sambandet mellan sköldkörtelfunktionsstörningar och neuropsykiatriska manifestationer har länge varit känt. Bauer et al. (2008) har granskat ett sådant förhållande hos patienter med primär sköldkörtelsjukdom och primära humörsjukdomar. De mest uppenbara interaktionerna är mellan hypotyreos och depressiva symtom och mellan hypertyreos och maniska/hypomaniska symtom. Det kan dock finnas undantag från denna enkla regel.
under de senaste decennierna har särskilt intresse ägnats åt autoimmun sköldkörtelsjukdom och cirkulerande sköldkörtelantikroppar. Autoimmun thyroidit och Graves sjukdom är de två huvudformerna av autoimmun sköldkörtelsjukdom. Autoimmun tyreoidit kan vara associerad med hela funktionsspektrumet (öppen hypotyreos, subklinisk hypotyreos, tyreotoxikos), men har nyligen associerats med neuropsykiatriska manifestationer även i frånvaro av sköldkörtelhormonavvikelser (för en översyn se Leyhe och M 2014).
rollen av sköldkörtelantikroppar i neuropsykiatri har undersökts först nyligen. Faktum är att tidiga studier som rapporterade de neuropsykiatriska konsekvenserna av sköldkörteldysfunktion inte kunde undersöka statusen för cirkulerande sköldkörtelantikroppar, vars roll kan ha förbisetts. En av anledningarna är att även om den vanligaste formen av thyroidit först beskrevs för mer än ett sekel sedan av Hashimoto (1912), upptäcktes dess autoimmuna natur först 1956 (Campbell et al. 1956) och det tog flera decennier innan metoder för detektering av sköldkörtelantikroppar skulle ingå i klinisk praxis, särskilt inom psykiatrin.
Hashimotos tyreoidit
Hashimotos tyreoidit är en kronisk autoimmun inflammation i sköldkörteln. Diagnosen misstänks baserat på detektering av förhöjda nivåer av cirkulerande antityroid autoantikroppar. Diagnosen av thyroidit bekräftas när fin nål aspirationsbiopsi, histologi från thyroidektomi eller obduktion visar lymfocytisk infiltration av sköldkörteln. Den första som beskrev lymfocytisk infiltration var den japanska kirurgen Hashimoto (1912), efter vilken sjukdomen namngavs. Patienter med lymfocytisk tyreoidit kan ha olika cirkulerande autoantikroppar, inklusive antikroppar mot sköldkörtelperoxidas (AbTPO), tyroglobulin (AbTG) och tyreoideastimulerande hormon (TSH) receptorer. Studier publicerade fram till slutet av 1980-talet hänvisade till sköldkörtelmikrosomala antikroppar (AbM), den fraktion som visade sig vara specifik för AbTPO (Mariotti et al. 1987). En kronisk autoimmun thyroidit rapporteras av post mortemstudier hos 27% av vuxna kvinnor (med en topp hos personer över 50 år) och 7% av vuxna män; diffusa förändringar finns hos 5% av kvinnorna och 1% av männen (Vanderpump 2005). Hypoechoiska eller oregelbundna ultraljudsmönster i närvaro av ABM-titrar 2:400 anses vara diagnostiska för Hashimotos tyreoidit (Marcocci et al. 1991). Men 20 % av individerna med ett ultraljudsmönster som tyder på tyreoidit är antikroppsnegativa (Marcocci et al. 1991). Dessutom kan cirkulerande antikroppar förekomma hos personer utan tecken på tyreoidit (för en granskning se Biondi och Cooper 2008).
Även om hela spektrumet av sköldkörtelfunktion kan observeras är Hashimotos tyreoidit den vanligaste orsaken till hypotyreos i områden med tillräckligt med jodintag (Vanderpump och Tunbridge 2002; Hollowell et al. 2002). I sin akuta fas kan det emellertid orsaka en övergående hypertyreoidism som härrör från inflammationsprocessen och den efterföljande befrielsen av förformade sköldkörtelhormoner (Fatourechi et al. 1971). AbTG ensam i frånvaro av AbTPO är vanligtvis inte förknippade med sköldkörteldysfunktion (Hollowell et al. 2002).
