Comtan

försiktighetsåtgärder

Hypotension, ortostatisk Hypotension och synkope

dopaminerg behandling hos patienter med Parkinsons sjukdom har associerats med ortostatisk hypotension. Entakapon ökar levodopabiotillgängligheten och kan därför förväntas öka förekomsten avortostatisk hypotension. I kontrollerade studier rapporterade cirka 1, 2% respektive 0, 8% av 200 mg entakapon-respektive placebopatienter minst enepisod av synkope. Rapporter om synkope var i allmänhet vanligare hos patienter i båda behandlingsgrupperna som hade en episod av dokumenterad hypotoni.

hallucinationer och psykotiskt beteende

dopaminerg behandling hos patienter med Parkinsons sjukdomhar associerats med hallucinationer. I kliniska studier ledde hallucinationerledde till läkemedelsavbrott och för tidig utsättning hos 0,8% och 0% av patienternabehandlas med 200 mg Comtan respektive placebo. Hallucinationer ledde tillsjukhusvistelse hos 1,0% och 0,3% av patienterna i 200 mg Comtan respektive placebogrupper. Agitation förekom hos 1% av patienterna behandlade med COMTANand 0% behandlade med placebo.

rapporter efter marknadsintroduktion tyder på att patienter kan uppleva ny eller förvärrad mental status och beteendeförändringar, vilket kan varasvårt, inklusive psykotiskt liknande beteende under Comtan-behandling eller efterstart eller ökning av dosen av Comtan. Andra läkemedel som föreskrivs för att förbättrasymtomen på Parkinsons sjukdom kan ha liknande effekter på tänkande ochbeteende. Onormalt tänkande och beteende kan orsaka paranoida tankar,vanföreställningar, hallucinationer, förvirring, desorientering, aggressivt beteende,agitation och delirium. Psykotiska beteenden observerades också underklinisk utveckling av Comtan.

patienter med en större psykotisk störning bör vanligtvis inte behandlas med Comtan på grund av risken för att förvärra psykos. Dessutom kan vissa läkemedel som används för att behandla psykos försämra symtomen på Parkinsons sjukdom och kan minskaeffektiviteten hos Comtan.

impulskontroll och tvångsmässigt beteende

rapporter efter marknadsföring tyder på att patienter som behandlas medanti-Parkinson-läkemedel kan uppleva intensiva uppmaningar att spela, ökadesexuella uppmaningar, intensiva uppmaningar att spendera pengar okontrollerbart och andra intenseurges. Patienter kanske inte kan kontrollera dessa uppmaningar medan de tar en eller flera av de läkemedel som används för behandling av Parkinsons sjukdom och som ökar central dopaminerg ton, inklusive Comtan som tas med levodopa och karbidopa. I vissa fall, även om inte alla, rapporterades dessa uppmaningar tillhar slutat när dosen av anti-Parkinson-läkemedel minskades ellerfortsatte. Eftersom patienter kanske inte känner igen dessa beteenden som onormala är det viktigt för förskrivare att specifikt fråga patienter eller deras vårdgivare om utvecklingen av nya eller ökade spelbehov, sexuella uppmaningar,okontrollerade utgifter eller andra uppmaningar medan de behandlas med entakapon.Läkare bör överväga dosreduktion eller avbrytande av Comtan om en patient utvecklar sådana uppmaningar medan han tar Comtan.

diarre och kolit

i kliniska studier utvecklades diarre hos 60 av 603 (10%) och 16 av 400 (4%) av patienterna som behandlades med 200 mg Comtan respektive placebo. Hos patienter som behandlades med Comtan var diarre i allmänhet mild till måttlig svårighetsgrad (8, 6%) men betraktades som svår hos 1, 3%. Diarr resulterade i utsättning hos 10 av 603 (1,7%) patienter, 7 (1,2%) med mild ochmåttlig diarre och 3 (0,5%) med svår diarre. Diarrhea allmäntlöst efter utsättande av Comtan. Två patienter med diarre varsjukhus. Vanligtvis presenterar diarre inom 4 veckor till 12 veckor efterentakapon startas, men det kan förekomma så tidigt som den första veckan och så sent som många månader efter påbörjad behandling. Diarre kan associerasmed viktminskning, uttorkning och hypokalemi.

