annaler från American Thoracic Society

Intrapulmonala arteriovenösa anastomoser har varit kända för att existera i mänskliga lungor i mer än 60 år (1-3). De är funktionella i fostrets lunga (4). Den roll som spelas av intrapulmonala arteriovenösa kanaler efter födseln i fysiologi och patofysiologi förblir emellertid kontroversiell (5, 6). I detta nummer av AnnalsATS, Galambos och medarbetare (pp. 474-481) nuvarande histologiska bevis på rikliga intrapulmonala arteriovenösa anastomoser i lungorna hos spädbarn som dog av eldfast hypoxemisk andningsfel efter födseln vid 26 till 32 veckors graviditet (7). Denna viktiga observation tyder på att pulmonella arteriovenösa kanaler kvarstår efter för tidig födsel, vilket bidrar viktigare till arteriell hypoxemi associerad med bronkopulmonell dysplasi (BPD). Fortsätter samma kärlkanaler under hela vuxenlivet och blir funktionellt viktiga under andra omständigheter också?

blodflödet genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser har visats hos cirka 30% av friska vuxna människor i vila, vilket detekteras av transthoracic saline contrast echocardiography (TTSCE) (8, 9). Studier som använder TTSCE har upptäckt blodflöde genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser under träning hos nästan alla friska människor som testats hittills (Figur 1a). Denna observation stöds av annat arbete med intravenös injektion av teknetium 99m (99mTc)-märkta makroaggregat av albumin vid träning av människor (10) och med intravenös injektion av stabila isotopmärkta mikrosfärer hos träningshundar (11). TTSCE upptäcker konsekvent en ökning av blodflödet även om intrapulmonala arteriovenösa anastomoser när friska människor i vila andas gasblandningar innehållande låga koncentrationer av syre (12-14) (Figur 1b). Detta resultat stöds av studier med intravenös injektion av fluorescerande och glasmikrosfärer i vakna råttor (15) respektive bedövade ventilerade hundar (16). Nyare arbete med intravenöst administrerade katekolaminer har föreslagit att farmakologiskt inducerade ökningar av hjärtutgång och / eller lungartärtryck också inducerar blodflöde genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser som detekteras av TTSCE (17, 18) (figur 1C). Dessa observationer stöds av arbete med 99mTc-labled mikrosfärer hos hundar (19). Således finns det betydande bevis som stöder förekomsten av blodflöde genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser hos friska människor, vilket tyder på att dessa kärl deltar i normala fysiologiska svar på träning och inandning av reducerade syrgasblandningar.

Figur 1. Fyra kammare apikala vyer av hjärtat med vänster hjärt saltlösning kontrast närvarande (A) under träning vid 300 watt i ett ämne (#221) andningsrumsluft, (B) i ett ämne (#007) i vila medan du andas FiO2 = 0.10 i 30 minuter, (C) hos en patient (#007) i vila under intravenös epinefrin (320 ng/kg/min) andningsrumsluft och med vänster hjärtkontrast frånvarande, (D) under träning vid 250 watt hos en patient (#221) andas 100% O2 och (E) hos en patient (#007) i vila under intravenös epinefrin (320 ng/kg/min) andas 100% O2.

mindre väldefinierad är graden till vilken blodflödet genom dessa vaskulära kanaler bidrar till funktionellt följd av höger till vänster skakning av syre hos människor (20). Seminal arbete av Stickland och kollegor (21) visade en korrelation mellan blodflödet genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser under träning och den välkända utvidgningen av den alveolära-till-arteriella syreskillnaden som uppträder normalt med träning (22). Denna grupp visade därefter en ökning av shuntfraktionen (Q. s/Q. T) under katekolamininfusion i vila (18), vilket tyder vidare på att blodflödet genom dessa vägar faktiskt har en negativ inverkan på lunggasutbyteseffektiviteten. Det bör emellertid noteras under dessa betingelser av farmakologiskt ökad hjärtproduktion som ökar i ventilation-till-perfusions heterogenitet kan också ha inträffat och bidragit till arteriell hypoxemi.