prevalens av cirkulerande antityreoidantikroppar hos patienter med humörstörningar
flera studier har undersökt förekomsten av cirkulerande antityreoidantikroppar i psykiatriska populationer (huvudresultaten sammanfattas i Tabell 1). Gold et al. (1982) var de första som antog att den så kallade symptomlösa autoimmuna sköldkörteln kanske inte är symptomlös. Deras hypotes baserades på konstaterandet att majoriteten (60 %) av patienterna som togs in på ett psykiatrisk sjukhus för depression (eller brist på energi) och sköldkörtelfunktion hade cirkulerande AbM (titer XXL 1:10). Det måste dock sägas att patienter hade diagnostiserats med subklinisk, mild eller öppen hypotyreos, men inga andra bevis på tyreoidit nämndes. Dessutom var den totala prevalensen av AbM hos sina patienter 9/100, vilket kan likna den prevalens som rapporterats för den allmänna befolkningen, särskilt om sådana låga titrar (1:10) anses vara positiva.
trots att man ofta använde termen autoimmun tyreoidit fokuserade efterföljande studier på enbart närvaron av cirkulerande antikroppar. Ultraljudsstöd tillhandahölls i någon studie (Custro et al. 1994), men ingen studie gav cytologiska eller histologiska bevis på thyroidit.Prevalensstudier publicerade under de senaste två decennierna har i allmänhet inkluderat normala kontroller och undersökt närvaron av den mer specifika AbTPO (Tabell 1). Vissa författare har använt koncentration av antikroppar (eller deras log-transformerade titrar) som en kontinuerlig variabel snarare än den positiva/negativa dikotomin (Hornig et al. 1999).
den stora nederländska studien av Oomen et al. (1996) undersökte sköldkörtelfunktionstester, inklusive AbTPO, i serum som samlades 2-3 veckor efter sjukhusvistelse från 3756 psykiatriska patienter 1987-1990. Förekomsten av positiv AbTPO var relaterad till ålder och kön. Frekvensen i det totala psykiatriska provet var 331/3316 (10 %). I undergruppen äldre än 55 år var prevalensen hos patienter med psykiatrisk sjukhusvistelse (131/968 = 13,5 %) liknande de som hittades hos friska individer som bodde i samma område och matchade efter ålder (258/1877 = 13,7 %). När det gäller bipolär sjukdom behandlade den nederländska studien vissa specifika problem, såsom litiumexponering och snabb cykling (huvuddata sammanfattas i Tabell 2). I synnerhet bland 50 AbTPO-positiva fall, affektiva störningar och inte andra psykiatriska diagnoser (demens, schizofreni etc.) var överrepresenterade (44 %) jämfört med undergruppen 83 med normala sköldkörtelparametrar (25 %). Det mest signifikanta sambandet var mellan antikroppspositivitet och undergruppen med snabb cyklisk bipolär sjukdom. Snabb cykling diagnostiserades hos 8/45 (18 %) antikroppspositiva patienter och hos ingen av de 76 patienterna med normala sköldkörtelparametrar. Disproportionen bibehölls efter kontroll för tidigare behandling känd för att påverka sköldkörtelfunktionen, inklusive litium. Resultaten kontrasterade med de från en tidigare liten studie som inte avslöjade skillnader i förekomsten av cirkulerande sköldkörtelantikroppar mellan 11 kvinnor med snabb cykling och 11 med icke-snabb cykling bipolär sjukdom (Bartalena et al. 1990).
polikliniker med bipolär sjukdom från Stanley Foundation Bipolar Network, ett multicenter longitudinellt behandlingsforskningsprogram som utförs i USA och Nederländerna (Kupka et al. 2002), bedömdes för förekomsten av AbTPO och sköldkörtelfel. Studien inkluderade 226 polikliniker med bipolär sjukdom, 252 kontrollpersoner från den allmänna befolkningen och 3190 psykiatriska inpatienter av någon diagnos. AbTPO var vanligare (28 %) hos bipolära patienter än i population och psykiatriska kontroller (3-18 %). Förekomsten av cirkulerande antikroppar hos bipolära patienter var associerad med sköldkörtelsvikt, men inte med ålder, kön (28, 9% av kvinnorna, 27, 7% av männen), nuvarande humörtillstånd (euthymia, depression, hypomani/mani eller blandat tillstånd) och snabb cykling under det senaste året.
i en liten undersökande studie av 30 egentliga depressiva patienter, Fountoulakis et al. (2004) rapporterade en signifikant högre andel AbM hos deprimerade patienter med atypiska egenskaper (enligt DSM-IV) (N = 10) jämfört med friska kontroller.
