allmänt
kutan juvenil xanthogranulom är en vanlig ’histiocytisk’ störning, men en detaljerad genomgång av litteraturen avslöjar endast ett litet antal fall av systemisk juvenil xanthogranulomatos under nyföddperioden och mindre än 15 fall av spinal jxg . Även om kutan JXG allmänt betraktas som ett självbegränsat tillstånd, kan systemisk JXG associeras med betydande sjuklighet och tillfälliga dödsfall så att aggressiv medicinsk vård är nödvändig . För att illustrera denna punkt rapporterar vi om två drabbade barn, båda födda inom 1 år i Österrike, som bekräftades ha JXG.
originalen av vår observation är den kliniskt atypiska och helt olika presentationen av denna sällsynta sjukdom genom den multi-lesionala och multisystemiska naturen hos dess patologi. Dessutom illustrerar det svårigheten att klassificera denna sjukdom, eftersom den kliniska och radiologiska presentationen är ospecifik. Därför är korrelation med histopatologi obligatorisk och guldstandarden för diagnos av JXG.
kliniskt spektrum
i den första patienten beskriver vi kutan JXG, som följer en godartad kurs och gradvis regression av lesionen utan behandling. Diagnosen fastställdes snabbt, även om hudskadorna inte var typiska för JXG. Den typiska presentationen är en ensam erytematös eller gulaktig, väl omskriven hudpapper på huvudet, nacken eller stammen. Vår patient presenteras med blåbär-muffin fläckar. Excisionsbiopsi av lesionerna utfördes och fastställde jxg-diagnosen. Frånvaron av den typiska gulaktiga färgen berodde på bristen på xantomatisering på grund av omogenhet i lesionen. Således indikerar detta fall tillsammans med ytterligare fyra fallrapporter i litteraturen att diagnosen JXG bör ingå i differentialdiagnosen av klinisk presentation av en blåbärsmuffinbarn.
med den andra patienten rapporterar vi om ett av de få dokumenterade fallen (färre än 45) av medfödd systemisk JXG , som uppvisar ett reducerat allmänt tillstånd, en massa på templet, feber, viktminskning och diskret hudinvolvering. På grund av typiska lesioner i Mr (lesion i skallen och vertebra plana) och svårigheter att få en användbar biopsi för adekvat histopatologisk analys försenades diagnosen systemisk JXG i flera veckor. Trots det faktum att dödliga fall av systemisk JXG – särskilt centrala nervsystemet och leverinvolvering – har rapporterats endast sällan , snabb diagnos och behandling är nödvändig.
Imaging
i enlighet med andra rapporter visade diagnostisk upparbetning med ultraljud en väldefinierad, homogen, hypoechoisk lesion utan påvisbart blodflöde i dermis (Patient 1) eller inälvor (Patient 2) hos båda patienterna .
magnetisk resonansavbildning (1, 5 T) visade den breda förlängningen av sjukdomen. I litteraturen beskrivs förbättring som en pålitlig egenskap hos JXG-lesioner . Den typiska avbildningen sträcker sig från iso – till hyperintensitet på T1 och iso – till hypointensitet på T2 . Mr-fynd i vår Patient 2 visade det stora brösttumörkonglomeratet på T1 och på T2 något hyperintensivt mot muskler, dessutom flera nodulära lesioner i levern, hyperintensitet i TIRM och T2 och hypointensitet i T1-viktade sekvenser. MR-avbildning är ospecifik och variabel. Det är dock det första alternativet för att lokalisera lesionen.
cytogenetik
de molekylära cytogenetiska fynden i Patient 2 med systemisk JXG visade 9P-(ptercen), 9p-(p21.3p21.1) och 9q omarrangemang (9q33.3qter) positiva, vilket kan vara en möjlig kromotripsisregion involverad i cancer och medfödda sjukdomar. MYCN-onkogenen visade ingen indikation för en amplifiering (2P/MYCN-negativ). Hittills är lite känt om den genetiska profilen för juvenil xanthogranulom. Tidigare studier har dock rapporterat att systemisk JXG visade flera genomiska förändringar, medan ensam JXG vanligtvis har normala genomiska profiler .
histopatologiska egenskaper
på grund av dess typiska kliniska utseende fastställs diagnos av JXG kliniskt i de flesta fall. Emellertid kan dess heterogena utseende orsaka feldiagnos. För att bekräfta de kliniska resultaten är hudbiopsi för histologi och immunfärgning avgörande. Men även detta ger inte alltid ett tydligt resultat, eftersom mer än 100 olika subtyper av histiocytos med ett brett spektrum av histologisk och immunhistokemisk presentation har beskrivits.