kontroversen på detta område härrör från det faktum att slutsatserna från arbetet som lyfts fram ovan strider mot långvariga slutsatser baserade på arbete av Wagner och kollegor som använder miget (multiple inert gas elimination technique). Dessa författare rapporterar konsekvent att bidraget från intrapulmonell arteriovenös shunt till gasutbyteseffektivitet och utvidgningen av alveolär-till-arteriell syregradient (a-aDo2) under träning hos friska människor är minimal (23), en punkt som de underbygger genom användning av 100% O2-tekniken för detektering av shunt (24). Andra experimentella observationer bör dock beaktas vid tolkningen av slutsatser från dessa gasutbytesberoende tekniker. Vi har visat att blodflödet genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser under träning hos friska människor förhindras eller minskas avsevärt när inandad luft ersätts med 100% O2 (12, 25) (figurerna 1D och 1e). Detta resultat är inte resultatet av att ändra den yttre partiella tryckmiljön hos bubblorna (12) och våra observationer stöds av arbete med intravenös injektion av mikrosfärer i bedövade hundar ventilerade med 100% O2 (16).

tillsammans tyder dessa data på att blodflödet genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser kanske inte detekteras när försökspersoner andas 100% O2 eftersom andning 100% O2 faktiskt kan förhindra blodflöde genom dessa vägar hos vuxna, liknande hyperoxi-inducerad stängning av ductus arteriosus hos nyfödda. Dessutom, med tanke på en ungefär 40% prevalens av patent foramen ovale (PFO) i den allmänna befolkningen (8, 9, 26) och våra senaste fynd att friska människor med en PFO har en bredare a-aDo2 än ämnen utan PFO (27), är det spännande att studier som använder MIGET inte rapporterar närvaron av liten men signifikant intrakardiell shunt i åtminstone några av deras ämnen.

en orsak till kontroversen kan vara att tolkning av studier som använder gasutbytesberoende metoder som MIGET och 100% O2–teknikerna kan kompliceras av icke-kapillär eller prekapillär gasutbyte (28, 29) och kan därför inte upptäcka små men signifikanta anatomiska shuntar som kan uppstå över ett patent foramen ovale. På samma sätt, även om användning av blodflödesbaserade tekniker såsom intravenös injektion av mikrosfärer, makroaggregerat albumin eller saltlösningskontrastbubblor möjliggör detektering av höger–till-vänster blodflöde genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser med stor diameter och intrakardiella vägar, ger dessa tekniker inte information om lunggasutbyte. Ytterligare komplicerar detta är faktumet inandning av 100% syre kan inte användas för att separera bidraget från blodflödet genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser från bidraget från diffusionsbegränsning och ventilation-till-perfusion som inte matchar arteriell hypoxemi eftersom andning 100% O2 förhindrar flödet av experimentella spårämnen genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser. Således är noggrant utformade experiment som kan eliminera effekterna på pulmonell gasutbyte av diffusionsbegränsning och ventilation-till-perfusionsmatchning utan att samtidigt förändra blodflödet genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser nödvändiga för att lösa denna kontrovers.

ursprunget och placeringen av de intrapulmonala arteriovenösa kanalerna som detekteras av blodburna spårtekniker i postnatala mänskliga lungor är fortfarande okända. Med hjälp av tredimensionella anatomiska rekonstruktionstekniker förstärkta av immunhistokemi, Galambos och medarbetare visualiserades direkt utvidgade, blodfyllda kärl som överbryggar mellan lungartärer och venösa kanaler i lungorna hos spädbarn som dog av BPD efter för tidig födsel. Dessa onormala vaskulära kanaler var många och distribuerades i stor utsträckning inom de bronkovaskulära buntarna. Galambos och kollegor lägger fram hypotesen att höger-till-vänster shunting av blod genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser bidrar viktigare till den allvarliga, eldfasta hypoxemi som upplevs av dessa nyfödda. Arbete av Lovering och medarbetare har rapporterat att blodflödet genom intrapulmonala arteriovenösa anastomoser uppträder under träning hos vuxna överlevande av BPD (30, 31) i samma grad som observeras hos vuxna födda på heltid, vilket tyder på att mognaden av dessa kärl kan vara olämpligt reglerad hos spädbarn som buktar för BPD, eftersom det är känt att onormal lungvaskulär utveckling är associerad med BPD.

