American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

de mänskliga luftvägarna är fodrade med ett pseudostratifierat epitel bestående av ett antal distinkta populationer av celler med specialiserade effektorfunktioner (1, 2). Dessa inkluderar cilierade celler, sekretoriska celler (bägare och klubb), basala celler och neuroendokrina celler, även om överflödet och förekomsten av varje distinkt population varierar avsevärt genom luftvägarnas proximala distala axel och uppvisar också signifikanta skillnader mellan arter. Patologisk luftvägsremodellering är ett framträdande inslag i många kroniska lungsjukdomar, inklusive kronisk obstruktiv lungsjukdom, astma och cystisk fibrosoch omfattar betydande patologiska förändringar i luftvägsepitelet. Emellertid är etiologin för dessa patologiska förändringar dåligt förstådd, delvis på grund av brist på grundläggande kunskaper om mekanismerna som reglerar differentiering och reparation av dessa epitelpopulationer. Följaktligen är det av grundläggande betydelse att belysa de specifika rollerna hos inhemska stamceller eller förfäder som är ansvariga för differentiell postnatal tillväxt, underhåll av homeostas och regenerering av luftvägsepitelet (3). Det är uppenbart att lungorna kan reparera sig själva, och med tanke på de rätta omständigheterna öppnar detta möjligheten att utforma och genomföra regenerativa medicinstrategier för att reparera lungskador över ett brett spektrum av sjukdomar. utgör

Klubbceller representerar de viktigaste sekretoriska cellerna i små luftvägsepitelet hos människor, som utgör cirka 20% av sådana celler och är tydligt urskiljbara morfologiskt genom sin släta, kupolformade apikala yta som sträcker sig in i lumen och deras uttryck av SCG1A1-protein (även känt som klubbcell 10) (4). Mycket av vår kunskap om ontogeni och funktion av dessa specialiserade epitelceller härstammar från studier utförda på möss; det finns emellertid väsentliga anatomiska skillnader mellan mänskliga och murina luftvägar som komplicerar översättbarhet (5). Viktigt är att basala celler, en erkänd stamcellspopulation i både mus och mänskliga lungor, endast finns i luftstrupen i muslungor, medan hos människor sträcker sig det pseudostratifierade epitelet som innehåller basala celler mycket längre ner i andningsträdet, så långt som respiratoriska bronkioler; således liknar musröret närmare de mindre luftvägarna som ses hos människor. Dessutom leder klubbceller alla ledande luftvägar i den murina lungan, men är begränsade till bara de små luftvägarna hos människor. I det pseudostratifierade epitelet i musröret fungerar basala celler som de primära stamcellerna, som kan självförnyas och differentieras till klubb-och cilierade celler (6-8). Klubbcellerna i musröret finns som en övergående förstärkande population, men deras kapacitet för självförnyelse och multilineage differentiering förbättras efter skada (6). Omvänt upprätthåller en självförnyande population av klubbceller det basala cellbristande epitelet i de distala bronkiala och bronkiolära luftvägarna hos möss, som fungerar som föregångare till cilierade celler och mucin-utsöndrande bägarceller (6, 9). Vidare har studier på möss framhävt att klubbceller spelar viktiga skyddsroller genom att delta i immunmodulering, oxidativ stressreduktion och xenobiotisk metabolism (10-13). Men med tanke på de markerade skillnaderna i sammansättningen av celler som fodrar musen och mänskliga luftvägar är det viktigt att vi klargör ursprunget och rollerna hos mänskliga luftvägsklubbceller i homeostas och reparation innan vi går vidare längs den translationella vägen.

