Bookshelf

James. W. LeDuc, James E. Childs, Greg E. Glass och A. J. Watson *

hemorragisk feber med njursyndrom (HFRS) är en sjukdom som inte har fått ett brett erkännande bland kliniker i USA, men som faktiskt är av stor betydelse i många delar av världen. Detta syndrom orsakas av ett nyligen erkänt släkt av virus, släktet Hantavirus, av familjen Bunyaviridae 1, och dessa virus är av särskilt intresse, eftersom de tydligt orsakar akut njursvikt och det finns växande bevis för att de kan predisponera en person för efterföljande utveckling av kronisk njursjukdom.

mänsklig sjukdom på grund av hantavirala infektioner kom först till västerländsk medicin under den koreanska konflikten, när en mystisk ”ny” sjukdom, Koreansk hemorragisk feber, sågs bland FN: s styrkor. Vid den tiden, över 2000 USA. trupper smittades, och många dödsfall inträffade 2 . Trots intensiva undersökningar av några av de mest framstående medicinska forskarna i eran identifierades inte orsaksmedlet, och det var inte förrän 1976, för drygt ett decennium sedan, att det etiologiska medlet äntligen upptäcktes 3 .

dr. Ho Wang Lee och medarbetare, som arbetar i Seoul, Korea, var de första som isolerade viruset som orsakar Koreansk hemorragisk feber. De kallade det” Hantaan virus ” som ett erkännande av Hantaan River, som överför den endemiska regionen Korea nära den demilitariserade zonen. Viruset isolerades från lungvävnader från den randiga fältmusen, Apodemusagrarius, och denna art erkänns nu som den största gnagaren värd för viruset 3 .

inom ett år eller två av dess initiala isolering anpassades hantaan-viruset för att växa i cellodling, vilket möjliggjorde utveckling av ett serologiskt test 4 . Tillgängligheten av både viruset och ett serologiskt test gjorde det möjligt att genomföra experimentell infektion av naturliga gnagarvärdar, och genom dessa studier upptäcktes en av de viktigaste egenskaperna hos hantavirusen. En kort viremi följer experimentell ympning av seronegativ Apodemusagrarius. Därefter kan hantaviral antigen detekteras i veckor till månader i många större organ, men viktigast av allt är infektiöst virus kasta i saliv, avföring och speciellt urin, kanske under gnagarens livstid. Detta virusutsläpp sker trots närvaron av både indirekt immunofluorescerande antikropp (IFA) och neutraliserande antikropp i serum 5 . Således blir den infekterade gnagaren en ihållande källa till infektiöst virus, och vi misstänker att det är genom aerosoliserat virus som utsöndras i infekterad gnagarurin och avföring som de flesta mänskliga infektioner uppstår. Denna ihållande utsöndring av smittsamt virus av kroniskt infekterade gnagare verkar vara en allmän egenskap hos alla hantavirus och deras gnagare värdar, och är en kritisk aspekt i epidemiologi av denna grupp av virus 6 .

akuta hantavirala infektioner orsakar ett brett spektrum av sjukdom, som vanligtvis inkluderar abrupt debut, feber, nedsatt njurfunktion och ofta hemorragiska manifestationer 7 . Namnet hemorragisk feber med njursyndrom har föreslagits av Världshälsoorganisationen för att täcka all mänsklig sjukdom på grund av hantavirala infektioner 8 . I Asien och vissa delar av Europa där otillräckliga behandlingsanläggningar finns kan dödligheten överstiga 10%, och även med modern behandling är dödligheten på 5% eller högre inte ovanlig för vissa former av HFRS.

en mycket intressant uppsättning sera samlades in av hemorragisk Feberkommission under den koreanska konflikten. Denna kommission bildades av militären för att undersöka den ”nya” hemorragiska febern som sågs bland styrkorna i Korea. Medan de i slutändan inte kunde isolera orsaksmedlet utvecklade de en betydande kunskap om både den kliniska sjukdomen och dess behandling. De samlade också systematiskt akut och konvalescent sera från studerade patienter. Denna samling förblir intakt, och vi testade nyligen dessa sera för bevis på tidigare hantaviral infektion 9 .

