Effektivitet av direktverkande antivirala medel vid hepatit C-virusinfektion hos hemodialyspatienter / Nefrologic Xiaa (engelsk utgåva)

introduktion

kronisk hepatit C–virus (HCV) – infektion är ett allvarligt hälsoproblem som drabbar mer än 170 miljoner människor över hela världen1-3 och kan orsaka levercirros och hepatocellulärt karcinom. Prevalensen av HCV hos hemodialyspatienter är ännu större. Data från dialys Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) visar ett mycket brett spektrum av prevalens bland de olika länder som studerats, vilket i vissa länder som Spanien når så högt som 8.9%.4 dessutom minskar överlevnaden hos infekterade patienter med avseende på dem utan infektionen.5-7

i början av detta århundrade blev kombinationen av pegylerat interferon och ribavirin standarden för behandling av HCV-infektion.8-10 de negativa effekterna av interferonbehandling hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD), förstärkta av ribavirinbehandlingen tillsammans med deras dåliga svar,10 har dock visat sig vara en stor begränsning för deras utbredda användning. Den senaste utvecklingen av antivirala medel som verkar direkt på viral replikation (direktverkande antivirala medel) har helt förändrat infektionsprognosen och uppnått ett ihållande virussvar (SVR) på över 90% bland den allmänna befolkningen.11-15 erfarenhet av DAAs hos HCV-positiva hemodialyspatienter är knapphändig och är relaterad till små patientserier. Ändå är resultaten mycket lovande och når en SVR hos de allra flesta patienter.16-20

syftet med Vår studie är att analysera den nuvarande förekomsten av HCV-infektion i hemodialysenheterna på två sjukhus och deras anslutna platser och att bedöma behandlingssvar med olika DAA-regimer.

material och metoder

en multicenter, retrospektiv, observationsstudie, där vi analyserade alla vanliga hemodialyspatienter som tillhör två sjukhusområden i Madrid (Spanien). Patienter med HCV-antikroppar identifierades och de som behandlades med DAAs separerades från de som inte hade fått någon specifik behandling. HCV-antikroppsdetektering utfördes med användning av en kemiluminescerande mikropartikelimmunanalys på en arkitekt i4000 SR autoanalyser (Abbott, Chicago, IL, USA).

alla behandlade patienter hade tidigare genomgått impulselastografi (FibroScan), med resultat uttryckta i kilopascals (KPa) när HCV-RNA (polymeraskedjereaktion (PCR) och HCV-genotyp bestämdes. Virusbelastningen, HCV-RNA (PCR), bestämdes med användning av en kvantitativ analys (Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV ) och uttryckt i IE/mL (kvantifieringsintervall mellan 15 och 7 107iu/ml av en kub / ml). HCV-genotypen bestämdes med HCV GT CTLS-analysen på Cobas 4800-systemet (Roche).

följande registrerades ursprungligen i alla fall: personuppgifter, anamnes på komorbiditeter, tid på njurersättningsterapi med dialys eller transplantation och laboratorietester (hemoglobin, hematokrit, trombocyter, INR, aspartataminotransferas , alaninaminotransferas , gamma-glutamyltransferas och bilirubin). Laboratorieresultat efter behandling, hantering av anemi under uppföljning och behandlingsrelaterade biverkningar registrerades hos patienter som behandlades med DAAs. Epoetin-och darbepoetindoser registrerades i IE / vecka. En omvandlingsfaktor på 1:200 applicerades för att jämföra epoetindosen (IE) med darbepoetindosen (mcg) som anges i läkemedlets sammanfattning av produktegenskaper, så darbepoetindosen uttryckt i mcg multiplicerades med 200.