erfarenhet efter marknadsföring har visat att diarre kan vara ett tecken på läkemedelsinducerad mikroskopisk kolit, främst lymfocytisk kolit. I dessa fall har diarre vanligtvis varit måttlig till svår, vattnig ochicke-blodig, ibland förknippad med uttorkning, buksmärta, viktminskning och hypokalemi. I de flesta fall försvann eller förbättrades diarre och andra kolitrelaterade symtom signifikant när Comtan-behandlingen var stopped.In vissa patienter med biopsi bekräftade kolit, diarre hade försvunnit eller förbättrats avsevärt efter avbrytande av Comtan men återkom efterbehandling med Comtan.

om långvarig diarre misstänks vara relaterad tillkomtan, ska läkemedlet avbrytas och lämplig medicinsk behandling övervägas. Om orsaken till långvarig diarre förblir oklar eller fortsätterefter att ha stoppat entakapon, bör ytterligare diagnostiska undersökningar inklusive koloskopi och biopsier övervägas.

dyskinesi

Comtan kan förstärka de dopaminerga biverkningarna avlevodopa och kan orsaka eller förvärra redan existerande dyskinesi. Även om en minskning av dosen av levodopa kan förbättra denna biverkning fortsatte många patienteri kontrollerade studier att uppleva frekvent dyskinesi trots en minskning av deras dos av levodopa. Förekomsten av dyskinesi var 25% förbehandling med Comtan och 15% för placebo. Incidensen av utsättande av studien för dyskinesi var 1,5% för 200 mg Comtan och 0,8% för placebo.

andra händelser rapporterade med dopaminerg Terapi

händelserna nedan är händelser associerade med användning av läkemedel som ökar dopaminerg aktivitet.

rabdomyolys

fall av allvarlig rabdomyolys har rapporteratsefter godkännande av Comtan. Även om reaktionerna vanligtvismedan patienter behandlades med Comtan, den komplicerade karaktären av dessa fallgör det svårt att avgöra vilken roll, om någon, Comtan spelade i deras patogenes. Svår långvarig motorisk aktivitet inklusive dyskinesi kan stå för rabdomyolys. Tecken och symtom inkluderar feber, förändring av medvetande, myalgi, ökade värden av kreatinfosfokinas (CPK) och myoglobin (se försiktighetsåtgärder, andra händelser rapporterade med DopaminergicTherapy).

hyperpyrexi och förvirring

fall av ett symptomkomplex som liknar malignt neuroleptikasyndrom (NMS) som kännetecknas av förhöjd temperatur, muskelstelhet, förändrat medvetande och förhöjd CPK har rapporterats i samband med snabb dosreduktion eller uttag av andra dopaminerga läkemedel. I de flesta av dessa fall började symtomen efter abrupt avbrytande av behandling med entakapon eller minskning av dosen eller efter initiering av behandling med entakapon. Den komplicerade karaktären av dessa fall gör detsvårt att avgöra vilken roll, om någon, Comtan kan ha spelat i deraspatogenes. Inga fall har rapporterats efter abrupt utsättning ordosreduktion av entakaponbehandling under kliniska studier.

förskrivare bör iaktta försiktighet vid avbrytande av behandling med entakapon. När det anses nödvändigt bör återkallandet fortsättalångsamt. Om beslutet fattas att avbryta behandlingen med Comtan inkluderar rekommendationerna noggrann övervakning av patienten och justering av andradopaminerga behandlingar efter behov. Detta syndrom bör övervägas i differentialdiagnosen för alla patienter som utvecklar hög feber eller svårhetstyvhet. Avsmalnande Comtan har inte utvärderats systematiskt.

