igen 3 dagar senare. Placeboakupunkturbehandlingen var ursprungligen utformad för att inte påverka fertiliteten vid Sidu, Xiaoluo, Fengshi, Zhongdu och Yanglingquan. De kliniska graviditetsfrekvenserna för akupunkturgruppen och kontrollgruppen var 33,6% respektive 15,6%. Enligt det tyska IVF / ICSI-registret (2003) är de genomsnittliga kliniska graviditetsgraden för denna ålder 24, 6% för IVF respektive 22, 6% för ICSI. Så det indikerar att placebo akupunktur vid sådana punkter kan ha en negativ effekt på graviditetsgraden.

i Craigs studie baserades protokollet på Paulus-protokollet med tillägg av Cv6 före och KI3 efter överföring. Akupunktur utfördes före och efter ET på en offsite plats. Kontrollgruppen genomgick ET utan något annat ingripande. Resultaten visade att den kliniska graviditetsgraden var signifikant högre i kontrollgruppen än i akupunkturgruppen (69,6% respektive 43,8%). Detta indikerade att akupunktur som utfördes på offsite på dagen för ET kan vara skadligt för framgången med överföringsgraviditet.

Westergaard utförde akupunktur omedelbart före och efter ET i akupunktur 1 och 2 grupper, och en 25-minuters session utfördes 2 dagar senare i akupunktur 2-gruppen . Resultatet visade att akupunktur på dagen för ET signifikant förbättrade det reproduktiva resultatet av IVF / ICSI jämfört med ingen akupunktur. Upprepande akupunktur på et dag 2 gav emellertid ingen ytterligare fördelaktig effekt men till och med en större tidig graviditetsförlust. Detta indikerar att akupunktur vid vissa punkter kan vara olämpligt efter ET.

i Smiths studie var antalet missfall bland kvinnor som fick akupunktur numeriskt högre än bland kvinnor som fick skamkontroll (22,8% mot 11,6%), även om skillnaden inte var statistiskt signifikant (). Biverkningar var signifikant större i akupunkturgruppen jämfört med skamkontrollen för obehag på dagen för ET (10,3% mot 4,9%; ) och blåmärken (5,0% mot 1,3%; ) .

tillsammans är akupunktur inte nödvändigtvis fördelaktig och har till och med motsatt klinisk effekt. Därför bör akupunkter väljas baserat på syndromdifferentiering av traditionell kinesisk medicin (TCM), och operationen bör utföras försiktigt och noggrant.

2.3. Brist på behandling baserad på Syndromdifferentiering

nästan alla akupunktur-IVF RCT: er använde ett fast akupunkturprotokoll för alla patienter, vilket innebär bristen på kinesisk medicindiagnos. TCM betonar behandling baserad på syndromdifferentiering, vilket inkluderar ett komplext diagnossystem. Patienter med samma kinesiska medicindiagnos (samma syndrom) kan ha olika biomedicinska diagnoser och kliniska presentationer men behandlas med samma behandling på grund av samma kinesiska medicinsyndrom. Omvänt kan patienter med samma biomedicinska diagnos ha olika diagnoser av kinesisk medicin (olika syndrom) och skulle därför få olika behandlingar. Det betyder att det är den kinesiska medicindiagnosen som bestämmer behandlingen, inte den biomedicinska diagnosen.

det är emellertid svårt för en RCT att tillgodose behandling baserat på syndromdifferentiering. De vanligaste akupunkterna eller akupunkturprotokollen väljs vanligtvis lämpliga för den genomsnittliga patienten. Dessa genomsnittliga behandlingar är högst sannolikt inte de mest optimala eftersom de inte är utformade specifikt för någon av deltagarna i försöket.

2.4. Otillräcklig Akupunkturdosering

det första och mest använda akupunkturprotokollet för IVF kallas” Paulus protocol”. Paulus protokoll utförs bara två gånger, med en före och en annan efter ET. I denna studie hade patienter som fick akupunktur en signifikant högre klinisk graviditetsfrekvens på 42,5% jämfört med kontrollerna på 26,3% som inte fick akupunktur. Överraskande har många efterföljande försök misslyckats med att upprepa detta resultat , inklusive Paulus själv . En del av orsaken till oförmåga att upprepa detta resultat beror på det faktum att de senare studierna utförde en möjlig aktiv placebokontroll.

den andra viktiga punkten är relaterad till akupunkturdoseringen. Även om det är möjligt för patienter att få positiva effekter från en eller två behandlingar, är det svårt för en kronisk långvarig sjukdom. Arten och varaktigheten av ett tillstånd är en mycket viktig avgörande faktor för de doser av behandlingar som krävs. Akuta störningar av kort varaktighet hos yngre patienter svarar sannolikt på små doser akupunktur. Omvänt behöver kroniska störningar av långvarig varaktighet hos äldre patienter större dosering av akupunktur . Infertilitet är ofta förknippad med antingen betydande tidigare gynekologiska problem (t. ex. och / eller hos patienter vars ålder (ofta sent 30 s/tidigt 40 s) ger betydande ytterligare fysiologiska utmaningar. Därför behöver de flesta större doser av akupunktur. En kliniskt giltig dos av akupunktur innehåller vanligtvis fyra till tio (eller fler) akupunkturpunkter som ges i var och en av sex (eller fler) akupunkturbehandlingar . De flesta doserna av akupunktur i dessa försök inklusive den som publicerades i JAMA var dock för mindre för att helt korrigera infertilitetstillståndet orsakat av långvariga brister eller obalanser.