behandlingsregimer baserades på rekommendationerna från American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) när patienten hänvisades till Hepatology clinic. Datainsamlingen inleddes i februari 2015. Behandlingsregimen för patienter med genotyp 4 inkluderade kombinationen av paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) och ombitasvir (25 mg) i en enda daglig dos (COMBO 2D), tillsammans med ribavirin (200 mg/dag); för patienter med genotyp 1b kombinerades COMBO 2D med dasabuvir (250 mg) två gånger dagligen (COMBO 3D); patienter med genotyp 1a behandlades med COMBO 3D-regimen i kombination med ribavirin; en patient behandlades med en behandling med Sofosbuvir (400 mg) och ledipasvir (90 mg) (Harvoni Bisexuell); en annan med kombinationen av Sofosbuvir (400 mg) och simeprevir (150 mg); och en annan med kombinationen av simeprevir och daclatasvir (60 mg). Totalt 15 fall fick ribavirin i en dos av 200 mg/dag. Behandlingen bibehölls i 12 eller 24 veckor för alla regimer, enligt rekommendationerna från Hepatologiavdelningen, baserat på AASLD-riktlinjer. Patienten ansågs ha en SVR när HCV-RNA (PCR) var negativ 24 veckor efter avslutad behandling.

skäl att besluta om icke-behandling var: kort livslängd, ålder över 80 år, odetekterbar HCV-RNA (PCR), genotyp 3 och klinisk stabilitet utan förändringar i laboratorietester eller avvikelser på FibroScan.

statistisk analys

kvantitativa variabler uttrycks som medel-och standardavvikelse och jämförs med studentens t-test. Kvalitativa variabler uttrycks i procent och jämförs med Chi-square-testet. Skillnader ansågs vara signifikanta när p

0,05. SPSS version 17 (Chicago, IL, USA) användes för alla beräkningar.Resultat

HCV-antikroppar analyserades hos 465 hemodialyspatienter från två sjukhusområden och 54 (11, 6%) visade sig vara positiva. Bland dessa behandlades 29 (53,7%) med olika DAA-regimer. Tabell 1 visar egenskaperna hos de behandlade och obehandlade patienterna. Endast skillnaden i ålder var signifikant mellan grupperna. I den obehandlade patientgruppen inkluderade orsakerna till icke-behandling hög komorbiditet med kort livslängd i 5 Fall, ålder över 80 år i 4 fall, klinisk stabilitet utan förändringar i laboratorietester eller avvikelser på FibroScan i 5 fall, med genotyp 3 i 2 fall och på grund av en odetekterbar virusbelastning hos 9 patienter (6 spontant och 3 på grund av tidigare behandling med interferon och ribavirin).

virusbelastningen hos patienter före DAA-behandling var 1 283 288 kcal 2 165 432 IE / mL. Efter behandling, oavsett föreskriven behandling, hade alla patienter en negativ virusbelastning och SVR vid 24 veckor. Tabell 2 visar förändringar i laboratorievärden före och efter behandling, där en signifikant minskning av GGT-nivåerna enbart kan ses.

tabell 3 visar behandlingsrelaterade biverkningar. Asteni och muskelkramper/smärta var de vanligaste. Det fanns inga skillnader mellan de olika regimerna. Hemoglobinnivåerna i Serum förändrades inte signifikant (Tabell 2), men man bör ta hänsyn till att doserna av erytropoesstimulerande medel (ESA) ökade, även om förändringarna inte uppnådde statistisk signifikans (4894 2689-7789 6721iu/vecka). Transfusion av packade röda blodkroppar eller avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar var inte nödvändigt under alla omständigheter.

In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9 g/dL, trots att medeldosen av ESA har ökat (5300 6864iu/vecka), medan de som inte hade fått ribavirin ökade ESA-dosen med en mindre mängd (1750 3412iu/vecka), med en liten ökning av hemoglobinnivåerna (0, 16 1, 3 g / dL).

