Epivir

klinisk farmakologi

verkningsmekanism

lamivudin är ett antiretroviralt medel .

farmakokinetik

farmakokinetik hos vuxna

de farmakokinetiska egenskaperna hos lamivudin har studerats hos asymptomatiska, HIV-1-infekterade vuxna försökspersoner efter administrering av singel intravenösa (IV) doser från 0,25 till 8 mg per kg, såväl som singel och multipel (två gånger dagligen) orala doser från 0,25 till 10 mgper kg.

de farmakokinetiska egenskaperna hos lamivudin har också studerats som enstaka och multipla orala doser från 5 mg till 600 mg per dag administrerat till HBV-infekterade patienter.

de steady-state farmakokinetiska egenskaperna hos EPIVIR300 mg tablett en gång dagligen i 7 dagar jämfört med EPIVIR 150 mg tablettwice dagligen i 7 dagar bedömdes i en crossover-studie på 60 hälsoämnen. EPIVIR 300 mg en gång dagligen resulterade i lamivudinexponeringar som liknade EPIVIR 150 mg två gånger dagligen med avseende på plasma AUC24, ss; Cmax, ss var dock 66% högre och dalvärdet var 53% lägre jämfört med 150 mg två gånger dagligen. Intracellulära lamivudin-trifosfatexponeringar iperiferblodmononukleära celler var också lika med avseende på AUC24,ss ochmax24, ss; dalvärdena var emellertid lägre jämfört med 150-mgtvå gånger dagligen. Interindividudin variabilitet var större för intracellulärlamivudintrifosfatkoncentrationer jämfört med lamivudinplasmakoncentration.farmakokinetiken för lamivudin utvärderades hos 12 vuxna HIV-1-infekterade patienter som fick lamivudin 150 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala medel. Det geometriska medelvärdet(95% CI) forAUC (0-12) var 5,53 (4,58, 6,67) mcg.h per mL och för Cmax var 1,40 (1,17, 1,69)mcg per mL.

Absorption och biotillgänglighet

absolut biotillgänglighet hos 12 vuxna försökspersoner var 86% 16% (genomsnittligt SD-värde för 150 mg-tabletten) och 87% 13% för oral lösning.Efter oral administrering av 2 mg per kg två gånger om dagen till 9 vuxna med HIV-1 var toppkoncentrationen i serum lamivudin (Cmax) 1,5 0, 5 mcg i serum per mL (medelvärde för SD). Området under plasmakoncentrationen kontra tidskurvan (AUC) och Cmax ökadei proportion till oral dos över intervallet från 0,25 till 10 mg per kg.

ackumuleringsförhållandet för lamivudin hos HIV-1-positivaasymptomatiska vuxna med normal njurfunktion var 1, 50 efter 15 dagars oral administrering av 2 mg per kg två gånger dagligen.

effekter av föda på oral Absorption

EPIVIR tabletter och oral lösning kan administreras med eller utan föda. En undersökande 25 mg doseringsform av lamivudin administrerades oralt till 12 asymptomatiska, HIV-1-infekterade personer vid 2 tillfällen,en gång i fastande tillstånd och en gång med mat (1,099 kcal; 75 gram fett, 34 gramprotein, 72 gram kolhydrat). Absorption av lamivudin var långsammare i Fed (tmax: 3,2 1,3 1,3 timmar) jämfört med fastande tillstånd (tmax: 0,9 0,3 0,3 timmar); Cmax i fed-tillståndet var 40% 23% (medelvärde 23 SD) lägre än ifastat tillstånd. Det förelåg ingen signifikant skillnad i systemisk exponering(AUC IUC) i fed-och fastetillstånd.

Distribution

den skenbara distributionsvolymen efter Ivadministrering av lamivudin till 20 försökspersoner var 1,3 0,4 kg per kg, vilket tyder på att lamivudin distribueras till extravaskulära utrymmen. Distributionsvolymenvar oberoende av DOS och korrelerade inte med kroppsvikt.

bindningen av lamivudin till humana plasmaproteiner är mindreän 36%. In vitro-studier visade att över koncentrationsintervallet 0.1 till100 mcg per mL varierade mängden lamivudin associerad med erytrocyterfrån 53% till 57% och var oberoende av koncentration.