3. Framtida riktningar

infertila patienter, såsom de med oregelbunden menstruation, folliklar växer långsamt och anovulation, exklusive blockering av äggledaren, kan söka akupunktur för att övervinna infertilitet före IVF. Detta är vanligt i Kina. Vi kan också utforma några RCT för att utvärdera effekten av akupunktur på infertilitet. För framtida kliniska prövningar om akupunktur i IVF bör vissa aspekter beaktas: (1) enhetlig IVF-plan. Vad som måste verifieras är om akupunktur kan förbättra framgångsgraden för IVF. Därför bör IVF-systemet förenas relativt, eftersom olika IVF-system, såsom olika follikulära induktionsscheman, har olika graviditetshastigheter .(2) optimering av akupunkturschema. Akupunkturschemat bör optimeras enligt patientens tillstånd. Vissa kvinnor söker bara akupunkturbehandling under en IVF-cykel, och vissa får behandlingen före, under och mellan IVF-cykler. Om den kortsiktiga behandlingen var fördelaktig för reproduktionssystemet skulle det vara logiskt att den långsiktiga behandlingen under hela IVF-cykeln eller att lägga till behandling före och mellan IVF-cykler också skulle vara fördelaktig . Det märks att i Kongs program uppnådde kombinationen av traditionell kinesisk akupunktur och elektroakupunktur, minst 12 gånger före ET, en 81.8% framgång (två gånger det amerikanska genomsnittet för IVF ensam) och i Magarellis program att totalt 11 behandlingar resulterade i 51% klinisk graviditetsfrekvens (37% för kontrollgruppen).(3)primära slutpunkter och sekundära slutpunkter. Vi bör fokusera på inte bara effekten av akupunktur på framgångsgraden för IVF (som primära slutpunkter) utan också kvantiteterna och egenskaperna hos ägg och embryon, tjockleken på endometrium och så vidare som sekundära slutpunkter.(4)komfort akupunktur. Vi noterade att vissa försök indikerade att akupunkturgruppen hade lägre LBR-odds än Streitberger-kontrollgruppen . Det kan bero på (1) akupressureffekten av skenkontrollstimuleringen, (2) verklig akupunktur åtföljs ofta av viss grad av obehag eller smärta, och en del patienter är rädda för akupunktur, vilket kan göra skada. Bristen på verklig akupunktur kan undvikas genom icke-invasiv stimulering, såsom transkutan elektrisk akupunktstimulering (te), och patienter kan finna det mer acceptabelt. Så vi spekulerade te kan inducera samma eller bättre terapeutiska effekter . Under de senaste åren har flera artiklar rapporterat teas positiva roll i IVF, vilket bekräftar vårt första antagande och indikerar att vi bör fokusera på komfortakupunktur för infertilitet, inte som paralytiska sjukdomar, och ju starkare stimuleringen desto bättre effekt . Patienten ska känna sig avslappnad eller ostressad och anpassas till tekniken och akupunktören innan IVF-cykeln börjar. Om akupunktur görs på ET-dagen, bör det helst göras i IVF-centret eller åtminstone med minimal resa till akupunktören.(5) eftersom kontrollen av placeboakupunktur inte är mogen för närvarande föreslås det inte att man ställer in en akupunktur placebokontroll som vanligt. Denna fråga gäller inte bara akupunkturnålar utan också andra behandlingsanordningar som involverar fysisk kontakt med patienten, såsom injektioner, transkutan elektrisk nervstimulering, manuell terapi och kirurgiska ingrepp. Placebo-enheter, inklusive placeboinjektioner och placebo-akupunkturnålar, uppvisar starkare effekter än orala placebopiller . Därför måste en blank kontroll ställas in, eller en blank kontroll kan läggas till när man utformar en placeboakupunkturkontroll, vilket bidrar till att analysera och återspegla akupunkturens verkliga effekt. Den tomma kontrollen innehåller inga behandlingskontroller, väntelista kontroll, och behandling som vanligt, som alla uppvisar både specifika fördelar och fallgropar.

faktiskt, till viss del, akupunktur effekt har inkluderat fysisk och psykisk behandling sedan urminnes tider. Det betyder att akupunkturbehandling är en process för integrerad justering av kropp och själ, inte bara en fysisk stimulering vid akupunkter. Patientens erkännande, förväntan, uppmärksamhet, preferens och läkare-patientkommunikation kan påverka faktorer i produktionen av den totala akupunktureffekten. Därför, i akupunktur klinisk praxis, en bra läkare uppmärksammar kommunikation, betonar fysisk och psykisk behandling, och inte medvetet utesluter all tröst effekt. Det kan vara en del av anledningen till att effekten av TCM inklusive akupunktur i praktiken är relativt tillfredsställande, vilket direkt leder till populariteten hos TCM i reproduktionsområdet.

intressekonflikter

författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter.

bekräftelser

detta arbete stöddes av bidrag från National Natural Science Foundation of China (nr 81874388, 81700529 och 81603652).