fibrotiska komplikationer

fall av retroperitoneal fibros, lunginfiltrat, pleural effusion och pleural förtjockning har rapporterats hos vissa patienter som behandlas med ergot-härledda dopaminerga medel. Dessa komplikationer kan lösanär läkemedlet avbryts, men fullständig upplösning uppstår inte alltid.Även om dessa biverkningar tros vara relaterade till ergolinestrukturen hos dessa föreningar, är det okänt om andra, icke-ergot-härledda läkemedel (t.ex. entakapon) som ökar dopaminerg aktivitet kan orsaka dem. Det bör noteras att den förväntade förekomsten av fibrotiska komplikationer är så lågatt även om entakapon orsakade dessa komplikationer i hastigheter som liknar dem som kan hänföras till andra dopaminerga terapier, är det osannolikt att det skulle ha upptäckts i en kohort av storleken utsatt för entakapon. Fyra fall av lungfibros rapporterades under klinisk utveckling av entakapon;tre av dessa patienter behandlades också med pergolid och en medbromokriptin. Behandlingstiden med entakapon varierade från 7 månadertill 17 månader.

melanom

epidemiologiska studier har visat att patienter medparkinsons sjukdom har en högre risk (2 till ungefär 6 gånger högre) avutveckla melanom än den allmänna befolkningen. Huruvida den ökade riskenobserverades berodde på Parkinsons sjukdom eller andra faktorer, såsom läkemedel som används för attbehandla Parkinsons sjukdom, är oklart.

av de skäl som anges ovan rekommenderas patienter och leverantörer att övervaka melanom ofta och regelbundet när de använder Comtan för någon indikation. Helst bör periodiska hudundersökningar varautförs av lämpligt kvalificerade individer (t.ex. dermatologer).

njurtoxicitet

i en 1-årig toxicitetsstudie orsakade entakapon (plasmaexponering20 gånger den hos människor som fick den maximala rekommenderade dagliga dosen på 1600 mg) en ökad förekomst av nefrotoxicitet hos hanråttor som varkännetecknas av regenerativa tubuler, förtjockning av källarmembran,infiltration av mononukleära celler och rörformiga proteingjutningar. Dessa effektervar inte associerade med förändringar i kliniska kemiparametrar, och det finnsingen etablerad metod för övervakning för eventuell förekomst av dessalesioner hos människor. Även om denna toxicitet kan representera en artspecifik effekt finns det ännu Inga bevis för att detta är så.

nedsatt leverfunktion

patienter med nedsatt leverfunktion ska behandlas medförsiktighet. AUC och Cmax för entakapon fördubblades ungefär hos patienter meddokumenterad leversjukdom jämfört med kontroller (se klinisk farmakologi,farmakokinetik för entakapon och dosering och administrering).

laboratorietester

Comtan är en kelator av järn. Effekten av entakapon påkroppens järnbutiker är okänd; en tendens till minskande serumironkoncentrationer noterades emellertid i kliniska studier. I en kontrollerad klinisk studie ändrades inte serumferritinnivåerna (som markör för järnbrist och subklinisk anemi) med entakapon jämfört med placebo efter ett års behandling och det fanns ingen skillnad i anemi eller minskade hemoglobinnivåer.

speciella populationer

patienter med nedsatt leverfunktion ska behandlas medvarning (se indikationer, dosering och administrering).