Metabolism

Metabolism av lamivudin är en mindre elimination.In människor, den enda kända metaboliten av lamivudin är trans-sulfoxidemetaboliten (cirka 5% av en oral dos efter 12 timmar). Serumkoncentration av denna metabolit har inte fastställts. Lamivudin är intemetaboliseras signifikant av cytokrom P450-enzymer.

eliminering

majoriteten av lamivudin elimineras oförändrad inurin genom aktiv organisk katjonisk sekretion. Hos 9 friska försökspersoner som fick en enda oral dos av lamivudin på 300 mg var njurclearance 199,7 56,9 ml Permin (genomsnittligt SD-värde för sackaros). Hos 20 HIV-1-infekterade försökspersoner som fick en enda IV-dos var renalclearance 280,4 75,2 ml per minut (genomsnittligt SD-värde för SD), vilket motsvarar 71% 16% (genomsnittligt SD-värde för SD-värde för SD) av total clearance av lamivudin.

i de flesta singeldosstudier på HIV-1-infekterade försökspersoner,HBV-infekterade försökspersoner eller friska försökspersoner med serumprovtagning i 24 timmar efter dosering varierade den observerade genomsnittliga eliminationshalveringstiden (t bronkiolit) från 5 till 7 timmar. Hos HIV-1-infekterade försökspersoner var total clearance 398,5 69,1 ml per minut (medelvärde för SD). Oral clearance och eliminationshalveringstid var oberoende av DOS och kroppsvikt över ett oralt doseringsintervall på 0, 25 till 10 mg per kg.

specifika populationer

patienter med nedsatt njurfunktion

de farmakokinetiska egenskaperna hos lamivudin har bestämts i en liten grupp HIV-1-infekterade vuxna med nedsatt njurfunktion(Tabell 7).

tabell 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .

baserat på en studie på i övrigt friska försökspersoner med nedsatt njurfunktion ökade hemodialysen lamivudinclearance från amean på 64 till 88 mL per minut; emellertid var längden på hemodialysen (4 timmar) otillräcklig för att signifikant ändra Genomsnittlig lamivudinexponering efter administrering av en enda dos. Kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys ochautomatiserad peritonealdialys har försumbara effekter på lamivudinclearance.Därför rekommenderas, efter korrigering av dosen för kreatininclearance, att ingen ytterligare dosjustering görs efter rutinhemodialys eller peritonealdialys.

effekterna av nedsatt njurfunktion på lamivudinefarmakokinetik hos barn är inte kända.

patienter med nedsatt leverfunktion

de farmakokinetiska egenskaperna hos lamivudin har bestämts hos vuxna med nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiska parametrarändrades inte på grund av minskad leverfunktion. Säkerhet och effekt avlamivudin har inte fastställts i närvaro av dekompenserad leversjukdom.

gravida kvinnor

farmakokinetiken för lamivudin studerades hos 36 gravida kvinnor under 2 kliniska studier utförda i Sydafrika. Lamivudinefarmakokinetik hos gravida kvinnor liknade dem som ses hos icke-gravida vuxna och hos kvinnor efter födseln. Lamivudinkoncentrationer var allmäntliknande i moder -, neonatala och navelsträngserumprover.