klassisk histologi av JXG visar en tät, arkliknande, icke-kapslad, väl avgränsad cellinfiltrering i dermis och den övre delen av det subkutana fettet, medan epidermis och adnexala hudstrukturer sparas. Cellinfiltrat innefattar fem huvudcellstyper (vakuolerade, xantomatiserade, spindelformade, skulpterade och onkocytiska) i varierande proportioner (från monomorfa till blandade varianter) med olika typer av jätteceller (icke-specifik, främmande kropp, Touton och ”markglas”). Utseende beror mestadels på lesionens ålder: medan tidiga lesioner visar ett monomorf infiltrat av lipidfria makrofager som kan uppta det mesta av dermis, innehåller mogna lesioner rikliga vakuolerade, skummande makrofager och multinukleära jätteceller av Touton-typ, särskilt i den ytliga dermis. Immunohistokemiskt fläckar jxg-lesioner vanligtvis positiva med makrofagmarkörer inklusive CD68, CD163, KiM1P, anti-FXIIIa, vimentin och anti-CD4 och är vanligtvis negativa för S-100-protein och regelbundet negativa för CD1a och CD207 (anti-langerin), vilket är specifikt för Langerhans-celler .
hos Patient 1 visade lesionen en diffus infiltration av epitelioidceller, vilket sparar papillär dermis och periadnexal bindväv. Det fanns monomorfa vakuolerade celler utan cellulär atypi eller ökade eller atypiska mitoser. De immunhistokemiska fynden (Fig. 2C) var negativa för mastceller och Langerhans cellmarkörer: s-100 protein, CD1a, CD207 (Anti-langerin), toluidinblå histokemi, c-kit (CD117). Markörerna för makrofager CD68 och CD163 uppvisade signifikant reaktivitet.
i Patient 2 var diagnosen mycket svårare och krävde tre biopsier för histologisk och immunhistokemisk upparbetning-inklusive en remissrapport – för att få rätt diagnos. Den första biopsin, en hudstans, visade eosinofiler med stark mitotisk aktivitet. Immunohistokemi visade s-100-protein och CD99-positivitet, medan CD1a färgades negativt, typiskt för en neoplasi i Ewing/PNET-gruppen. Den andra hudbiopsin från mjukvävnadsskadan på spädbarns vänstra tempel skickades till ett referenscenter och visade ark med skummande makrofager blandade med mononukleära celler och många multinukleära jätteceller. Det fanns blandade lymfocyter och neutrofiler och en mycket framträdande stromal hemosiderinavsättning. Så kallad xanthosiderohistiocytosis betraktades som en morfologisk variant av xanthoma disseminatum. Små områden bestod av de mer monomorfa mononukleära cellerna som liknar de som ses i den initiala hudbiopsin. Det fanns ingen atypi eller pleomorfism och mitoser var knappa. Immunfärgning visade stark och diffus positivitet för CD163, medan S-100-protein var negativt. Det märktes som en oklassificerad godartad xanthogranulomatös lesion. Utseendet matchade emellertid inte bra med en konventionell juvenil xanthogranulomatös lesion, så vi utförde en annan – datortomografiassisterad – biopsi av massan i den bakre mediastinum som visar cellulära infiltrat av skummande makrofager med framträdande nukleoler och eosinofila granulocyter. Immunohistokemisk upparbetning visade en homogen och intensiv CD68-och CD163-positivitet, medan NSE och CD99 visade icke-specifika reaktionsmönster. CD207 (Anti-langerin) och CD1a samt HMB-45 förblev negativa. S-100-protein visade isolerade dendritiska bakgrundsceller; annars förblev det mestadels negativt, förutom en icke-specifik reaktion i makrofagerna. Således var definitiv diagnos xanthogranulom eller xanthogranulomatös reaktion.