Leyhe et al. (2009) fann att andelen av en kliniskt allvarlig grad av depressiv episod var signifikant högre bland patienter med autoantikroppar i sköldkörteln (63,2%) jämfört med patienter med negativa antikroppar (28,6%).
Degner et al. (2015) hittade cirkulerande AbTPO hos 17/52 (32,7%) polikliniker med uni – eller bipolär depression. Oddsförhållandet för autoimmun thyroidit (som bekräftades av ett hypoechoiskt mönster i ultraljud) var tio gånger högre jämfört med 19 polikliniker med schizofreni.
närvaron av autoantikroppar i sköldkörteln var också associerad med dåligt svar på antidepressiv behandling (Browne et al. 1990; Eller et al. 2010).
relaterade studier
i en pilotstudie, Rubino et al. (2004) testade hypotesen om ett samband mellan bipolär sjukdom och autoimmun tyreoidit genom att bedöma tre grupper av kvinnor med det seriella Färgordstestet (Smith och Klein 1953). Den senare består i analys av läsningstider under den upprepade konfrontationen med Stroop-uppgiften, dvs., interferensen mellan att läsa namnen och namnge färgerna på inkongruenta färgord. En diskontinuerlig anpassningsstil till konfliktsituationen var mer markerad i gruppen av remitterade bipolära personer jämfört med gruppen med autoimmun thyroidit och mer markerad bland de senare än bland icke-kliniska kontroller. Diagnos av autoimmun tyreoidit definierades kliniskt utan omnämnande av särskilda förfaranden utom närvaron av AbTPO.
Geracioti et al. (2003) beskrev en patient med klassisk borderline personlighetsstörning vars fluktuerande humör och psykotiska symtom var direkt kopplade till AbTG-titrar bestämda under en period av 275 dagar.
gemenskapsstudier
flera studier har undersökt sambandet mellan cirkulerande sköldkörtelantikroppar och humörstörningar på gemenskapsnivå. I detta fall data betraktas huvudsakligen depression. Pop et al. (1998) studerade 583 perimenopausala kvinnor slumpmässigt utvalda från en samhällskohort i Nederländerna. Depression (definierad som en poäng på 12 eller högre i självbedömningen Edinburgh Depression Scale) hittades i 134 fall (23 %) och AbTPO i 58 fall (10 %). Multipel logistisk regressionsanalys stödde en koppling mellan positiv AbTPO och depression (oddsförhållande 3.0; 95% konfidensintervall 1.3–6.8).
Kuijpens et al. (2001) studerade prospektivt 310 omarkerade kvinnor under dräktighet och upp till 36 veckor postpartum. Förekomsten av AbTPO var oberoende associerad med depression vid 12 veckors graviditet och vid 4 och 12 veckor postpartum (oddsförhållanden mellan 2,4 och 3,8). Efter uteslutning av kvinnor som var deprimerade vid 12 veckors graviditet eller hade haft depression i tidigare liv, var förekomsten av AbTPO under tidig graviditet fortfarande associerad med postpartum depression (oddskvot 2.9).
samma grupp rapporterade en prospektiv uppföljning av 1017 gravida kvinnor från den allmänna befolkningen (Pop et al. 2006). Förekomsten av sköldkörtelantikroppar var associerad med allvarlig depression under tidig graviditet (12 och 24 veckor) men inte i slutet av terminen, när det finns maximal nedreglering av immunsystemet.