pediatriska patienter

farmakokinetiken för lamivudin har studerats efter antingen enstaka eller upprepade doser av EPIVIR hos 210 pediatriska patienter.Pediatriska patienter som fick lamivudin oral lösning (doserad vid cirka 8 mg per kg per dag) uppnådde cirka 25% lägre plasmakoncentrationer avlamivudin jämfört med HIV-1-infekterade vuxna. Pediatriska patienter som tar emotlamivudin orala tabletter uppnådde plasmakoncentrationer jämförbara med ellernågot högre än de som observerats hos vuxna. Den absoluta biotillgängligheten avbåde EPIVIR tabletter och oral lösning är lägre hos barn än vuxna. Den relativa biotillgängligheten för EPIVIR oral lösning är cirka 40% lägre än tabletter innehållande lamivudin hos barn trots ingen skillnad ivuxna. Lägre lamivudinexponeringar hos pediatriska patienter som får EPIVIR oralsolution beror sannolikt på interaktionen mellan lamivudin och samtidiga lösningar innehållande sorbitol (såsom ZIAGEN). Modellering av farmakokinetikdata föreslår att dosen av EPIVIR oral lösning ökas till 5 mg per kgtas oralt två gånger dagligen eller 10 mg per kg tas oralt en gång dagligen (upp till maximalt 300 mg dagligen) behövs för att uppnå tillräckliga koncentrationer avlamivudin . Det finns inga kliniska Datai HIV-1-infekterade pediatriska patienter som samtidigt administrerats med sorbitolinnehållande läkemedel vid denna dos.farmakokinetiken för lamivudin doserat en gång dagligen ihiv-1-infekterade pediatriska patienter i åldern 3 månader till 12 år utvärderades i 3 studier (PENTA-15 , PENTA 13 och ARROW PK ). All3-studierna var 2-perioders, crossover, öppna farmakokinetiska studier av två gånger jämfört med dosering en gång dagligen av abakavir och lamivudin. Dessa 3 försök visade att dosering en gång dagligen ger liknande AUC0 – 24 till dosering två gånger dagligen av lamivudin vid samma totala dagliga dos vid jämförelse av dosregimens inom samma formulering (dvs. antingen den orala lösningen eller tablettformuleringen). Medelvärdet för Cmax var cirka 80% till 90% högre vid dosering med lammivudin en gång dagligen jämfört med dosering två gånger dagligen.

tabell 8: Farmakokinetiska parametrar (geometriskt medelvärde) efter upprepad dosering av lamivudin i 3 pediatriska studier

åldersintervall	Försök (Antal försökspersoner)
	pil Pk (n = 35)		Penta-13 (n = 19)		Penta-15 (n = 17)a
	3-12 år		2-12 år		3-36 månader
formulering	tablett		lösningb och tabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11, 4, 14, 9)	12, 0 (10, 7, 13, 4)	9, 80 (8, 64, 11, 1)	8, 88 (7, 67, 10, 3)	8, 66 (7, 46, 10, 1)	9, 48 (7, 89, 11.4)
a n = 16 för PENTA-15 Cmax. B-lösningen vardoseras vid 8 mg per kg per dag. C fem patienter i PENTA – 13 fick lamivudin tabletter.

Distribution av lamivudin i cerebrospinalvätska (CSF)utvärderades hos 38 pediatriska patienter efter multipel oral dosering medlamivudin. CSF-prover samlades in mellan 2 och 4 timmar efter dosering. Vid en dos på 8 mg per kg och dag varierade koncentrationerna av CSF lamivudin hos 8 försökspersoner från 5,6% till 30,9% (genomsnittligt SD för 14,2% 7,9% av koncentrationen i det samtidiga serumprovet, med koncentrationer av CSF lamivudin från 0,04 till 0,3 mcg per mL.

begränsade, okontrollerade farmakokinetiska och säkerhetsdata finns tillgängliga från administrering av lamivudin (och zidovudin) till 36 spädbarn i åldern upp till 1 vecka i 2 studier i Sydafrika. I dessa studier minskade lamivudinavståndet väsentligt hos 1 veckor gamla nyfödda i förhållande till pediatriska patienter(äldre än 3 månader) som studerats tidigare. Det finns inte tillräckligt med information för att fastställa tidsförloppet för förändringar i clearance mellan den omedelbarneonatala perioden och åldersintervallen över 3 månader gamla .

geriatriska patienter

farmakokinetiken för lamivudin efter administrering av EPIVIR till patienter över 65 år har inte studerats .

manliga och kvinnliga patienter

det finns inga signifikanta eller kliniskt relevanta könsskillnader i lamivudins farmakokinetik.

rasgrupper

det finns inga signifikanta eller kliniskt relevanta rasskillnader i lamivudins farmakokinetik.

Läkemedelsinteraktionsstudier

effekt av lamivudin på farmakokinetiken för andra medel

baserat på in vitro-studieresultat förväntas lamivudin vid terapeutiska läkemedelsexponeringar inte påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för följande transportörer: organisk anjontransporterpolypeptid 1B1/3 (OATP1B1/3), bröstcancerresistensprotein(BCRP), P-glykoprotein (P-gp), multidrug och toxinextruderingsprotein 1 (mate)1, Mate2-k,organisk katjontransportör 1 (okt)1, Okt2 eller Okt3.

