kliniska egenskaper och svar på behandling:
TH-brist manifesterar ett brett kliniskt spektrum och beror på autosomala recessiva mutationer i th-genen på kromosom 11 . Det är sällsynt med cirka 40 fall rapporterade 2010 och flera fler sedan dess . TH-bristsyndrom har klassificerats i olika typer. Furukawa Och Kish beskrev tre grupper: dopa-responsiv dystoni (DRD), infantil parkinsonism med motorisk fördröjning och progressiv infantil encefalopati . Willemsen et al. distinguished syndromen som typ A eller Typ B, där typ A är ett ”progressivt hypokinetiskt-styvt syndrom med dystoni” och typ B A ”komplex encefalopati” . Det finns överlappning mellan dessa olika klassificeringar, med typ A som liknar DRD-formen och typ B som liknar den allvarligare progressiva infantil encefalopati.
I TH-brist DRD är symtomdebut mellan 1 och 7 år med normal utveckling fram till denna punkt . Nedre extremitetsdystoni och svårigheter att gå är de vanligaste presentationerna med gradvis progression till generaliserad dystoni. De kan också ha bradykinesi, styvhet och skakningar (vanligtvis postural), och kognition sparas . Ungefär en tredjedel av kända TH-brist DRD-patienter har dagliga fluktuationer, med försämring av symtom mot slutet av dagen och förbättring på morgonen efter sömnen . Karakteristiskt har TH-brist DRD-patienter ett robust och fullständigt svar på levodopa och har inte visat negativa motoriska biverkningar (såsom motoriska fluktuationer och dyskinesi) . Dessutom är sjukdomsprogression inte uppenbar vid behandling . Typ A-fenotypen som beskrivs av Willemsen et al. inkluderar även spädbarn som uppvisar symmetrisk bradykinesi och styvhet och mindre dystoni . När början är före 1 års ålder kan det finnas någon mild statisk mental retardation, medan de med äldre början har normal kognition .
de svårare formerna-infantil parkinsonism med motorisk fördröjning, progressiv infantil encefalopati och typ B – komplex encefalopati-har ett bredare spektrum av rörelsestörningar såväl som kognitivt engagemang. De har inte heller ett lika robust svar på levodopa som de milda formerna och är hyperkänsliga för det, utvecklar motorfluktuationer och dyskinesi vid låga doser .
vid infantil parkinsonism med motorisk fördröjning är graviditeten och tidig postnatal kurs vanligtvis normal med klinisk debut mellan tre till 12 månader . Dessa patienter har trunkal hypotoni och parkinsonism; dystoni är vanligtvis närvarande men i mindre grad . De kan också visa övre motorskyltar med spasticitet och hyperreflexi . Oculogyriska kriser kan uppstå och mental retardation är vanligt . Ptos och milda autonoma symtom kan vara närvarande, och symtom har vanligtvis inte dagliga fluktuationer . Levodopa kan ge anmärkningsvärda fördelar, men inte fullständig upplösning av symtom och det kan ta månader till år för det maximala svaret att realiseras . Till skillnad från DRD-eller typ A-patienter kan dessa patienter utveckla svår dyskinesi vid behandling som begränsar dosökningarna .
progressiv infantil encefalopati är kliniskt uppenbar före 6 månaders ålder . Majoriteten av patienterna har fosterbesvär, matningssvårigheter, hypotoni och minskad tillväxt . Med tiden blir motoriska förseningar, trunkal hypotoni och extremitetshypertoni, bradykinesi, hyperreflexi, ptos och mental retardation uppenbara . Medan baslinje dystoni vanligtvis inte är en signifikant egenskap, kan dystoniska kriser inträffa var 4-5 dagar . Överdriven ryckiga rörelser, såsom tremor och myoklonus, liksom oculogyrisk kris har beskrivits . De kan visa ”letargi-irritabilitet kriser” med paroxysmal letargi och autonoma symptom omväxlande med irritabilitet . Autonoma störningar kan uppstå med diaphoresis, drooling och instabilitet av kroppstemperatur (särskilt pyrexi) . Mer än andra former av th-brist är dessa patienter hyperkänsliga för levodopa och dess användning begränsas av svår dyskinesi . Dagliga fluktuationer är inte typiska .