ALK immunoreaktivitet observerades i en ny typ av systemisk histiocytisk proliferativ störning som kan föreslå en lagringsstörning och bör vara en möjlig markör för systemiskt engagemang med xanthogranulom . Vi utförde ALK-immunfärgning i våra fall, vilket dock var negativt hos båda patienterna, så att vi inte kunde bekräfta den tidigare studien som tyder på att ALK kan vara en markör för systemiskt engagemang.
differentialdiagnoser
hos Patient 1 var huvudsymptomet blåbärsmuffin-typ utslag, vilket är ett potentiellt livshotande tillstånd med svåra följder som kräver omfattande och snabb diagnostisk upparbetning. Differentiella diagnoser kan delas in i flera breda kategorier: den första kategorin omfattar hematologiska och icke-hematologiska maligniteter. Speciellt differentialdiagnosen mellan JXG, i synnerhet Shapiro-varianten som ses i detta fall, och kutana manifestationer av JMML kan vara knepiga och svåra att skilja. Den isolerade myelosarkom hos huden i barndomen är en sällsynt manifestation av akut myeloisk leukemi som föregår benmärgsinvolvering veckor till månader. Fallrapporter i litteraturen som beskriver den kliniska presentationen som blåbärsmuffinfläckar eller symtom på infektion och anemi är sällsynta . Histologiskt klassificeras de flesta fall som monoblastisk eller myelomonocytisk leukemi med atypiska mitoser. Immunohistokemiskt fläckar CD43 och lysozym En stor andel neoplastiska celler, med MPO och CD117 som de mest känsliga av markörer för myeloid differentiering, medan monocytiska prekursorer konsekvent starkt uttrycker CD68 och CD163 . På grund av det lilla antalet fall som finns tillgängliga för isolerad myelosarkom hos barn är prognostiska uttalanden svåra. Spontan remission av medfödd myelosarkom rapporteras; emellertid utvecklades majoriteten av fallen till AML inom några månader. Med hänsyn till sjukdomsförloppet hos äldre patienter kan man spekulera i att prognosen är ganska ogynnsam. I sammanfattning av alla fynd, den godartade kliniska kursen hos Patient 1 (vid 10 års ålder var patienten i fullständig remission och efter 3 år finns det fortfarande inga tecken på sjukdom), de obemärkliga laboratoriefynden (normala blodtal), avbildningen (väldefinierad, homogen, hypoechoisk lesion utan vaskularitet), den histologiska (sparande av papillär dermis och periadnexal bindväv som ses i vårt fall, saknade närvaro och antal (atypiska) mitoser, lågt proliferationsindex med Ki-67) och immunhistokemiska fynd (positivt för makrofag markörer cd68 och cd163) JXG-diagnosen verkar bekräftad och giltig. Den andra kategorin omfattar medfödda infektioner. TORCH-upparbetningen var dock negativ hos vår patient. Slutligen inkluderar den tredje gruppen extramedullär hematopoes vid svår fetal och neonatal anemi av någon orsak, men det fanns inga tecken på en hemolytisk sjukdom som AB0 eller Rh-inkompatibilitet eller ärftlig sfärocytos.
I Patient 2 var histologiska och immunhistokemiska fynd lite vilseledande. JXG är mestadels immunhistokemiskt negativt för S-100-protein. Fallrapporter om s-100-proteinpositiv JXG rapporterades emellertid redan 1998 , kompletterat med en longitudinell observationsstudie 2009 , vilket visar att s-100-proteinreaktivitet inte kan användas tillförlitligt som definitiv markör för att differentiera JXG från andra histiocytoser, såsom Rosai-Dorfman-sjukdom (RDD) eller obestämd cellhistiocytos. Den senare visar också reaktivitet, med ytterligare markörer av Langerhans-celler, nämligen CD1a och CD207 (anti-langerin), som saknas i våra Fall. Båda dessa enheter visar ofta närvaron av eosinofiler, som i vårt fall ursprungligen var mycket framträdande, med tiden endast mycket subtilt närvarande. Emperipolesis är ett tillstånd som kan observeras i många fysiologiska och patologiska tillstånd, där hematopoietiska celler i levande och intakt tillstånd ses i värdcellens cytoplasma utan skada. Vanligtvis visar JXG ingen emperipolesis. Ändå har en hög grad av emperipolesis i JXG, som simulerar Rosai-Dorfman-sjukdomen, rapporterats i enskilda serier . Makrofager i RDD är ofta skummande och kan vara multinucleated, så att de är svåra att skilja från JXG. RDD härrör från sinus histiocytiska makrofager som är positiva för S-100 protein, fascin, CD68, CD14, CD163 och HLA-DR och negativa för CD1a och CD207. I vårt fall kan en annan egenhet hos JXG vara till hjälp för avgränsning från RDD, nämligen järnavsättning i siderofager. Detta fenomen är välkänt för reaktionsmönstret av xanthogranulom, då med titeln xanthosiderohistiocytosis, men har så vitt vi vet (hittills) inte beskrivits i RDD.