diuretika är en av de vanligaste farmakologiska grupperna i rutinmässig klinisk praxis. Kunskap om deras farmakokinetiska och farmakodynamiska särdrag, som också kan modifieras i kliniska situationer där deras användning indikeras, är avgörande för att uppnå en effektiv användning av dem. I följande stycken kommer vi att beskriva de kritiska punkter som kan begränsa dess kliniska effekt och vars erkännande kan hjälpa till att optimera användningen.
slutligen kommer vi kortfattat att prata om andra indikationer på diuretika, såsom vid behandling av högt blodtryck eller bildandet av litiasis.
farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper hos diuretika. Farmakokinetik
alla diuretika, med undantag för spironolakton, eplerenon och en ny icke-steroidal mineralkortikoid blockerare (finerenon, som för närvarande utvärderas i kliniska prövningar), måste nå luminalutrymme för att agera. Glomerulär filtrering har en mindre roll vid ankomsten av diuretika i urinfacket på grund av dess omfattande bindning av diuretika till proteiner.
diuretika når luminalutrymmet med sura (loopdiuretika, tiacid och acetazolamid) eller basiska (amilorid och triamteren) organiska transportörer närvarande i den proximala invecklade tubulen, specifikt i dess S2-segment. I en situation med metabolisk acidos (på grund av uremi eller andra orsaker) eller hos patienter med hyperurikemi kan inträdet i tubulen av loopdiuretika, tiacider och acetazolamid minskas genom konkurrens med närvaron av syramolekyler. Samtidigt kan ankomsten av triamteren eller amilorid i en situation med metabolisk alkalos begränsas. Vissa läkemedel, såsom NSAID, vissa antibiotika eller antivirala medel kan interagera med dessa transportörer och minska inträdet av diuretika i tubulen.
furosemid, det mest använda slingdiuretikumet, har en mycket oförutsägbar oral biotillgänglighet, som sträcker sig från 10-100% under fysiologiska förhållanden. Detta faktum förklarar diskordansen i svaret som erhållits till samma dos mellan olika patienter, liksom det olika svaret hos samma patient när administreringsvägen är intravenös eller oral. Den andra loopdiuretikum som marknadsförs i Spanien, torasemid har en oral biotillgänglighet på 80-100%. Dessa data motiverar att vissa studier har observerat färre återtag i hemmet urladdning efter en episod av hjärtsvikt hos patienter behandlade med oral torasemid jämfört med de som behandlats med oral furosemid . Som visas i Tabell 1 har tiacider i allmänhet en ganska förutsägbar oral biotillgänglighet, vilket motiverar frånvaron av parenteral presentation för denna farmakologiska grupp.
halveringstiden för diuretika bestämmer frekvensen av administreringen. Bland tiacider finns två av dem med en halveringstid som är tillräcklig för att administreras endast en gång om dagen: indapamid (15-25 timmar) och klortalidon (24-55 timmar), medan andra som hydroklortiazid (2,5 timmar) och klorotiazid (1,5 timmar) ska administreras två eller tre gånger om dagen. Halveringstiden för loopdiuretika varierar från 2 timmar furosemid till 4 timmar torasemid. Denna halveringstid kan förlängas i situationer med CKD eller nedsatt leverfunktion . Vi har för närvarande inte ett långverkande slingdiuretikum.
farmakodynamik
förhållandet mellan ankomsten av ett diuretikum på dess verkningsställe och dess diuretisk-natriuretisk verkan bestäms av dess farmakodynamik. Dosresponskurvan för diuretika dras i la (Figur 1). Denna kurva gäller för alla typer av diuretika.