sera lagrades i tre metallstammar genom åren. Samlingen var mycket noggrant packad, och överraskande, nästan ingen av rören bröts under deras många år i lagring. Samlingen innehåller tre storlekar av bevarade sera, med varje rör märkt med patientens namn och nummer, datum för insamling, volym och ett ”DD” – nummer, som vi tror representerar sjukdomsdagen. Informationen på etiketterna är den enda patientdata som vi har hittat, så vi använde detta för att beräkna dagar efter starten när vi presenterade våra resultat.

varje serumprov testades med enzymimmunanalys för förekomst av hantaviral antigen och IgM-och IgG-antikroppar. Det sista serumet för varje patient testades också med plackreduceringsneutraliseringstest för att bestämma vilken stam av hantavirus som var ansvarig för infektionen.

Vi testade över 600 sera från 245 patienter, och endast 15 patienter misslyckades med att utveckla anti-hantavirala antikroppar under deras sjukdomar. Några av dessa sera var från patienter där endast ett prov erhölls, och kan kanske representera patienter som dog tidigt i sjukdom; men de flesta av de negativa sera var från patienter där mer än ett prov erhölls och verkar representera infektioner med andra än hantavirus. Med hjälp av de värsta siffrorna var kommissionens kliniker då korrekta i sin kliniska diagnos minst 94% av tiden.

dessa resultat visar nyttan av IgM-fångstanalysen som valfri metod för diagnos av akut HFRS. Detta verkställdes ytterligare när vi misslyckades i våra försök att upptäcka hantaviral antigen i tidigt sera. När vi testade det sista serumet från varje patient genom plackreduceringsneutraliseringstester, fann vi högsta titrar till prototyp Hantaan-virus, vilket indikerar att detta virus var det troliga smittämnet.

dessa resultat bekräftar att sjukdomen som sågs bland amerikanska styrkor under den koreanska konflikten verkligen berodde på Hantaan-virusinfektion. Denna bekräftelse av den kliniska diagnosen och tillgängligheten av sera som dras under akut sjukdom kommer att visa sig vara mycket användbar i vissa uppföljningsstudier som vi kommer att föreslå senare.

Nephropathia epidemica är en mindre allvarlig form av hemorragisk feber med njursyndrom som finns i Skandinavien, västra Sovjetunionen och mycket av Europa. Denna sjukdom beskrevs först i den medicinska litteraturen under 1930-talet 10, 11, och likheterna mellan den och de asiatiska formerna av hemorragisk feber med njursyndrom har varit kända under en tid 12 . Liksom hantaan-virus i Asien är Puumala-virus, orsaken till nephropathia epidemica, också associerad med en gnagarevärd, i detta fall bankvole, Clethrionomysglareolus13 , 14 . De kliniska detaljerna för nephropathia epidemica är mycket lik de asiatiska formerna, med nedsatt njurfunktion som en framträdande egenskap, men saknar i allmänhet de allvarliga hemorragiska manifestationerna och markerad dödlighet som är karakteristisk för hantavirala infektioner i Asien 15 .

en allvarlig form av hemorragisk feber med njursyndrom förekommer i Balkanregionen i Europa, med dokumenterad dödlighet på cirka 15% i Grekland 16 . Den kliniska sjukdomen liknar mer på grund av Hantaan-virus, som ses i Asien, snarare än den mildare nephropathia epidemica i Skandinavien och Västeuropa. Ett virus har isolerats från en akut sjuk grekisk patient, och det har visat sig vara antigeniskt lik prototyp hantaan-virus, men tillräckligt distinkt för att tillåta specifikt erkännande; vi har föreslagit namnet Porogia virus för detta tydligen nya hantavirus 17 . Undersökningar av den naturliga värden av detta virus indikerar att den gulhalsade musen, Apodemusflavicollis, är den mest troliga reservoaren av Porogia virus 18 .