karcinogenes

tvååriga karcinogenicitetsstudier av entakapon utfördes på möss och råttor. Råttor behandlades en gång dagligen genom oral sondmatning med entakapondoser på 20, 90 eller 400 mg/kg. En ökad förekomst av renaltubulära adenom och karcinom hittades hos hanråttor behandlade med den högsta dosen av entakapon. Plasmaexponeringar (AUC) associerade med denna dos var cirka 20 gånger högre än uppskattade plasmaexponeringar hos människor som fick den maximala rekommenderade dagliga dosen (MRDD) av entakapon (1600 mg).Möss behandlades en gång dagligen genom oral sondmatning med doser på 20, 100 eller 600 mg/kgof entakapon (0,05, 0,3 och 2 gånger MRDD för människor på mg/m2-basis).På grund av en hög förekomst av för tidig dödlighet hos möss som får den högsta dosen av entakapon är musstudien inte en adekvat bedömning avkarcinogenicitet. Även om inga behandlingsrelaterade tumörer observerades hos djur som fick de lägre doserna, har den karcinogena potentialen hos entakapon inte utvärderats fullständigt. Den karcinogena potentialen hos entakapon administrerad ikombination med levodopa och karbidopa har inte utvärderats.

mutagenes

entakapon var mutagent och klastogent i in vitro-muslymfom TK-analysen i närvaro och frånvaro av metabolisk aktivering, och varklastogent i odlade humana lymfocyter i närvaro av metaboliskaktivering. Entakapon, antingen ensamt eller i kombination med levodopa ochkarbidopa, var inte klastogent i in vivo musmikrokärntest ellermutagent i bakteriell omvänd mutationsanalys (Ames-test).

nedsatt fertilitet

entakapon försämrade inte fertiliteten eller allmänreproduktiv prestanda hos råttor behandlade med upp till 700 mg/kg/dag (plasma AUCs28 gånger de hos människor som fick MRDD på 1600 mg). Fördröjd parning, men ingen fertilitetsförsämring, sågs hos honråttor som behandlades med 700 mg/kg/dag av entakapon.

graviditet

graviditetskategori C

i embryofetala utvecklingsstudier administrerades entakapon till dräktiga djur under hela organogenesen i doser upp till 1 000 mg/kg/dag hos råtta och 300 mg/kg/dag hos kanin. Ökade förekomster avfetalvariationer var tydliga hos kullar från råttor behandlade med den högsta dosen, i avsaknad av uppenbara tecken på maternell toxicitet. Maternell plasmadrugexponering (AUC) associerad med denna dos var ungefär 34 gånger den uppskattade plasmaexponeringen hos människor som fick den maximala rekommenderade dagliga dosen (MRDD) på 1600 mg. Ökade abortfrekvenser, sena och totala resorptioner och minskade fostervikter observerades hos kullar av kaniner behandlade med maternellt toxiska doser på 100 mg/kg/dag (plasma AUC 0.4times de hos människor som får MRDD) eller större. Det fanns inga tecken på teratogenicitet i dessa studier.

men när entakapon administrerades till kvinnliga råttorprior till parning och under tidig dräktighet observerades en ökad incidens av fetala ögonomalier (makroftalmi, mikroftalmi, anoftalmi) i thelitters av dammar behandlade med doser på 160 mg/kg/dag (plasma AUC 7 gånger de hos människor som fick MRDD) eller högre, i frånvaro av maternell toxicitet.Administrering av upp till 700 mg/kg/dag (AUC i plasma 28 gånger högre än hos människor som får MRDD) till honråttor under den senare delen av dräktigheten och under amning gav inga tecken på utvecklingsförsämring iavkomma.

entakapon ges alltid samtidigt med levodopa och karbidopa, vilket är känt för att orsaka viscerala och skelettmissbildningar ikaniner. Den teratogena potentialen för entakapon i kombination med levodopa och karbidopa utvärderades inte hos djur.

det finns ingen erfarenhet från kliniska studier avseende användning av Comtan hos gravida kvinnor. Därför bör Comtan användas undergraviditet endast om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.

ammande kvinnor

i djurstudier utsöndrades entakapon i modermjölk.

det är inte känt om entakapon utsöndras i humanmjölk. Eftersom många droger utsöndras i bröstmjölk, bör försiktighet varautövas när entakapon administreras till en ammande kvinna.

pediatrisk användning

säkerhet och effektivitet hos barn har inte fastställts.