diskussion

vår studie visar att behandling av HCV-positiva hemodialyspatienter med olika DAA-regimer är säker och effektiv: en SVR erhölls i alla fall med få biverkningar. Mycket få studier har hittills publicerats om behandling av hemodialyspatienter, och de allra flesta motsvarar serier med litet patientnummer; våra resultat överensstämmer med den beskrivna serien.17-21 nya studier visar att svaret hos hemodialyspatienter på DAAs är bättre än det som erhålls hos patienter utan njursjukdom.22 våra resultat bekräftar behovet av att behandla alla hemodialyspatienter med denna infektion, förutsatt att det inte finns några kontraindikationer. Denna rekommendation är särskilt viktig hos patienter på väntelistan för njurtransplantation, eftersom HCV-infektion åtföljs av en ökad risk för avstötning, proteinuri, infektioner och utveckling av diabetes, HCV-associerad glomerulopati och leverkomplikationer efter transplantation.23,24

i vår serie var förekomsten av HCV-infektion 11,6%, något högre än den som rapporterades i DOPPS V-studien för Spanien 2015, vilket var 8,9% 4; Det kan vara att nosokomial överföring minskar till följd av isoleringsåtgärder och minskningen av antalet transfusioner.25

AASLD and Infectious Diseases Society of America (IDSA), 26 i sina riktlinjer daterade 24/02/2016, rekommenderar daglig behandling med elbasvir (50 mg) och grazoprevir (100 mg) i 12 veckor hos patienter med avancerad CKD eller på dialys med genotyper 1a, 1b eller 4, baserat på resultaten från den nyligen publicerade C-SURFER-studien.16 men inget av dessa läkemedel har ännu godkänts i Spanien. Av de läkemedel som finns i Spanien, för vår hemodialyspopulation, hos patienter med genotyp 1b, rekommenderas behandling med paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) och ombitasvir (25 mg) kombination i en enda daglig dos, tillsammans med dasabuvir (250 mg) två gånger dagligen i 12 veckor; i fall av infektion med genotyp 1a, som är mer resistent mot DAAs än genotyp 1b, bör justerade doser av ribavirin tillsättas (200 mg/3 gånger per vecka eller till och med dagligen). Behandlingen ska avbrytas om hemoglobinnivåerna sjunker med mer än 2 g/dL trots användning av ESL.19 hos patienter infekterade med genotyper 2, 3, 5 eller 6 rekommenderas pegylerat interferon och justerade doser av ribavirin (200 mg/dag).26

det finns ingen överenskommelse om den bästa DAA-regimen för behandling av HCV-infektion hos hemodialyspatienter. Många kombinationer har beskrivits, som verkar vara relaterade till de antivirala medel som godkänts i de olika berörda länderna. Bevis tyder på att simeprevir, ledipasvir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir, asunaprevir och Daklatasvir är säkra hos patienter i dialys.22 i vårt fall var den vanligaste behandlingen kombinationen av paritaprevir / ritonavir, ombitasvir och dasabuvir, även om andra regimer med olika kombinationer av DAA, inklusive sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir och Daklatasvir, användes i mindre utsträckning. I vilket fall som helst var en SVR normen i alla fall, oavsett den mottagna daa-kombinationen.

Sofosbuvir är den första pan-genotypiska DAA, men rekommenderas inte vid avancerad CKD (uppskattad glomerulär filtreringshastighet mindre än 30 ml/min) på grund av risken för försämring av njurfunktionen.17,20,27 denna negativa effekt är irrelevant hos hemodialyspatienter, eftersom patienterna i de flesta fall är anuriska. Ändå är erfarenheten av detta läkemedel i dessa fall liten, och dess säkerhet väntar på bekräftelse. Två av våra patienter behandlades med sofosbuvir i kombination med ledipasvir eller simeprevir, vilket gav resultat motsvarande de vanligaste regimerna samt en god tolerans. Dessa resultat bekräftar de som rapporterats av andra författare i korta patientserier,18,28,29 men större studier behövs så att slutsatser kan dras. Andra daa-kombinationer i väntan på införlivande i den terapeutiska arsenalen, såsom grazoprevir/elbasvir och Daklatasvir/asunaprevir/beclavubir, kan öppna nya alternativ för dessa typer av patienter.16