effekt av andra medel på farmakokinetiken för lamivudin

lamivudin är ett substrat av MATE1, MATE2-K och OCT2 invitro. Trimetoprim (en hämmare av dessa läkemedelstransportörer) har visats öka plasmakoncentrationerna av lamivudin. Denna interaktion anses inte kliniskt signifikant eftersom ingen dosjustering av lamivudin behövs.

lamivudin är ett substrat av P-gp och BCRP; men med tanke på dess absoluta biotillgänglighet (87%) är det osannolikt att dessatransportörer spelar en signifikant roll vid absorptionen av lamivudin.Därför är det osannolikt att samtidig administrering av läkemedel som är hämmare av dessa effluxtransportörer påverkar dispositionen och eliminering avlamivudin.

Interferon Alfa

det fanns ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellan lamivudin och interferon alfa i en studie med 19 friska manliga försökspersoner .

Ribavirin

in vitro-data indikerar att ribavirin minskar fosforyleringen av lamivudin, stavudin och zidovudin. Inga farmakokinetiska (t. ex. plasmakoncentrationer eller intracellulära trifosforylerade aktiva metaboliter) eller farmakodynamiska (t. ex., förlust av HIV-1/HCV-virologisk suppression) interaktion observerades när ribavirin och lamivudin (n = 18),stavudin (n = 10) eller zidovudin (n = 6) administrerades samtidigt som en del av amulti-läkemedelsregimen till HIV-1/HCV-samtidigt infekterade patienter .

Sorbitol (hjälpämne)

lamivudin-och sorbitollösningar administrerades samtidigt till 16 friska vuxna försökspersoner i en öppen, randomiserad sekvens, 4-period,crossover-studie. Varje patient fick en enda 300 mg dos av lamivudin oralsolution ensam eller samtidigt Administrerad med en enstaka dos av 3,2 gram, 10,2 gram eller 13,4 gram sorbitol i lösning. Samtidig administrering av lamivudin medsorbitol resulterade i dosberoende minskningar på 20%, 39% och 44% i AUC(0-24),14%, 32%, och 36% i AUC (GHz), och 28%, 52% och 55% i Cmax; oflamivudin, respektive.

trimetoprim/sulfametoxazol

lamivudin och TMP / SMX administrerades samtidigt till 14hiv-1-positiva patienter i en enda center, öppen, randomiserad, crossovertrial. Varje patient fick behandling med en enda 300 mg dos lamivudinoch TMP 160 mg/SMX 800 mg en gång dagligen i 5 dagar med samtidig administrering av lamivudin 300 mg med den femte dosen i en crossover-design.Samtidig administrering av TMP / SMX och lamivudin resulterade i en ökning med 43% 23% (genomsnittligt sd) av lamivudin i AUC för lamivudin, en minskning med 29% 13% av lamivudinoral clearance och en minskning med 30% 36% av renalt clearance för lamivudin. De farmakokinetiska egenskaperna hos TMP och SMX ändrades inte vid samtidig administrering med lamivudin. Det finns ingen information om effekten på lamivudinefarmakokinetik av högre doser av TMP/SMX, såsom de som används vid behandling av PCP.

zidovudin

inga kliniskt signifikanta förändringar i farmakokinetiken för lamivudin ellerzidovudin observerades hos 12 asymptomatiska HIV-1-infekterade vuxna patienter som fick en enda dos zidovudin (200 mg) i kombination med flera doser lamivudin (300 mg var 12: e timme).

mikrobiologi

verkningsmekanism

lamivudin är en syntetisk nukleosidanalog.Intracellulärt fosforyleras lamivudin till dess aktiva 5′-trifosfatmetabolit, lamivudintrifosfat (3TC-TP). Det huvudsakliga verkningssättet för3tc-TP är hämning av HIV-1 omvänt transkriptas (RT) via DNA-kedjeterminering efter inkorporering av nukleotidanalogen.