för att sammanfatta kort med avseende på hantavirus som hittills diskuterats erkänns tre distinkta hantavirus som är regionalt associerade med hemorragisk feber med njursyndrom. Hantaan-virus finns i Asien och ansvarar för en måttlig till svår form av hemorragisk feber med njursyndrom lokalt kallad Koreansk hemorragisk feber eller epidemisk hemorragisk feber. Puumalavirus finns i Skandinavien, västra Sovjetunionen och mycket av Europa och orsakar en mindre allvarlig form av HFRS som kallas nephropathia epidemica. Porogia-virus, och kanske några andra närbesläktade stammar, finns i Balkanregionen och orsakar en allvarlig form av HFRS.

Seoul-virus är ett annat distinkt hantavirus som är associerat med inhemska råttor. Historien om Seoul virus börjar i början av 1980-talet, och igen, Ho Wang Lee och hans koreanska kollegor spelat en framträdande roll i sin upptäckt 19 . Med hjälp av det serologiska testet som utvecklats för Hantaan-virus diagnostiserade de hemorragisk feber med njursyndrom bland patienter som bodde i städerna i Korea, långt ifrån den erkända endemiska regionen Koreansk hemorragisk feber. Patienterna var stadsbor, människor utan historia av resor utanför staden. När försök gjordes för att samla små gnagare runt patienternas hus kunde ingen Apodemus hittas; men inhemska råttor (Rattusrattus, R. norvegicus) var närvarande, och både antigen och antikropp mot vad som tycktes vara Hantaan-virus detekterades. Efterföljande studie med mer specifika tekniker fann emellertid att viruset hos inhemska råttor var ett distinkt medel, nära besläktat med prototyp Hantaan-virus. Det fick namnet Seoul virus, efter den koreanska staden där den först isolerades.

snart därefter började vi en global serosurvey av inhemska råttor för att bestämma fördelningen av detta nyligen erkända virus 20 . Antikroppspositiva råttor hittades i många delar av världen, vilket tyder på att själva viruset inte var nytt, utan snarare hade vår förmåga att upptäcka det förändrats.

vi fokuserade sedan våra ansträngningar lokalt för att undersöka underhållet av detta virus bland inhemska råttor. Vi koncentrerade oss på de inre stadsdelarna i Baltimore, Maryland, i områden där skräp och skräp finns i överflöd, och råttor är vanliga. Vi har studerat hantavirus i råttpopulationerna i dessa stadsdelar i flera år, och vi har hittat Seoul-liknande virus särskilt vanliga bland råttor i denna miljö 21 .

Vi har isolerade stammar av Seoul-liknande virus från råttor som fångats där, och vi har övervakat hantaviral antikroppsprevalens i dessa populationer 22 . Vi undersökte procent seropositiva av olika kroppsmassgrupper, vilket är en bra uppskattning av ålder, och fann att ungefär en tredjedel av djuren i den lägsta massgruppen, eller yngsta åldersgruppen, hade antikropp mot hantavirus 22 . Vi misstänker att detta var moderantikropp, som förlorades under de kommande veckorna, och återspeglas i doppet i prevalenshastigheter vid ungefär 200-g-massgruppen. När råttorna åldrades ökade prevalensen tills nästan alla var positiva i de tyngsta massgrupperna, vilket representerade det äldsta segmentet av befolkningen.

med ett sådant överflöd av infekterade råttor som samexisterar med den bosatta mänskliga befolkningen och erkännande i Asien att Seoul-viruset kan orsaka öppen mänsklig sjukdom, försökte vi nästa dokumentera mänsklig infektion bland Baltimore-invånare.

vi samplade först 2,470-personer som besökte en veneral sjukdomsklinik i ett grannskap där många infekterade råttor hittades ( Tabell 1 ). Befolkningen som samplades här var ung, i mitten av 20-talet, främst svarta män, med lägre socioekonomisk status 23 . Sex personer från detta prov hade tydligt smittats med den lokala råttburna stammen av hantavirus, vilket gav en antikroppsprevalens på 2,4 per tusen.