flera farmakodynamiska egenskaper hos diuretika är kliniskt viktiga. Det finns en minimitröskel i den rörformiga koncentrationen av diuretikumet som behövs för att få ett svar och en maximal tröskel utöver vilken en större effekt inte ska uppnås. Den effektiva dosen bör ligga mellan lägsta och högsta tröskelvärdet. I fysiologiska situationer är en dos på 40 mg (2 ampuller) furosemid den effektiva diuretisk-natriuretiska dosen och uppnår utsöndring av 200-250 mEq/L natrium (20% filtrerat natrium) och 3-4 liter vatten under en period av tre till fyra timmar. Teoretiskt kan en minskning av det glomerulära filtratet och därmed en minskning av mängden vatten och filtrerat natrium begränsa det maximala svaret som erhållits. Kompensationsmekanismer som existerar i en situation med minskad glomerulär filtreringshastighet, som en ökning av vätska från den proximala invecklade tubulen och ett överuttryck av transportörer både i Henles slinga och i den distala tubulen, bevarar, med viss begränsning, det diuretiska svaret även hos patienter med svår nedgång av FG. I denna situation kan ett acceptabelt diuretiskt svar uppnås förutsatt att diuretikumet når tubulen i tillräcklig koncentration. Således har vissa studier visat att hos patienter med FG2 kan det maximala natriuretiska svaret (20% av den filtrerade Na) uppnås med en intravenös furosemiddos på 160-200 mg eller en oral torasemiddos på 80-100 mg.Vissa samtidiga situationer som förekomsten av nefrotiskt syndrom eller hjärtsvikt kan begränsa detta svar.
diuretisk tolerans
effektiviteten av diuretika minskar med successiva doser, detta fenomen har kallats tolerans. Två former av diuretisk tolerans har beskrivits: kortvarig tolerans, som hänvisar till ett njurfunktionellt kompensationssvar inom några timmar efter den första dosen av det sympatiska och renin-angiotensinmedierade diuretikumet, och långvarig tolerans, som hänvisar till ett morfologiskt kompensationssvar, medierat av hypertrofi av nefronens distala segment. I båda fallen under timmarna efter försvinnandet av den diuretiska effekten uppträder en antinatriuretisk effekt ju mer intensiv desto större inducerad volymutarmning och desto större intag av natrium och vatten, som slutligen når tubulen, där de ”överabsorberas”. Denna effekt kan helt motverka den natriuretiska effekten som uppnås av diuretikumet och avbryta den negativa balansen om upprepade doser av diuretika inte administreras.
flera strategier har beskrivits för att minska fenomenet tolerans mot diuretika, inklusive
1. Begränsning av salt och vätskor i kosten för att förhindra post-diuretisk saltretention.
2. Administrera flera dagliga doser av furosemid, vilket minskar intervallet mellan doserna.
3. Lägg till en annan typ av diuretikum, särskilt om de har lång halveringstid (t.ex. Klortalidon) begränsar effekten av långvarig tolerans mellan dosadministrering.
4. Undvik att stoppa diuretikumet plötsligt.
5. Förhindra eller omvänd diuretikainducerad metabolisk alkalos.
diuretisk resistens
diuretisk resistens definierar situationen där en patient med hydrosalinöverbelastning inte svarar på diuretisk behandling. I Tabell 2 har några av de kliniska situationer som begränsar njursvaret mot diuretika och inducerar resistens mot dem listats. Några av dessa omständigheter innebär inte riktigt ett verkligt motstånd mot diuretika: brist på vidhäftning till vatten-och saltbegränsning, dålig vidhäftning till diuretisk behandling eller till och med en felaktig diagnos av volymöverbelastning som i fallet med lymfödem eller ödem med dihydropyridinläkemedel. Andra är, såsom samtidig användning av NSAID, underlåtenhet att nå den lägsta effektiva dosen i CKD, eller användning av oral istället för intravenös furosemid, särskilt hos patienter med markant bukväggsödem eller dålig individuell biotillgänglighet. Deras erkännande och korrigering kan förvandla en situation med refraktäritet till en svarssituation.
slutligen finns det andra mycket avancerade kliniska situationer där optimering av diuretisk behandling inte leder till förbättring av situationen och antar ett verkligt motstånd mot diuretika. Dessa inkluderar avancerad CKD-status, tolerans mot diuretika eller signifikant minskning av effektiv cirkulerande volym i situationer som hjärtsvikt, portalhypertension eller nefrotiskt syndrom. Dessa situationer kommer att behandlas mer detaljerat i nästa stycke i detta kapitel.