Carta et al. (2004), i en mindre samhällsbaserad studie, fann AbTPO hos 13 av 42 (31%) personer med humörstörning, hos 15 av 41 (37%) med ångestsyndrom och hos 19 av 139 (14%) utan psykiatrisk störning. Med hjälp av multivariat logistisk regression var associationer signifikanta mellan sköldkörtelantikroppar och ångeststörningar (oddskvot 4.2; 95% konfidensintervall 1.9–38.8) eller humörstörning (oddskvot 2.9; 95% konfidensintervall 1.4–6.6).
tvärtom fann en stor befolkningsbaserad studie med hjälp av en självrapporterande symtomskala för depression och ångest ingen koppling till antityreoidantikroppar (Engum et al. 2005). Förekomsten av depression hos individer med positiv AbTPO (115/995 = 11,6 %) skilde sig inte från prevalensen som hittades i den allmänna befolkningen (385/29, 180 = 13, 2 %).
abtpos Roll (oberoende av öppen sköldkörteldysfunktion) har också undersökts vid postpartumdepression i både kliniska och samhällsinställningar. Vissa studier stödde en förening (Pop et al. 1993; Harris et al. 1992; Lazarus et al. 1996), medan andra inte kunde visa det (Stewart et al. 1988; Kent et al. 1999).
familje-och tvillingstudier
Hillegers et al. (2007) studerade barn till bipolära föräldrar och fann cirkulerande AbTPO hos 9 av 57 (16%) döttrar. Den senare prevalensen var högre än den som hittades i matchade kontroller (4/103 = 4 %). Eftersom närvaron av antikroppar inte var associerad med humörstörning (eller någon psykopatologi) hos avkomman, föreslog författarna att avkommor av bipolära ämnen är mer sårbara för att utveckla sköldkörtelantikroppar oberoende av sårbarheten för att utveckla psykiatriska störningar.
Vonk et al. (2007) studerade 22 monozygotiska och 29 dizygotiska bipolära tvillingar och 35 friska matchade kontrolltvillingar. Cirkulerande AbTPO hittades i 27% av de bipolära indextvillingarna, 29% av de monozygotiska bipolära cotwinerna, 27% av de monozygotiska icke-bipolära cotwinerna, 25% av de dizygotiska bipolära cotwinerna, 17% av de dizygotiska icke-bipolära cotwinerna och i 16% av kontrolltvillingarna. Slutsatsen var att sköldkörtelantikroppar inte bara är relaterade till bipolär sjukdom utan också till den genetiska sårbarheten för att utveckla sjukdomen. Författarna föreslog autoimmun thyroidit som en möjlig endofenotyp för bipolär sjukdom.
sköldkörtel autoimmunitet och litiumbehandling
litium har länge varit känt för att interagera med sköldkörtelfunktionen (för recensioner se Lazarus 1998; Bocchetta och Loviselli 2006). Dessutom påverkar litium många aspekter av cellulär och humoral immunitet in vitro och in vivo, men det är kontroversiellt om litium i sig kan inducera autoimmunitet i sköldkörteln. I en prospektiv studie, Lazarus et al. (1986) observerade signifikanta fluktuationer i antikroppstiter, både uppåt och nedåt hos 10/12 patienter med AbM och i 9/11 med AbTG behandlad med litium i genomsnitt 16,2 månader. Fluktuationerna i antikroppstiter överensstämmer med en immunmodulerande effekt av litium som har visats i djurstudier (för en översyn se Lazarus 1998).
andra prospektiva studier, även om de rapporterade fluktuationer i antikroppstitrar, misslyckades med att upptäcka skillnader mellan pre – och post-litium prevalens (Myers et al. 1985; Calabrese et al. 1985).
prevalensen av cirkulerande sköldkörtelantikroppar bland litiumbehandlade patienter varierar mellan studierna. Det är dock viktigt att än en gång understryka effekterna av ålder och kön. Initial och slutlig prevalens av AbM/AbTPO och/eller AbTG från vår Sardiska litiumkohort följde upp i 15 år (Bocchetta et al. 2001, 2007a) (kvinnor, 21-28 %; män, 4-10%) var inom de intervall som observerades i liknande ålders-och könsundergrupper av den allmänna befolkningen. Faktum är att en sardisk undersökning rapporterade en total prevalens av AbTPO på 174/789 (22,0 %) hos kvinnor och 30/444 (6,7%) hos män (Loviselli et al. 1999).