även om basala celler är föregångare till cilierade och slemproducerande celler i mänskliga luftvägar (8, 14) är ontogeni och funktion hos mänskliga små luftvägsklubbceller okända, och detta är föremål för den eleganta studien som rapporterats av Zuo och kollegor (s.1375-1388) i detta nummer av tidskriften (15). Författarna använde huvudkomponentgradientanalys för att demonstrera en ontologisk koppling mellan små luftvägsbasala celler och klubbceller i friska icke–rökare och visade därefter att isolerade basceller differentierades till klubbceller i Ali-kulturer (air-liquid interface). Således, i enlighet med fynd från musröret, visade sig basala celler övertygande vara en stamfader till klubbceller under steady-state-förhållanden i humana små luftvägar. Även om denna slutsats är övertygande, bör det erkännas att in vitro-kulturen och differentieringen av basala celler till ett pseudostratifierat epitel vid ALI kanske aldrig riktigt återspeglar de komplexa mikromiljösignaler och interaktioner som reglerar luftvägsepitelial homeostas i in vivo-sammanhanget av den mänskliga lungan, som epitomiseras av överrepresentationen av basceller som ses i ALI-kulturerna. Det utesluter inte heller potentialen för självförnyelse av klubbceller, vilket ses hos möss och stöds av tidigare observationer av klubbcellsproliferation i mänskliga små luftvägar (4). Vidare, med tanke på studier på möss, skulle det vara klokt att ifrågasätta om den relativa betydelsen av basala celler som klubbcellsförfäder under postnatal lungtillväxt skiljer sig från den som observerats efter lungskada. Är klubbceller som uppstår från basala celler funktionellt desamma som de som uppstår från befintliga klubbceller, och är differentiering avvikande eller subverterad vid kronisk lungsjukdom? Som diskuterats ovan visade studier på möss att klubbceller inte bara självförnyar utan också har kapacitet att differentiera till flera mogna epitelcellstyper, inklusive cilierade och slemproducerande celler (6, 9). Följaktligen är det spännande att transkriptom-och ALI-kulturanalyser definierade delmängder av SCGB1A1+ – celler som uttrycker den cilierade cellmarkören Bisexuell-tubulin IV och bägge cellmarkören MUC5AC. Kan dessa representera mellanhänder, övergångsstadier i utvecklingen av rena cilierade eller bägge cellpopulationer, som stöder tanken att mänskliga små luftvägsklubbceller också är multipotenta? Alternativt är dessa distinkta, nya populationer av celler i mänskliga små luftvägar? Framtida studier bör försöka ytterligare definiera ontogeni, ödepotential och funktionell betydelse för dessa celler och undersöka om dessa populationer är överrepresenterade efter skada/stress eller i det sjuka tillståndet, tillsammans med tänkbara patologiska konsekvenser.Zuo och kollegor använde också encellsanalys för att identifiera potentiellt nya funktionella roller för mänskliga små luftvägsklubbceller i olika biologiska aktiviteter. I linje med tidigare studier på möss (10-13) avslöjar författarna en utökad roll för mänskliga små luftvägsklubbceller i värdförsvar och xenobiotisk metabolism, men de lyfter också fram en spännande potentiell medverkan i antiproteasförsvar, ärftliga lungsjukdomar och patogenigenkänning. Konsekvenserna av dessa studier är potentiellt betydande och ökar utan tvekan vår uppskattning av rollen som små luftvägsklubbceller för att definiera balansen mellan hälsa och sjukdom. Men den relativa funktionella betydelsen av dessa fynd måste tydligt förhöras och definieras mer fullständigt, liksom den relativa betydelsen av klubbceller jämfört med andra epitellinjer vid reglering av dessa biologiska vägar genom den proximala distala axeln hos mänskliga luftvägar. Dessutom skulle det vara spännande att utföra transkriptomiska och relevanta funktionella analyser av klubbceller från patienter med kroniska lungsjukdomar för att verifiera om dessa vägar är avvikande. Ändå kommer dessa resultat att fungera som ett utmärkt förråd och resurs för att styra framtida förhör, och arbetet av Zuo och kollegor kan ses som en seminal studie för att definiera ontogeni och biologi hos mänskliga klubbceller.