användningen av kombinationsterapi för att sekventiellt blockera mer än ett ställe i nefronen och därmed orsaka en synergistisk interaktion mellan diuretika kan vara en strategi att överväga när det diuretiska svaret inte är som förväntat. Således kan kombinationen av en tiazid signifikant förstärka den diuretiska effekten av furosemid. Kombinationen av spironolakton har inte en sådan markant diuretisk effekt, även om den kan motverka den hypokalemiska effekten av furosemid.
acetazolamid är den enda kolanhydrashämmaren med diuretisk effekt. Även om det verkar i det proximala segmentet där det mesta av Na absorberas, är dess nettodiuretiska effekt minimal på grund av multipel distal kompensation. Acetazolamid kan emellertid korrigera den metaboliska alkalos som genereras av slingdiuretikum, och när den ges tillsammans med ett slingdiuretikum och spironolakton/tiazid i följd kan dess diuretiska effekt vara mycket intensiv.
det är viktigt att betona att både tiaciddiuretika, proximala diuretika och mineralkortikoidhämmare är uteslutande orala och behöver lite tid för att nå tubulen, till skillnad från loopdiuretika som när de administreras parenteralt anländer snabbt. För att uppnå en sann synergi bör orala diuretika administreras flera timmar innan, så att när loopdiuretika anländer är de aktiva.
strategi diuretikum i united oedematous
verkningsmekanismen för diuretika i kliniska situationer med volymöverbelastning, såsom hjärtsvikt, njursvikt, nefrotiskt syndrom eller portalhypertension, matchar inte dess verkningsmekanism hos friska. Att veta att det är viktigt att erbjuda optimal behandling i varje situation.
hjärtsvikt
svaret på diuretika minskar i en situation med hjärtsvikt. Flera faktorer har identifierats som motiverar dåligt svar på diuretikabehandling hos patienter med hjärtsvikt, såsom tarmödem, vilket minskar absorptionen av orala diuretika, hypotoni, minskat njurblodflöde och adaptiva förändringar i nefronen som minskar njurkapaciteten för natriures och diures.
i Figur 2 kan det observeras att dosresponskurvan för diuretika hos patienter med hjärtsvikt med avseende på deras effekt under fysiologiska förhållanden, rör sig diskret åt höger, men framför allt minskar deras maximala respons. Därför är den första strategin hos dessa patienter att öka frekvensen av diuretisk administrering. Att öka dosen vid varje administrering har en begränsad effekt om det inte finns associerat nedsatt njurfunktion. Parenteral kontra enteral användning kan vara användbar hos patienter med låg biotillgänglighet eller tarmödem .
den överlägsna farmakodynamiska profilen för torasemid och dess möjliga ytterligare vasorelaxande effekt förklarar förmodligen minskningen av mortaliteten, frekvensen / varaktigheten av sjukhusvistelse relaterad till hjärtsvikt eller funktionsklass jämfört med furosemid, som observerats i vissa studier .
som nämnts ovan har synergin av loopdiuretika, särskilt med tiaciddiuretika, visat sig vara effektiv i persistenta edematösa tillstånd, och i synnerhet i situationer med hjärtsvikt med otillräckligt svar på konventionell diuretikabehandling .
i situationer med en signifikant minskning av hjärtproduktionen kan användningen av inotroper eller vasodilatatorer bidra till att förbättra den kardiologiska situationen och tvinga negativ balans med diuretika.
kronisk njursjukdom (CKD)
patienter med njurinsufficiens drar nytta av loopdiuretika, eftersom de behåller sin användbarhet, med begränsningar, upp till en glomerulär filtreringshastighet (GFR) på mindre än 5 ml / min / 1, 73m2, medan distala diuretika teoretiskt förlorar sin effekt med GFR 2. Tiaciddiuretika bibehåller emellertid sina synergistiska effekter, även vid låg GFR.
i CKD finns en minskning av antalet nefroner, även om överlevande nefroner bibehåller sin förmåga att reagera på diuretika. Utmaningen är att diuretikumet når det rörformiga ljuset i tillräcklig koncentration för att producera dess effekt (Figur 3). I steg 5 CKD uppträder maximal natriures i en dos av 160-200 mg IV furosemid eller motsvarande dos torasemid, och inga ytterligare svar uppnås med större doser, även om denna dos kan upprepas flera gånger om dagen om det behövs.