Antiviral aktivitet

den antivirala aktiviteten av lamivudin mot HIV-1 utvärderades i ett antal cellinjer inklusive monocyter och färska humana perifera blodlymfocyter (Pbmc) med användning av standard känslighetsanalyser. EC50-värden var i intervallet 0,003 till 15 mikrom (1 mikrom = 0,23 mcg per mL).Median EC50-värdena för lamivudin var 60 nM (intervall: 20 till 70 nM), 35 nM(intervall: 30 till 40 nM), 30 nM (intervall: 20 till 90 nM), 20 nM (intervall: 3 till 40 nM), 30 nm (intervall: 1 till 60 nM), 30 nM (intervall: 20 till 70 nM), 30 nM (intervall: 3 till 70 nM) och 30 nM (intervall: 20 till 90 nM) mot HIV-1 clades A-G och grupp o-virus (n= 3 utom n = 2 för clade B) respektive. EC50-värdena mot HIV-2isolater (n = 4) varierade från 0,003 till 0,120 mikrom i Pbmc. Lamivudin var inteantagonistisk mot alla testade anti-HIV-medel. Ribavirin (50 mikrom) som används ibehandling av kronisk HCV-infektion minskade anti-HIV-1-aktiviteten avlamivudin med 3,5 gånger i MT-4-celler.

resistens

lamivudinresistenta varianter av HIV-1 har valts i cellodling. Genotypisk analys visade att resistensen berodde på aspecifik aminosyrasubstitution i HIV-1-omvänt transkriptas vid kodon184 som förändrade metionin till antingen valin eller isoleucin (M184V/i).

HIV – 1-stammar som är resistenta mot både lamivudin och zidovudinhar isolerats från försökspersoner. Känslighet för kliniska isolat tolamivudin och zidovudin övervakades i kontrollerade kliniska studier. Insubjekt som fick lamivudin monoterapi eller kombinationsbehandling medlamivudin plus zidovudin blev HIV-1-isolat från de flesta försökspersoner fenotypiskt och genotypiskt resistenta mot lamivudin inom 12 veckor.

genotypisk och fenotypisk analys av HIV-1-isolat på terapi från försökspersoner med virologisk svikt

EPV20001

femtiotre av 554 (10%) försökspersoner inskrivna i Epv20001 identifierades som virologiska svikt (plasma HIV-1 RNA-nivå högre än orequal till 400 kopior per mL) vid Vecka 48. Tjugoåtta försökspersoner randomiserades till behandlingsgruppen med lamivudin en gång dagligen och 25 till behandlingsgruppen med lamivudinetvå gånger dagligen. Medianvärdet för HIV – 1-RNA i plasma vid baseline för ämnen i gruppen lamivudin en gång dagligen och gruppen lamivudin två gånger dagligen var 4.9 log10 kopior per mL respektive 4,6 log10 kopior per mL.

genotypisk analys av on-therapy isolat från 22 ämnen identifierade som virologiska misslyckanden i lamivudin en gång dagligen gruppvisade att isolat från 8 av 22 patienter innehöll en behandlingsresandelamivudinresistensassocierad substitution (M184V eller M184I), isolat från 0 av 22 patienter innehöll behandlingsresande aminosyrasubstitutioner associerade med zidovudinresistens (M41L, D67N, K70R, L210W, t215y/F, eller K219q / e), andisolater från 10 av 22 försökspersoner innehöll behandlingsrelaterade aminosyrasubstitutioner associerade med efavirenzresistens (l100i, k101e, k103n, V108I,eller Y181C).

genotypisk analys av on-therapy isolat från försökspersoner (n = 22) i lamivudin två gånger dagligen behandlingsgrupp visade att isolat från 5 av 22 försökspersoner innehöll behandlingsutlöst lamivudin resistancesubstitutions, isolat från 1 av 22 försökspersoner innehöll behandlingsutlöst zidovudin resistance substitutions, och isolat från 7 av 22 försökspersoner innehöll behandlingsutlöst efavirenz resistance substitutions.

fenotypisk analys av HIV-1ISOLATER från patienter (n = 13) som fick lamivudin en gång dagligen vid baseline visade att isolat från 7 av 13 patienter visade en 85-till 299-faldig minskning av känsligheten för lamivudin, isolat från 12 av 13 patienter var mottagligatill zidovudin, och isolat från 8 av 13 patienter uppvisade en 25-till 295-faldig minskning av känsligheten för efavirenz.

fenotypisk analys av baslinjematchad HIV-1isolater vid behandling från försökspersoner (n = 13) som fick lamivudin två gånger dagligen visade att isolat från 4 av 13 försökspersoner uppvisade en 29-till 159-faldig minskning av känsligheten för lamivudin, isolat från alla 13 försökspersoner var mottagliga förzidovudin och isolat från 3 av 13 försökspersoner uppvisade en 21-till 342-faldig minskning av känsligheten för efavirenz.