årlig incidens hos patienter efter flera års litiumbehandling (1,4–1,8 %) (Bocchetta et al. 2007A) skilde sig inte mycket från de incidensintervall som rapporterades för den allmänna befolkningen, med maximala värden på cirka 2% per år hos kvinnor över 45 år (Vanderpump et al. 1995; Tunbridge et al. 1981).
som nämnts ovan har cirkulerande sköldkörtelantikroppar hittats associerade med affektiva störningar oavsett behandling (Oomen et al. 1996).
i deras prospektiva studie, Lazarus et al. (1986) fann att 16/37 (43%) maniska depressiva patienter hade, innan de fick litiumbehandling, antingen AbM eller AbTg eller båda.
enligt Kupka et al. (2002) var prevalensen av cirkulerande sköldkörtelantikroppar inte associerad med tidigare litiumexponering. Faktum är att AbTPO hittades positivt hos 12/35 (34, 3%) patienter som aldrig hade fått litium, en prevalens ännu högre än den som hittades i det totala provet av bipolära polikliniker (64/226 = 28%).
i en tvärsnittsstudie från Berlinområdet, Baethge et al. (2005) fann inte ökad förekomst av cirkulerande sköldkörtelantikroppar mellan en grupp av 100 vuxna patienter med humörsjukdomar som genomgår litiumbehandling (AbTPO 7/100 = 7 %; AbTG 8/100 = 8 %) och 100 ålders – och könsmatchade kontroller utan historia av psykiatrisk störning (AbTPO 11/100 = 11 %; AbTG 15/100 = 15%). I en prospektiv redogörelse för den sardiska litiumkohortstudien rapporterade vi uppkomsten av cirkulerande sköldkörtelantikroppar hos unga personer av båda könen inom några år efter litiumexponering (Bocchetta et al. 1992). Förekomsten av milda ultraljudsavvikelser i sköldkörteln före litium förutspådde uppkomsten av cirkulerande antikroppar (Loviselli et al. 1997). Alla antikroppspositiva litiumpatienter (12 kvinnor, en man) som genomgick ultraljudsskanning visade ett hypoechoiskt mönster och 11/13 (85 %) presenterade också ett icke-homogent ekopattern; emellertid presenterade också majoriteten av antikroppsnegativa litiumpatienter (31/32 = 97% av kvinnorna; 11/16 = 69% av männen) ultraljudsavvikelser (Bocchetta et al. 1996).
Van Melick et al. (2010) fann AbTPO och/eller AbTG hos 12/45 (27%) litiumpatienter på 65 år och äldre, vilket inte skilde sig från prevalensen i samma åldersgrupp i den allmänna befolkningen.
Kraszewska et al. (2015) studerade 66 patienter (medelålder, 62 år) med bipolär sjukdom som fick litium i 10-44 år och fann AbTPO i 30 fall (45%) och AbTG i 43 fall (65%).
Hashimotos encefalopati
den första beskrivningen av neuropsykiatrisk sjukdom associerad med autoimmun sköldkörteldysfunktion var av Brain et al. (1966). De beskrev fallet med en 40-årig coachbuilder med känd tyreoideantikroppspositiv Hashimotos sjukdom som därefter utvecklade fokala neurologiska underskott och koma som framgångsrikt behandlades med steroider och tyroxinersättning.
därefter har involvering av CNS hos patienter med tyreoidit rapporterats upprepade gånger, vilket resulterar i förslaget till termen ”Hashimotos encefalopati” av Shaw et al. (1991).
Vissa författare har kommenterat att det inte finns några tecken på en patogen roll för antikropparna, som förmodligen är markörer för några andra autoimmuna störningar som påverkar hjärnan (Chong et al. 2003; Fatourechi 2005). Termen” steroid-responsiv encefalopati associerad med autoimmun thyroidit ” (SREAT) har föreslagits (Castillo et al. 2006). Kliniska presentationer och kurs varierar (för en översyn se Marshall and Doyle 2006). Uppkomsten kan vara akut eller subakut. Presentation kan inkludera förändring av medveten nivå, kramper, tremor, myoklonus, ataxi eller flera stroke-liknande episoder.
psykiatriska symtom, inklusive depression och psykos, har också rapporterats (Rolland och Chevrollier 2001; Laske et al. 2005; Mahmud et al. 2003). För en ny granskning av kognitiva och affektiva dysfunktioner vid autoimmun thyroidit, se Leyhe och M Avsug (2014).