som har upprepats flera gånger är det maximala diuretiska svaret 20% av den filtrerade Na, således hos en patient med en GFR på 15 ml/min/1.73m2, den maximala dosen kommer att uppnå en utsöndring på 75 mEq. Om svaret inte räcker kan doser var 4-6 timmar schemaläggas så att slutbalansen önskas.
vi får inte glömma att i avancerad CKD på grund av hydrering retention metabolisk acidos inträffar, vilket begränsar intratubulära ankomsten av loopdiuretika. Korrigering av denna acidos bör övervägas för att optimera svaret på diuretika.
nefrotiskt syndrom
Renal tubulär utsöndring av diuretika är inte begränsad i nefrotiskt syndrom. Även på grund av deras höga proteinbindning binder diuretika som äntligen når tubulen till massivt filtrerade proteiner i en situation med nefrotiskt syndrom, vilket minskar mängden diuretikum, fritt och därför aktivt. Vissa studier tyder dock på att proteinbindning inte väsentligt påverkar svaret på furosemid .
ökning av den administrerade dosen kan öka mängden diuretikum som når tubulen, mätta proteinerna som elimineras och därmed öka mängden fritt diuretikum. Därför bör detta vara den grundläggande strategin för att förbättra det diuretiska svaret hos patienter med nefrotiskt syndrom. Samtidigt som dosens frekvens ökar och samtidig användning av andra diuretika bör också övervägas.
na-absorption hos patienter med nefrotiskt syndrom ökar i de proximala segmenten genom närvaron av stimulerat angiotensin och i de distala segmenten av aldosteron. Därför bidrar kombinationen av andra diuretika till att expandera effekten av loopdiuretika.
portalhypertension
även om sekundär hyperaldosteronism är närvarande i alla kliniska situationer som beskrivs ovan, är denna kompensationsmekanism mer intensiv vid portalhypertension medierad av renal arteriell vasokonstriktion. Därför är den diuretiska familjen som valts hos dessa patienter antialdosteroner, som bör bibehållas även när andra diuretika tillsätts.
dess diuretiska kapacitet är i allmänhet mycket diskret och för att uppnå ett tillräckligt diuretiskt svar är det vanligtvis nödvändigt att associera ett loopdiuretikum från början. Portalhypertension är också en ogynnsam situation för utförandet av loopdiuretika: som vid hjärtsvikt hos patienter med cirros är deras maximala svar mycket begränsat (maximal natriures 25-30 mEq Na, jämfört med 200-250 mEq under fysiologiska förhållanden), och som vid hjärtsvikt är ökning av frekvensen av loopdiuretika det enda möjliga alternativet. Vid resistens kan naturligtvis andra diuretika tillsättas.
i tidiga skeden är den rekommenderade dagliga viktminskningen hos dessa patienter upp till 0,5 kg respektive 1 kg för att förhindra Pre-njurinsufficiens . Hos mer avancerade patienter, med hög volym ascites och signifikant bukbehov, resistent mot diuretisk behandling, definierad som användning av spironolakton 400 mg / dag och furosemid 160 mg / dag, kan dra nytta av terapeutisk paracentes, där 2-3 L ascitisk vätska kan extraheras dagligen (med korrekt ersättning med albumin) utan signifikant minskning av intravaskulär plasmavolym .
spironolakton har en kort halveringstid, men dess biologiska halveringstid är mycket lång (2-4 dagar) av dess metaboliter. Det är viktigt att överväga denna egenskap för att fastställa sin ideala dosering (dagligen eller var 48: e timme), men också för att behandla eventuella allvarliga biverkningar som hyperkalemi.
avbrytande av behandling med betablockerare, angiotensinantagonister eller angiotensinomvandlande enzymhämmare kan förbättra blodtrycket, vävnadsperfusion, njurfunktion och diuretisk respons hos patienter med portalhypertension.