• tabell 1
• tabell 2
• tabell 3
• tabell 4
• fotnoter

tabell 1

förekomst av antikroppar mot hantavirus bland utvalda populationer i BALTIMORE, MARYLAND.

vi undersökte nästa 1 250 patienter som ses på Johns Hopkins Hospital som hade proteinuri större än 250 mg/24 timmar ( Tabell 1 ). Denna population drogs också från Baltimore-platser i innerstaden där infekterade råttor är vanliga. Personer som samplades i denna grupp var vanligtvis äldre, i mitten av 40-talet, övervägande svarta kvinnor, och igen från lägre socioekonomiska stadsdelar. Vi hittade 15 personer antikroppspositiv i denna grupp, för en prevalensgrad femfaldigt högre, vid 12 per tusen.

ingen av de seropositiva patienterna hade tecken på akut HFRS, men alla hade någon form av kronisk sjukdom 24 . När vi försökte matcha varje seropositiv efter ålder och kön till fem seronegativa kontroller från samma population fann vi att seropositiva personer var signifikant mer benägna att drabbas av högt blodtryck, kronisk njursjukdom eller har en historia av cerebrovaskulära olyckor, även om diabetesgraden inte var signifikant olika ( tabell 2 ). En nephrologist från Johns Hopkins Hospital granskade sedan diagrammen för den primära diagnosen som ligger till grund för deras njursjukdom, utan kunskap om deras serologiska status. Diagnosen baserades på rapporterade historier, undersökningar, laboratorietester och radiografi och biopsier när de var tillgängliga. Hypertensiv njursjukdom var den vanligaste diagnosen bland seropositiva. Dessa resultat skilde sig avsevärt från de matchade kontrollerna, där diabetes mellitus var den vanligaste orsaken till njursjukdom; andra faktorer som drogmissbruk, polycystisk sjukdom och glomerulonefrit var sekundära ( tabell 3 ). Skillnaderna som sågs kunde inte förklaras enbart på grundval av ras.

tabell 2

jämförelse av hantavirus-seropositiva och Hanta-VIRUS-seronegativa personer för förekomst av kroniska sjukdomar i BALTIMORE, MARYLAND, fallkontrollstudie, 1986-88.

tabell 3

specifika orsaker till kronisk njursjukdom i BALTIMORE, MARYLAND, fallkontrollstudie, 1986-88.

slutligen riktade en serologisk undersökning 402 patienter som använde kroniska njurdialysenheter i Baltimore (Tabell 1 ). Individuella identifierare och personliga historier var inte tillgängliga för dessa sera, men befolkningsåldersfördelningen och könsförhållandet liknade Johns Hopkins Hospital-befolkningen. Den bekräftade seroprevalensgraden i denna grupp var 20/1 000,Den högsta av någon grupp som samplades.medan dessa serologiska resultat dras från olika segment av Baltimore-befolkningen, delar de flera gemensamma egenskaper och föreslår att stammar av Seoul-liknande virus som finns i USA kan predisponera individer för senare utveckling av kronisk njursjukdom, åtminstone bland lägre socioekonomiska segment av innerstadspopulationer.