förloppet av encefalopati kan vara återfall / remitterande eller progressiv, till och med utvecklas till demens. Patologisk EEG och icke-specifika avbildningsavvikelser kan vara närvarande. Mr-fynd i hjärnan kan förändras plötsligt och drastiskt. Till exempel har reversibla Mr-lesioner i den cerebrala vita substansen, som förmodligen återspeglar hjärnödem, rapporterats i ett fall där antityreoidantikroppar också detekterades i cerebrospinalvätskan (Wakai et al. 2004).
så vitt vi vet har tolv fall hittills rapporterats där en framstående psykiatrisk presentation var associerad med autoimmun tyreoidit (tabell 3). Majoriteten av fallen kännetecknades av onormal sköldkörtelfunktion (sju hypotyreos, två hypertyreos), men diagnosen tyreoidit stöddes av ultraljud endast i hälften av fallen. I ett fall (Schmidt et al. 1990) löste sköldkörtelhormonersättningen ensam humörstörningen. I de två postpartumpsykoserna (Bokhari et al. 1998; Stowell och Barnhill 2005) var antipsykotika nödvändiga i kombination med sköldkörtelbehandling. Till exempel i fallet med hypertyreoidism (Bokhari et al. 1998) patienten, som hade presenterat vanföreställningar, hallucinationer, blandade humörsymtom, agitation och övergående desorientering, svarade på loxapin och amoxapin efter att ha uppnått biokemisk eutyroidism med propyltiouracil. I andra fall administrerades kortikosteroider också. Till exempel Mahmud et al. (2003) beskrev fallet med en 14-årig tjej som presenterade en 5-årig historia av hallucinationer och depression, förhöjd AbTPO, Mr-vita substansförändringar som påverkar frontalloben och cerebral hypoperfusion som visas med enfotonemission beräknad tomografi (SPECT). Patienten hade signifikant klinisk förbättring och visade upplösning på neuroimaging efter metylprednisolonbehandling. Den 74-åriga kvinnan med antidepressiv resistent depression, rapporterad av Laske et al. (2005), som också hade EEG-abnormiteter, behandlades framgångsrikt med prednisolon som ett tillägg till venlafaxinbehandling. Den 46-årige mannen rapporterad av Liu et al. (2011), som presenterade en akut depressiv episod, mild diffus kortikal dysfunktion på EEG och hypotyroidism med närvaro av sköldkörtelantikroppar i både serum och CSF, behandlades framgångsrikt med sköldkörtelhormonbyte och metylprednisolon.
den maniska episoden hävdade att representera det första fallet av bipolär sjukdom på grund av Hashimotos encefalopati (M. 2005), var associerad med hypertyreoidism och patologisk EEG. Patienten svarade på psykiatrisk behandling, karbimazol och kortvarig behandling med höga doser prednisolon.
i de efterföljande fall av mani som rapporterats i samband med autoimmun tyreoidit uppmärksammades mest på patientens hypotyreoidstatus snarare än autoimmunitet.
fallet med akut mani utfälld av hypotyreoidism sekundär till postpartum thyroidit (Stowell och Barnhill 2005) svarade på levotyroxin och risperidon. Den äldre kinesiska kvinnan med sen psykotisk mani utfälld av autoimmun hypotyreos (Tor et al. 2007) behandlades framgångsrikt med levotyroxin och lågdos haloperidol. Lin et al. (2011) rapporterade i Taiwan ett fall av Hashimotos encefalopati med maniska symtom som svarade på levotyroxin, prednisolon förutom olanzapin och valproat. Patienten hade genomgått partiell tyreoidektomi 22 år tidigare för en hypertyreoid struma, men histologiska fynd rapporterades inte. En annan grupp i Taiwan rapporterade akut mani hos en 41-årig kvinna utan historia av psykisk sjukdom. Både mani och hypotyreos (till följd av Hashimotos tyreoidit, vilket bekräftas av diffust heterogent och hypoechoiskt mönster i ultraljud och lymfoidcellinfiltrering i fin nål aspirationscytologi), efterges gradvis inom 3 veckor efter behandling med levotyroxin, valproat och quetiapin (Lin et al. 2013).