försök EPV40001

femtio försökspersoner fick lamivudin 300 mg en gång dagligen pluszidovudin 300 mg två gånger dagligen plus abakavir 300 mg två gånger dagligen och 50 försökspersoner fick lamivudin 150 mg plus zidovudin 300 mg plus abakavir 300 mg allttvå gånger dagligen. Medianvärdet för HIV – 1-RNA i plasma vid baseline för försökspersoner i de 2 grupperna var 4,79 log10 kopior per mL respektive 4,83 log10 kopior per mL. Fjorton av 50 försökspersoner i lamivudin en gång dagligen behandlingsgrupp och 9 av 50 försökspersoner i lamivudin två gånger dagligen grupp identifierades som virologiska misslyckanden.

genotypisk analys av HIV-1-isolat från ämnen (n = 9) i lamivudin-behandlingsgruppen en gång dagligen visade attatisolater från 6 patienter hade en abakavir och/eller lamivudineresistansassocierad substitution m184v enbart. On-therapy isolat fromsubjects (n = 6) som fick lamivudin två gånger dagligen visade att isolat från 2subjects hade m184v ensam, och isolat från 2 försökspersoner hyste m184v substitutionin kombination med zidovudinresistensassocierade aminosyrasubstitutioner.

fenotypisk analys av isolat på terapi från försökspersoner (n = 6) som fick lamivudin en gång dagligen visade att HIV-1-isolat från 4 ämnen uppvisade en 32-till 53-faldig minskning av känsligheten för lamivudin.HIV-1-isolat från dessa 6 patienter var mottagliga för zidovudin.

fenotypisk analys av isolat på terapi från försökspersoner (n = 4) som fick lamivudin två gånger dagligen visade att HIV-1-isolat från 1-ämne uppvisade en 45-faldig minskning av känsligheten för lamivudin och a4.5-faldig minskning av känsligheten för zidovudin.

Pediatrik

pediatriska patienter som fick lamivudin oral lösningsamtidigt med andra antiretrovirala orala lösningar (abakavir,nevirapin/efavirenz eller zidovudin) i ARROW utvecklade virusresistens oftare än de som fick tabletter. Vid randomisering till dosering en gång dagligen eller två gånger dagligen av EPIVIR plus abakavir hade 13% av patienterna som började på tabletter och 32% av patienterna som började på lösning resistanssubstitutioner. Resistensprofilen som observerats i barnläkemedel liknar denobserveras hos vuxna när det gäller de genotypiska substitutionerna detekterade ochrelativ frekvens, med de vanligaste detekterade substitutionerna vid M184 (v orI) .

korsresistens

korsresistens har observerats bland nukleosidereversa transkriptashämmare (NRTI). LAMIVUDINRESISTENTA HIV-1-mutantervar korsresistenta i cellodling mot didanosin (ddI). Korsresistens förväntas också med abakavir och emtricitabin eftersom dessa väljer M184vsubstitutioner.

kliniska studier

användningen av EPIVIR baseras på resultaten från kliniska försök hos HIV-1-infekterade patienter i kombinationsregimer med andraantiretrovirala medel. Information från studier med kliniska endpoints eller akombination av CD4+-cellantal och HIV-1 RNA-mätningar ingår nedan som dokumentation av lamivudins bidrag till en kombinationsregim som inte kontrolleras.

vuxna försökspersoner

klinisk Endpoint-studie

NUCB3007 (CAESAR) var en multicenter, dubbelblind,placebokontrollerad studie som jämförde fortsatt aktuell behandling (enbart zidovudin eller zidovudin med didanosin eller zalcitabin ) med tillägg av EPIVIR eller EPIVIR plus en investigationalnon-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI), randomiserad 1:2:1. Atotal av 1 816 HIV-1-infekterade vuxna med 25 till 250 CD4+ celler per mm3 (median= 122 celler per mm3) vid baslinjen inkluderades: medianåldern var 36 år, 87% var män, 84% var nukleosid-erfarna och 16% var terapinaiva. Den medianska varaktigheten vid rättegången var 12 månader. Resultaten sammanfattas i Tabell 9.