möjligheten till långvarig njursvikt efter en hantaviral infektion har inte studerats väl. En av de tidigaste studierna gjordes av Rubini och hans kollegor, inklusive personal från Medical Follow-up Agency 25 . De undersökte koreakrigsveteraner som hade lidit hantavirala infektioner och en grupp matchade kontroller 1956, cirka 3 till 5 år efter att de flesta fall skulle ha smittats. Denna studie var anmärkningsvärd genom att de fann en signifikant ökning av frekvensen av genitourinary sjukhusinläggningar bland HFRS-fallen, i hastigheter som ökade med svårighetsgraden av deras ursprungliga sjukdom. Andra fynd inkluderade hyposthenuri, ihållande mild albuminuri och ett förslag på begynnande hypertoni bland några undersökta. Dessa tidiga indikationer på kronisk njursvikt överensstämmer med hypotesen att patienternas tillstånd kan utvecklas över tid till förhållanden som liknar de som ses bland Baltimore-invånarna.

intressant nog finns filerna från denna studie fortfarande hos Uppföljningsbyrån. Det är uppenbart att en annan titt på denna befolkning är desperat nödvändig, och en samarbetsstudie med Uppföljningsbyrån och USAMRIID utvecklas nu.

vi uppmuntrade också våra kollegor i Balkanregionen i Europa att undersöka deras serologiskt bekräftade HFRS-patienter för bevis på kronisk njurinsufficiens, och deras resultat visas i Tabell 4 26 , 27 , 28 , 29 . Cirka 10% av dem som överlevde akut sjukdom lämnades med bevis på kronisk njurinsufficiens. Dessa siffror är baserade på njurfunktionsutvärderingar som tas när som helst mellan utskrivning från sjukhus till cirka 5 år efter debuten. Fem år representerar ungefär den längsta tid som HFRS har diagnostiserats exakt i detta område, så vi har inte känt infekterade patienter för längre uppföljning. Det finns emellertid en slående likhet i resultaten från flera olika medicinska centra, vilket tyder på att kronisk njurinsufficiens inte är en ovanlig följd bland patienter som är sjuka nog att bli sjukhus under akut sjukdom. Vi fortsätter att undersöka dessa patienter över tid, och vi försöker avgöra om det finns ett samband mellan seropositivitet och kronisk njursjukdom eller högt blodtryck bland långtidsboende i området som ses i Baltimore.

tabell 4

kronisk njurinsufficiens som en följd av HFRS bland serologiskt bekräftade patienter diagnostiserade i Jugoslavien och Grekland.

Sammanfattningsvis har det senaste decenniet gett en mängd ny kunskap om hemorragisk feber med njursyndrom. Vi vet nu att flera olika virus kan orsaka kliniskt liknande sjukdomar, som kallas kollektivt hemorragisk feber med njursyndrom. Dessa virus upprätthålls i naturen av kroniskt infekterade gnagare, och de distribueras mycket mer än en gång misstänkt. Vi är i stånd att diagnostisera akut HFRS snabbt och exakt, och vi har preliminära bevis som tyder på att tidigare hantaviral infektion kan associeras med efterföljande utveckling av kronisk njursjukdom.

att tillhandahålla beviset för denna förening utgör en exceptionell utmaning, och resurserna för Uppföljningsbyrån, försvarsdepartementet och Veterans Administration är särskilt väl lämpade för att definitivt svara på denna fråga. Hantavirala infektioner kan förvärvas antingen utomlands, inklusive som en del av militärtjänsten, eller här i USA, från lokala infekterade råttor; men oavsett smittkällan, det finns växande bevis för att vissa patienter kommer att utvecklas till kronisk njursjukdom och kanske slutstadiet njursvikt. Det har uppskattats att USA spenderar mer än 30 miljarder dollar per år för medicinsk vård för njur-och urologiska sjukdomar, och cirka 3 miljarder dollar är Medicare-betalningar för dialys och transplantation för personer med njursjukdom i slutstadiet. Om till och med en liten del av denna börda beror på hantavirala infektioner, säg de 2% Vi hittade i våra Baltimore dialysenheter, spenderar vi som nation cirka 60 miljoner dollar per år på denna sjukdom. Det är uppenbart att vi inte har råd att låta denna fråga förbli olöst.