användningar i andra indikationerhyperkalcemi / litiasis
Loop och osmotiska diuretika ökar urinutsöndringen av Ca2+, medan tiacider och distala diuretika minskar det. Hyperkalcemi aktiverar den kalciumkänsliga receptorn (SCR) i bisköldkörteln, som hämmar reabsorptionen av vatten och NaCl i den stigande slingan av Henle och förändrar njurkoncentrationen. Utarmning i den efterföljande extracellulära volymen begränsar Ca2 + utsöndring genom att minska glomerulär filtrering och ökar reabsorptionen av vatten och Ca2+ vid proximal nivå. Därför bör initial behandling av hyperkalcemi alltid inkludera volymutvidgning med saltlösning och bisfosfonater, beroende på orsaken. Loopdiuretika kan förhindra eller behandla volymöverbelastning, men det finns få bevis för att stödja deras urskillningslösa användning vid behandling av hyperkalcemi .
Tiacider minskar risken för litiasbildning hos patienter med hyperkalciuri eller hyperoxaluri genom att minska utsöndringen av Ca2+ och oxalat . Minskningen i kalciuri kan förstärkas med amilorid och en lågsaltdiet.
Diabetes Insipidus
Tiacider kan minska diuretikvolymen med upp till 50% hos patienter med central eller nefrogen diabetes insipidus . Denna paradoxala effekt är relaterad till minskningen av glomerulär filtrering, ökningen av vattenreabsorption i proximal och distal nephron och en ökning av medullär osmolaritet som leder till vattenreabsorption på distal nivå. En liten placebokontrollerad crossover klinisk studie visade att amilorid förhindrar litiuminducerad polyuri . Denna effekt tillskrivs den amiloridmedierade blockaden av inträde av litium av ENAC i huvudcellen, där den kan infraregulera aquaporin 2-kanaler via glykogensyntaskinas 3.
ht
diuretika är användbara vid hantering av HT hos patienter med och utan kroniskt njursvikt. I allmänhet rekommenderas tiaciddiuretika hos patienter med stadium 1-3 CKD och loopdiuretika i steg 4-5.
Renal tubulär acidos
furosemid ökar distal NaCl-transport och stimulerar aldosteronsekretion och ökar fosfaturi, vilket främjar eliminering av syra . Dessutom finns det en direkt effekt av furosemid och tiacider på distal försurning genom att öka B1 – subenheten av H+ – ATPas . Därför kan furosemid användas i typ IV tubulär renal acidos för att öka utsöndringen av njursyra .
osteoporos
benceller innehåller en kotransportör Na + – Cl-som, när den hämmas av en tiacid, ökar upptaget av benkalcium . Tiacider hämmar osteokalcin, ett osteoblastspecifikt protein som fördröjer benbildning och stimulerar direkt produktionen av osteoblastiska differentieringsmarkörer; osteopontin och runx2 .
Tiacider hämmar benresorption och ökar benmineralisering, oberoende av parathyroidhormon . Därför främjar tiacider benmineralisering både genom att minska renal kalciumutsöndring och genom direkta effekter på ben. I flera kliniska prövningar har tiacider associerats med en ökning av bentätheten och en minskning av höftfrakturer hos äldre
Gitelman syndrom
förutom oral kaliumtillskott kan kaliumsparande diuretika användas vid Gitelman syndrom. Spironolakton (200-300 mg/dag) visade sig vara överlägsen amilorid (30 mg/dag) och eplerenon (150 mg/dag) vid korrigering av hypokalemi i en klinisk studie.
biverkningar av diuretikahyrolektrolytiska förändringar
listan över biverkningar av diuretika är omfattande. De flesta av dem är relaterade till deras diuretiska effekt, även om det finns andra specifika läkemedel, såsom idiosynkratiska reaktioner.