tabell 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a en icke-nukleosidåtervänd transcriptashämmare som inte godkänts i USA.

surrogat Endpoint-studier

dubbla Nukleosidanaloga studier

huvudsakliga kliniska prövningar i den initiala utvecklingen avlamivudin jämförde lamivudin/zidovudin-kombinationer med zidovudinemonoterapi eller med zidovudin plus zalcitabin. Dessa studier visade denantivirala effekten av lamivudin i en 2-läkemedelskombination. Nyare användningar avlamivudin vid behandling av HIV-1-infektion införliva det i multipeldrogregimen som innehåller minst 3 antiretrovirala läkemedel för förbättrad virusuppression.

dosregim jämförelse surrogat Endpoint studier i terapi-NaiveAdults

EPV20001 var en multicenter, dubbelblind, kontrollerad Trial där försökspersonerna randomiserades 1:1 för att få EPIVIR 300 mg en gång dagligeneller EPIVIR 150 mg två gånger dagligen, i kombination med zidovudin 300 mg två gånger dagligenoch efavirenz 600 mg en gång dagligen. Totalt 554 antiretroviral behandling-naiveHIV-1-infekterade vuxna inskrivna: manlig (79%), vit (50%), medianålder på 35 år, CD4+-celltal vid baslinjen på 69 till 1 089 celler per mm3 (median = 362 celler per mm3) och median vid baslinjen plasma HIV-1 RNA på 4,66 log10 kopior permL. Resultat av behandling genom 48 veckor sammanfattas i Figur 1 och Tabell10.

Figur 1: virologiskt svar till och med Vecka 48, EPV20001a,b(Intent-to-Treat)

en Roche Amplicor HIV-1-monitor.
b-svarare vid varje besök är ämnen som hade uppnått och bibehållit HIV-1 RNA mindre än 400 kopior per mL utan att avbryta detta besök.

tabell 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
avbruten på grund av biverkningar	6%	12%
avbruten på grund av andra skälc	18%	14%
en uppnådd bekräftad PLASMAHIV-1 RNA mindre än 400 kopior per ml och bibehålls genom 48 veckor. b uppnådde suppression men återhämtade sig vid Vecka 48, avbröts på grund avvirologiskt misslyckande, otillräckligt viralt svar enligt utredaren eller aldrig undertryckt till och med Vecka 48. c inkluderar samtycke återkallat, förlorat för uppföljning,protokollöverträdelse, data utanför det försöksdefinierade schemat och randomiserad men aldrig initierad behandling.

andelen patienter med HIV-1 RNA mindre än 50kopior per mL (via Roche Ultrasensitive assay) till och med Vecka 48 var 61% för ämnen som fick EPIVIR 300 mg en gång dagligen och 63% för patienter som fick Epivir 150 mg två gånger dagligen. Medianökningar i antalet CD4+ – celler var 144 cellsper mm3 vid Vecka 48 hos patienter som fick EPIVIR 300 mg en gång dagligen och 146 cellsper mm3 för patienter som fick EPIVIR 150 mg två gånger dagligen.

en liten, randomiserad, öppen pilotstudie, EPV40001, genomfördes i Thailand. Totalt 159 behandlingsnaiva vuxna försökspersoner (male32%, asiatiska 100%, medianålder 30 år, medianvärde för CD4+-celler vid studiestart 380 cellper mm3, median plasma HIV-1 RNA 4,8 log10 kopior per mL) inkluderades. Två av behandlingsarmarna i denna studie gav en jämförelse mellan lamivudin 300 mg en gång dagligen (n = 54) och lamivudin 150 mg två gånger dagligen( n = 52), var och en i kombination med zidovudin 300 mg två gånger dagligen och abakavir 300 mg två gånger daily.In intent-to-treat-analyser av 48-veckors data, andelen patienter medhiv – 1 RNA under 400 kopior per mL var 61% (33 av 54) i gruppen randomiseradtill en gång dagligen lamivudin och 75% (39 av 52) i gruppen randomiserad för att ta emotalla 3 droger två gånger dagligen; andelarna med HIV-1 RNA under 50 kopior per mlvar 54% (29 av 54) i lamivudingruppen en gång dagligen och 67% (35 av 52) i gruppen All-twice-daily; och medianökningarna i CD4+-cellantal var 166 celler per mm3 i gruppen All-twice-daily och 216 celler per mm3 i gruppen all-twice-daily.