det har faktiskt erkänts att blodkärl i den utvecklande lungan inte bara är åskådare som bildas passivt vid sidan av de utvecklande luftvägarna. Tvärtom bidrar pulmonell vaskulär utveckling aktivt till reglering av normal alveolär tillväxt. Detta illustreras av farmakologisk och genetisk manipulation av gener som kodar för olika angiogena tillväxtfaktorer såsom vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) eller kväveoxid (NO). Till exempel leder hämning av VEGF under det alveolära stadiet av gnagarlungutveckling till stora och förenklade alveoler tillsammans med minskat antal lungkapillärer som påminner om histologiska förändringar som ses hos spädbarn som dör av BPD (granskad i Referens 32). Omvänt kan VEGF-aktivering återställa normal alveolär och lungvaskulär tillväxt hos nyfödda råttor exponerade kroniskt för hyperoxi (33, 34). Således är lungvaskulär utveckling djupt försämrad hos spädbarn födda extremt för tidigt. Dessa spädbarn föds i slutet av kanalikulärt Stadium precis när luftvägar och blodkärl blir intill varandra. Alveolära strukturer har ännu inte bildats. Antenatal (inflammation, tillväxtbegränsning) och postnatal (ventilation, syresättning, infektioner och suboptimal näring) förändras ytterligare med normal lungutveckling. Som en konsekvens kännetecknas den” nya ” BPD (i motsats till den ursprungligen beskrivna kroniska lungsjukdomen av Northway och medarbetare ) av nedsatt alveolär tillväxt och sällsynthet eller onormal fördelning av lungkapillärer (36). Det är således tänkbart att regressionen av intrapulmonala arteriovenösa anastomoser, benämnda ”intrapulmonala arteriovenösa anastomotiska kärl” eller ”Iaav” av Galambos och kollegor, inte förekommer hos spädbarn födda extremt för tidigt. Intrapulmonala arteriovenösa anastomotiska kärl kan bevaras ytterligare som ett resultat av ihållande andningsbesvär och hög pulmonell vaskulär resistens, som fungerar som pop-off-ventiler för att minska lunghypertension, vilket har föreslagits att uppstå av samma skäl hos friska människor under träning (20, 21).

Galambos och kollegor föreslår att anastomoserna är venösa i ursprung. Reaktiviteten hos lungvenerna i den utvecklande lungan har beskrivits väl (37, 38). Således kan persistensen av dessa shunts förklara närvaron av hypoxemiska episoder hos extrema prematura spädbarn. Episoder av hypoxemi som tillskrivs apnea av prematuritet, även hos patienter utan BPD, kan faktiskt vara resultatet av ihållande iaav.intressant är att hyperoxiska råttor och kroniskt ventilerade får—båda experimentella modeller som används för att efterlikna BPD—upplever trubbig hypoxisk pulmonell vasokonstriktion. Detta berodde på en minskning av uttrycket / aktiviteten hos syrekänsliga kalium k(v) kanaler, som är kända för att reglera pulmonell vaskulär ton (39). Det är tänkbart att persistensen av IAAV också kan bidra till onormal reglering av pulmonell vaskulär ton. Flera små och stora djurmodeller av BPD erbjuder möjlighet att ytterligare utforska anatomi och patofysiologi in vivo av sådan IAAV under den nyfödda perioden för att identifiera terapeutiska mål.

bevis från kliniska och även experimentella studier på får stöder konceptet att lungcirkulationen kan omforma till ett mer regressivt tillstånd som liknar fosterstadier, där huvuddelen av lungflödet shuntas förbi att utveckla kapillärer under prenatal lungtillväxt. McMullan och kollegor (4) demonstrerade genom ekokardiografi att arteriovenös shunting var närvarande i foster-och neonatala lamm men inte hos äldre (4+ wk) lamm och får, och drog slutsatsen att shunting sannolikt var ett normalt tillstånd för tidig lungutveckling som regresserar med mognad.