Hydroelektrolytiska förändringar är de vanligaste biverkningarna och dessa är relaterade till effektens varaktighet snarare än dess intensitet. Således producerar exempelvis tiaciddiuretika såsom klortalidon, även om de är mindre potenta än loopdiuretika, mer intensiv hypokalemi och hypomagnesemi på grund av deras längre halveringstid. De vanligaste hydroelektrolytiska förändringarna i samband med användning av diuretika är: hyponatremi, hypo / hyperkalemi, hyperurikemi, hyper / hypokalcemi
hyponatremi
är en sällsynt biverkning med betydande potentiella associerade komplikationer, särskilt hos CKD-patienter hos vilka denna biverkning uppträder oftare. Dess utseende är vanligare vid användning av tiaciddiuretika än med loopdiuretika och uppträder vanligtvis under de första veckorna efter användning av diuretikumet, även om det ibland förekommer flera år senare.
vattenbegränsning och eliminering av diuretikumet är vanligtvis tillräckligt för att korrigera det. Om användningen av diuretikumet är nödvändigt kan användningen av en annan familj av diuretika förhindra att det återkommer.
Hypo / hyperkalemi
hypokalemi induceras av loop-och tiaciddiuretika, klassiskt kallad kaliumförlorande diuretika, och hyperkalemi av distala diuretika, klassiskt kallad kaliumsparande diuretika (spironolakton, eplerenon, amilorid och triamteren).
den grundläggande mekanismen som inducerar hypokalemi efter användning av diuretika är ökningen av distalt flöde, vilket ökar ännu mer i en situation med högt natriumintag. Därför bör effektiv behandling av diuretikainducerad hypokalemi, förutom att dra tillbaka/minska den diuretiska dosen, tillsätta kaliumtillskott eller till och med använda kaliumsparande diuretika, inkludera begränsning av Na.
När det gäller kaliumsparande diuretika är mekanismen som producerar hyperkalemi inneboende för dess verkningsmekanism, amiloriden och triamteren blockerar kanalerna epitel Na ( + ) och undviker därför avlägsnande av vätejon/kalium, spironolakton och eplerenon som konkurrerar med mineralokortikoidreceptorn. Denna komplikation är mer sannolikt i CKD-situationer, särskilt hos äldre eller diabetespatienter, hos patienter som får samtidig ACEI -, ARA2-eller NSAID-läkemedel eller i situationer som predisponerar för hyperkalemi, såsom acidos, trimetoprim-sulfametoxazol eller heparinadministrering.
hyperurikemi
i allmänhet kan varje diuretikum ge hyperurikemi på grund av ökad proximal tubulär reabsorption inducerad av minskad effektiv cirkulerande volym. Denna effekt kan ökas när det gäller loop-eller tiacid-diuretika eftersom de konkurrerar om samma organiska anjontransportörer.
Hyper / hypokalcemi
det har tidigare nämnts att tiaciddiuretika minskar utsöndringen av kalcium i urinen och loopdiuretika ökar den. På grund av dessa mekanismer kan furosemid gynna utvecklingen av sekundär hyperparathyroidism hos patienter med CKD, särskilt om de är avancerade, och tvärtom kan tiacidbehandling ge hyperkalcemi hos patienter med asymptomatisk primär hyperparathyroidism fram till den punkten.
idiosynkratiska reaktioner
hudkänslighetsskador har rapporterats för alla diuretika, men oftare för tiaciddiuretika. Möjligen är denna effekt relaterad till korskänsligheten som de alla har med sulfonamider. Andra allvarliga biverkningar är nekrotisk pankreatit eller akut tubulointerstitiell nefrit.
fall av ototoxicitet har rapporterats med loopdiuretika, särskilt när de administreras snabbt och når mycket höga toppkoncentrationer. I en metaanalys av användningen av furosemid hos patienter med AKI var oddsförhållandet för utveckling av dövhet större än 3 när furosemiddosen översteg 1-3 g/dag . I de flesta fall är ototoxicitet reversibel, även om fall har rapporterats som inte är det.
Sammanfattningsvis är diuretika allmänt använda läkemedel i daglig klinisk praxis. Ändå är deras farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper långt ifrån idealiska, speciellt när de används vid tillstånd av extracellulär volymöverbelastning. Medan vi väntar på att nya molekyler ska dyka upp, kommer bara kunskapen om deras begränsningar och de strategier som krävs för att övervinna dem att hjälpa oss att uppnå det diuretiska svaret som patienten behöver.