pediatriska patienter

klinisk Endpoint-studie

ACTG300 var en multicenter, randomiserad, dubbelblind försöksom gav jämförelse av EPIVIR plus RETROVIR (zidovudin) meddidanosinmonoterapi. Totalt 471 symtomatiska, HIV-1-infekterade terapinaiva (mindre än eller lika med 56 dagars antiretroviral behandling)pediatriska patienter inkluderades i dessa 2 behandlingsarmar. Medianåldern var 2,7 år (intervall: 6 veckor till 14 år), 58% var kvinnor och 86% var icke-vita.Det genomsnittliga antalet CD4+ – celler vid baseline var 868 celler per mm3 (medelvärde: 1 060 celler permm3 och intervall: 0 till 4 650 celler per mm3 för försökspersoner under eller lika med 5 år; medelvärde: 419 celler per mm3 och intervall: 0 till 1 555 celler per mm3 för ämnen över 5 år) och medelvärdet för plasma HIV-1 RNA vid baseline var 5,0 log10kopior per mL. Mediandurationen i studien var 10,1 månader för försökspersonerna som fick Epivir plus RETROVIR och 9,2 månader för försökspersonerna som fick didanosinemonoterapi. Resultaten sammanfattas i Tabell 11.

tabell 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC klinisk kategori C	2 (0,8%)	8 (3,4%)
död	2 (0,8%)	11 (4,7%)

dosering en gång dagligen

arrow (col105677) var en 5-årig randomiserad multicentertrial som utvärderade flera aspekter av klinisk hantering av hiv-1infektion hos barn. HIV-1-infekterade, behandling-na-patienter i åldern 3 månader till 17 år registrerades och behandlades med en första linjens regiminnehållande EPIVIR och abakavir, doserat två gånger dagligen enligt Världshälsoorganisationens rekommendationer. Efter minst 36 veckors behandling fick försökspersonerna möjlighet att delta i randomisering 3 av ARROWtrial,jämföra säkerheten och effekten av dosering en gång dagligen med två gånger dagligen dosering av EPIVIR och abakavir, i kombination med ett tredje antiretroviralt läkemedel, i ytterligare 96 veckor. Av de 1 206 ursprungliga PILÄMNENA deltog 669 i randomisering 3. Virologisk suppression var inte ett krav för deltagande: vid baslinjen för randomisering 3 (Efter minst 36 veckor av behandling två gånger dagligen) var 75% av patienterna i den två gånger dagliga kohorten virologiskt undertryckta, jämfört med 71% av patienterna i den en gång dagliga kohorten.

andelen patienter med HIV-1 RNA på mindre än 80kopior per mL genom 96 veckor visas i tabell 12. Skillnaderna mellanvirologiska svar i de två behandlingsarmarna var jämförbara mellan baselinekarakteristika för kön och ålder.

tabell 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
avbruten på grund av biverkningar eller dödsfall	1%	<1%
avbruten studie av andra skäld	0%	<1%
saknade data under fönstret men i studien	1%	1%
a-analyserna baserades på de senast observeradevirala belastningsdata inom fönstret vecka 96. b förutsagd skillnad (95% KI) av svarsfrekvensen är -4,5% (-11% till2%) vid vecka 96. c inkluderar försökspersoner som avbröt på grund av brist eller förlust av effektivitet eller av andra skäl än en biverkning eller död, och hade ett virusbelastningsvärde större än eller lika med 80 kopior per mL, eller försökspersoner som hade en switch inbackground regim som inte var tillåtet enligt protokollet. d Andra inkluderar orsaker som återkallat samtycke,förlust av uppföljning etc. och den sista tillgängliga HIV-1 RNA mindre än 80 kopior per mL (eller saknas).

analyser genom formulering visade andelen ämnen med HIV-1 RNA på mindre än 80 kopior per mL vid randomisering och Vecka96 var högre hos patienter som hade fått tablettformuleringar av EPIVIR ochabakavir (75% och 72% ) än hos dem som hade fått lösningsformuleringar(med Epivir lösning ges i vikt bandbaserade doserungefär 8 mg per kg per dag) när som helst (52% och 54%), respektive . Dessa skillnader observerades i varje utvärderad åldersgrupp.