bland de olika HCV-genotyperna är subtyperna 1a och 1b de vanligaste i den allmänna befolkningen och i vår dialyspopulation, följt av genotyper 3, 2 och 4. Behandlingssvaret med de olika daa-regimerna som användes var SVR i nästan 100% av fallen, både hos patienter med och utan cirros. Däremot, för genotyper 2, 3, 5 och 6, fortsätter rekommendationen att vara den traditionella behandlingen med interferon och ribavirin vid justerade doser.26 men med tanke på den dåliga toleransen mot interferon hos hemodialyspatienter, som är ännu värre när de kombineras med ribavirin,10,30,31 är de få fallen i vår serie med dessa genotyper fortfarande obehandlade i väntan på godkännande av nya Daa.

Ribavirin användes hos några av våra patienter med en dosjustering. Det tolererades i allmänhet väl, även om minskningen av hemoglobinnivåer var mer markant än hos patienter som inte behandlades med detta läkemedel, som beskrivs i andra serier.32 i princip verkar det rimligt att låta detta medel kombineras med andra Daa i mer allvarliga fall, de med HIV-infektion, genotyp 1a och i fall av cirros.26 Med tanke på den frekventa tendensen till anemi, 32,33 verkar det dessutom rimligt att öka ESA-dosen som en förebyggande åtgärd, innan hemoglobinnivåerna sjunker, som ett sätt att undvika potentiella transfusioner och behovet av att avbryta läkemedlet.

alla behandlade patienter presenterade en SVR i slutet av 24 veckor. Medan man kanske tror att detta kommer att bibehållas under en lång tid, skulle det vara tillrådligt att bestämma virusbelastningen var 3-4 månader till att börja med och årligen därefter tills mer erfarenhet av långsiktiga resultat är tillgänglig.

på grund av risken för nosokomial överföring av HCV i hemodialysenheter dialyseras 34 många HCV-positiva patienter i separata enheter eller med skift eller monitorisolering. Resultaten från DAAs tyder på att dessa åtgärder måste omprövas. Det verkar rimligt att föreslå, baserat på vår erfarenhet, att patienter med anti-HCV-antikroppar och en SVR bör fortsätta att dialyseras i den allmänna enheten tillsammans med patienter som är anti-HCV-antikroppsnegativa, med tanke på att riskerna med att lämna dem med andra obehandlade patienter och patienter med andra genotyper kan vara större och komplicera deras prognos. När fler och fler HCV-positiva patienter behandlas kan isoleringsrum för patienter med HCV tendera att försvinna. I vilket fall som helst bör utvecklingen av ett effektivt vaccin mot HCV vara det ultimata målet.35-37

en av de stora begränsningarna av DAA-behandling är kostnaden. Uppgifter från det spanska finansministeriet och den offentliga förvaltningen visar att de årliga nettoupplupna utgifterna för dessa typer av sjukhusbehandlingar för 2015 ökade med 25,8% i Spanien.38 kostnadsnyttan på längre sikt måste dock utvärderas med hänsyn till antagning, ascitiska dekompensationer, kompletterande behandlingar och den potentiella effekten på utvecklingen av cirros och dödlighet. Dessutom har vi förmodligen under denna tid upplevt ett toppstadium med massbehandling av patienter, vilket förväntas följas av ett tråg på grund av en minskning av antalet patienter. Som sådan bör kostnaderna logiskt sett falla.

vår studie presenterar vissa begränsningar, såsom det lilla antalet patienter som ingår, den korta uppföljningen och bristen på enhetlighet i behandlingsregimerna, men det har styrkan att vara den första serien av hemodialyspatienter behandlade med DAAs i Spanien, och tillåter oss att dra slutsatsen att resultatet som erhållits inom uppföljningstiden är utmärkt.

Sammanfattningsvis kan vi dra slutsatsen att användningen av nya DAAs vid behandling av HCV hos hemodialyspatienter ger stor effekt, med minimala biverkningar, och utgör ett stort framsteg i behandlingen av dessa patienter.

intressekonflikter

författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter angående innehållet i detta manuskript.