det finns tre atypiska former av th-brist som hittills beskrivits i litteraturen. 2005 Diepold et al. beskrev en kvinna som utvecklade parkinsonism, trunkal hypotoni, dystonisk handställning och psykomotorisk utvecklingsfördröjning vid 14 månaders ålder efter en virussjukdom . Hon svarade på levodopa, men med kvarvarande hypotoni och utvecklingsfördröjning. 2007 Giovanniello et al. rapporterade ett fall med en bifasisk klinisk kurs . Den manliga patienten utvecklade först tåvandring, fall och språkfördröjning vid 2 år gammal, med tidigare normal utveckling. Sedan vid 11 års ålder försämrades han med uppkomsten av ofrivilliga choreiska och myokloniska rörelser, oculogyriska kriser, dysartri och dysfoni, långsamt tal, ett maskerat ansikte, ögonrörelseavvikelser och kognitiv försämring. Han svarade på levodopa men dosen begränsades av biverkningar. En tredje atypisk presentation publicerades 2012 av Stamelou et al. beskriver tre syskon med ett myoklonus-dystoni syndrom . De presenterade hypotoni runt 6 månader gamla och utvecklades för att utveckla allvarliga myoklonus -, dystoni-och oculogyriska kriser. De svarade delvis på levodopa och var unika genetiskt genom att de hade sammansatt heterozygositet med en tidigare känd mutation i promotorregionen och en annan ny icke-synonym mutation i den andra allelen av th-genen.
vår patients kliniska presentation passar bäst med DRD eller typ A-fenotypen, men han har några unika egenskaper. Även om historien är begränsad beskriver han episoder av att känna sig sjuk med svårigheter att gå och tala varaktiga dagar till veckor, liksom andra perioder av influensaliknande sjukdom. Han hade en diagnos av malaria och det är oklart om symtomen berodde på detta eller hans TH brist; om den senare, dessa episoder kan vara besläktad med letargi-irritabilitet kriser eller dystoniska kriser som tidigare beskrivits i litteraturen. När han behandlades med levodopa vid 21 års ålder visade han djupt svar, så att han kunde fungera normalt. Han har dock aldrig haft ett fullständigt svar, återstående symtomatisk med segmentdystoni i nacken och stammen utan dygnsvariation. Denna dystoni är uppgiftsberoende, vanligast när man går; det förbättras med ett sensoriskt trick och i mindre grad med att gå bakåt.
upparbetning och diagnos:
differentialdiagnosen för DRD inkluderar gtpch1-brist och sepiapterin reduktas (SR) – brist, förutom TH-brist. Gtpch1-brist, eller Segawa-syndrom, är en vanligare och välkänd orsak till DRD. Det beror på en autosomal dominerande mutation i gch1-genen, vilket leder till en brist på GTPCH1 . SR-brist är å andra sidan sällsynt och autosomalt recessivt. Det beror på en mutation i SPR-genen på kromosom 2 vilket resulterar i en brist på SR . SR-brist presenterar vanligtvis i spädbarn och fenotypiskt kan likna de allvarliga formerna av th-brist .
analys av cerebrospinalvätska (CSF) kan hjälpa till att skilja dessa monoamin-neurotransmittorsyndrom. TH katalyserar omvandlingen av tyrosin till levodopa, som sedan omvandlas till dopamin av aromatisk aminosyradekarboxylas (AADC). Dopamin bryts ner till homovanillinsyra (HVA) och omvandlas till noradrenalin och epinefrin. Dessa två katekolaminer är uppdelade i 3-metoxi-4-hydroxifenyletylinglykol (MHPG). Med minskad TH-aktivitet finns det mindre levodopa, vilket leder till mindre dopamin, noradrenalin och epinefrin, och slutligen minskade nivåer av HVA och MHPG, vilket kan detekteras i CSF. Tryptofan till serotonin till 5-hydroxiindolekättiksyra (5-HIAA) – vägen påverkas emellertid inte i th-brist. Således är 5-HIAA-nivåer i CSF normala. CSF-nivåer som visar minskad HVA och MHPH med normal 5-HIAA, och därmed ett lågt hva/5-HIAA-förhållande, tyder mycket på th-brist. Dessa nivåer korrelerar också med klinisk svårighetsgrad av sjukdomen . Vi testade inte vår patients CSF eftersom han skickades för definitiv genetisk testning istället.
GTPCH1 och SR är involverade i syntesen av BH4, vilket är väsentligt för aktiviteten av TH och fenylalaninhydroxylas i dopaminsyntes och tryptofanhydroxylas i serotoninsyntes . Således kan låga nivåer av både HVA och 5-HIAA, liksom BH4, ses . Gtpch1-brist skiljer sig från SR-brist genom CSF-nivåer av biopterin och neopterin: de är låga i GTPCH1-brist, men är höga och normala (respektive) i SR-brist .
Neuroimaging hos patienter med brist är i allmänhet normalt . De med infantil encefalopati kan ha ospecifik diffus atrofi eller periventrikulära vita substansförändringar på hjärnan Mr .
den definitiva diagnosen kan göras genom genetisk testning, vilket avslöjar autosomala recessiva mutationer i th-genen på kromosom 11 . Dessa kan vara antingen homozygot eller förening heterozygot, vilket leder till minskad funktion . Ett fullständigt funktionsblock skulle resultera i perinatal död . Det finns mer än 50 kända patogena mutationer .