kirurgisk konstruktion av en kavopulmonell anastomos är ett standardmedel för förstärkning av lungblodflödet (ökning av lung-till systemiskt blodflödesförhållande ) som ett mellansteg till kirurgisk palliering av barn med medfödda hjärtsjukdomar såsom tricuspid atresi. Som ursprungligen introducerades av Glenn och Pati Exceptiono konstruerades en ensidig överlägsen vena cava till höger lungartär shunt (40). Barn som fick denna” klassiska ” Glenn shunt utvecklade emellertid intrapulmonal arteriovenös shunting. Den arteriovenösa shunten kan i allmänhet elimineras genom användning av en dubbelriktad Glenn-shunt (används nu exklusivt) där både de överlägsna och underlägsna vena cavas anastomoseras till lungartären. Därför, inklusive sämre vena cava (dvs lever) blodflödet förhindrar bildandet av arteriovenösa missbildningar, stödja konceptet att en gåtfull ”lever” faktor på något sätt reglerar pulmonell arteriovenös bypass.

pulmonell arteriovenös shunting kan experimentellt induceras hos får genom att avbryta det direkta flödet av blod från levern till lungorna. Experimentella bevis som stöder rollen som en förmodad leverfaktor rapporterades av McMullan och medarbetare (41), som visade att den klassiska Glenn-anastomosen (dvs en SVC till RPA-anslutning) inducerade arteriovenös shunting i lungan medan den kontralaterala lungan som uteslutande fick IVC (och koronar venös) blodflöde var fri från shunting. De rapporterade också anatomiska bevis för arteriovenösa shunting kärl i de drabbade lungorna.

tillsammans överensstämmer dessa utredares arbete med konceptet att den prekapillära lungvaskulaturen kommer att byggas om till ett tillstånd av arteriovenös skakning under förhållanden där det normala direkta blodflödet från levern till lungan avbryts. Observera att kliniska bevis tyder på att leversjukdom inducerar intrapulmonell arteriovenös shunting, en komponent i hepatopulmonalt syndrom. Det är viktigt att inte alla ”förvärvade” arteriovenösa shunting-kärl verkar ha ETT hepatiskt inflytande: Ärftlig Hemorragisk Telangiektasi och cerebrala arteriovenösa missbildningar har ingen tydligt erkänd leverlänk.

Med tanke på resultaten av studien av Galambos och kollegor i detta nummer av AnnalsATS och de som diskuteras i denna artikel är det frestande att spekulera i att inducerade anatomiska pulmonella arteriovenösa shuntar kan ha en förenande länk till leverfunktion som förtjänar ytterligare utforskning. Syre är i verkligheten en ganska giftig kemikalie mot vilken kroppen har utvecklat utarbetade försvarssystem (dvs antioxidantmolekyler och reduktaser). Levern är den viktigaste platsen för produktion och laddning av antioxidanter (t.ex. minskad glutation). I BPD förlängs exponering för suprafysiologiska nivåer av syre och skakning utvecklas. I den klassiska Glenn-anastomosen avbryts direkt leverans av reducerad glutation till lungan, vilket inducerar shunting, medan den dubbelriktade Glenn som för närvarande praktiseras sannolikt ger en adekvat om inte normal nivå av GSH och antioxidanter till lungorna och kanske följaktligen arteriovenös shunting rapporteras inte inträffa. Vad kan vi hitta om vi jämförde blodets totala antioxidantpotential från patienter med svår BPD som dog jämfört med kontrollpersoner?

Sammanfattningsvis har vi hävdat här att intrapulmonala arteriovenösa anastomoser finns i den mogna såväl som fostrets lunga och kan bidra till ineffektivitet av gasutbyte under både fysiologiska och patofysiologiska förhållanden. Vi har fokuserat bidrag från dessa vaskulära kanaler till arteriell hypoxemi, men det bör också noteras att intrapulmonala arteriovenösa anastomoser med stor diameter förklarar några kryptogena stokes (42). Ändå, reglering av, och exakta roller för, dessa fartyg återstår att vara fast etablerad ger ett område mogen för undersökning.