Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.

Cetuximab binder till EGFR med en affinitet som är ungefär 5 till 10 gånger högre än för endogena ligander. Cetuximab blockerar bindning av endogena EGFR-ligander vilket resulterar i hämning av receptorns funktion. Det leder vidare till internalisering av EGFR, vilket kan leda till nedreglering av EGFR. Cetuximab riktar sig också mot cytotoxiska immuneffektorceller mot EGFR-Uttryckande tumörceller (antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet, ADCC).

Cetuximab binder inte till andra receptorer som tillhör her-familjen.

proteinprodukten av proto-onkogen RAS (råtsarkom) är en central nedströmssignalgivare av EGFR. I tumörer bidrar aktivering av RAS med EGFR till EGFR-medierad ökad proliferation, överlevnad och produktion av proangiogena faktorer.

RAS är en av de mest aktiverade familj av onkogener i humana cancerformer. Mutationer av RAS-gener vid vissa hot-spots på exons 2, 3 och 4 resulterar i konstitutiv aktivering av RAS-proteiner oberoende av EGFR-signalering.

farmakodynamiska effekter

i både in vitro-och in vivo-analyser hämmar cetuximab proliferationen och inducerar apoptos hos humana tumörceller som uttrycker EGFR. In vitro hämmar cetuximab tumörcellernas produktion av angiogena faktorer och blockerar endotelcellsmigrationen. In vivo hämmar cetuximab tumörcellernas uttryck av angiogena faktorer och orsakar en minskning av tumörneovaskularisering och metastasering.

immunogenicitet

utvecklingen av humana anti-chimära antikroppar (HACA) är en klasseffekt av monoklonala chimära antikroppar. Aktuella uppgifter om utvecklingen av HACAs är begränsade. Sammantaget noterades mätbara haca-titrar hos 3, 4% av de studerade patienterna, med incidenser från 0% till 9, 6% i målindikationsstudierna. Det finns hittills inga avgörande data om hacas neutraliserande effekt på cetuximab. Utseendet av HACA korrelerade inte med förekomsten av överkänslighetsreaktioner eller någon annan oönskad effekt på cetuximab.

kolorektal cancer

en diagnostisk analys (EGFR pharmDx) användes för immunhistokemisk detektion av EGFR-uttryck i tumörmaterial. En tumör ansågs vara EGFR-Uttryckande, om en färgad cell kunde identifieras. Cirka 75% av patienterna med metastatisk kolorektal cancer som screenades för kliniska studier hade en EGFR-Uttryckande tumör och ansågs därför vara berättigade till cetuximab-behandling. Effekt och säkerhet för cetuximab har inte dokumenterats hos patienter med tumörer där EGFR inte detekterades.

studiedata visar att patienter med metastatisk kolorektal cancer och aktiverande RAS-mutationer är högst osannolika att dra nytta av behandling med cetuximab eller en kombination av cetuximab och kemoterapi och som tillägg till FOLFOX4 visades en signifikant negativ effekt på progressionsfri överlevnadstid (PFS).

Cetuximab som monoterapi eller i kombination med kemoterapi undersöktes i 5 randomiserade kontrollerade kliniska studier och flera stödjande studier. De 5 randomiserade studierna undersökte totalt 3734 patienter med metastatisk kolorektal cancer, i vilka EGFR-uttryck var detekterbart och som hade en ECOG-prestationsstatus på 2. Majoriteten av de inkluderade patienterna hade ECOG-prestationsstatus på 1. I alla studier administrerades cetuximab enligt beskrivningen i avsnitt 4.2.

kras exon 2-status erkändes som prediktiv faktor för behandling med cetuximab i 4 av de randomiserade kontrollerade studierna (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 och CA225025). Kras mutationsstatus var tillgänglig för 2072 patienter. Ytterligare post-hoc-analyser utfördes för studierna EMR 62 202-013 och EMR 62 202-047, där även andra mutationer på RAS-gener (NRAS och KRAS) än KRAS exon 2 har bestämts. Endast i studie EMR 62 202-007 var en post-hoc-analys inte möjlig.

dessutom undersöktes cetuximab i kombination med kemoterapi i en prövarinitierad randomiserad kontrollerad fas III-studie (COIN, kontinuerlig kemoterapi plus cetuximab eller INtermittent kemoterapi). I denna studie var EGFR-uttryck inte ett inklusionskriterium. Tumörprover från cirka 81% av patienterna analyserades retroaktivt för kras-uttryck.

FIRE-3, en prövarsponserad klinisk fas III-studie, jämförde behandlingen av FOLFIRI i kombination med antingen cetuximab eller bevacizumab i första linjens behandling av patienter med KRAS exon 2 vildtyp mCRC. Ytterligare post-hoc-analyser på mutationer på andra RAS-gener än KRAS exon 2 har utvärderats.

Cetuximab i kombination med kemoterapi

• EMR 62 202-013: Denna randomiserade studie på patienter med metastaserad kolorektalcancer som inte tidigare behandlats för metastaserad sjukdom jämförde kombinationen av cetuximab och irinotekan plus infusional 5-fluorouracil/folinsyra (FOLFIRI) (599 patienter) med samma kemoterapi enbart (599 patienter). Andelen patienter med kras vildtypstumörer från patientpopulationen som kunde utvärderas för KRAS-status var 63%. För bedömning av RAS-status bestämdes andra mutationer än de på exon 2 av KRAS-genen från alla utvärderbara tumörprover inom kras exon 2 vildtypspopulation (65%). RAS-mutantpopulationen består av patienter med kända kras exon 2-mutationer samt dessutom identifierade RAS-mutationer.

effektdata som genererats i denna studie sammanfattas i tabellen nedan:

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: I denna randomiserade studie på patienter med metastaserad kolorektalcancer som inte tidigare behandlats för metastatisk sjukdom jämfördes kombinationen av cetuximab och oxaliplatin plus kontinuerlig infusion av 5-fluorouracil/folinsyra (FOLFOX4) (169 patienter) med samma kemoterapi enbart (168 patienter). Andelen patienter med kras vildtypstumörer från patientpopulationen som kunde utvärderas för KRAS-status var 57%. För bedömning av RAS-status bestämdes andra mutationer än de på exon 2 av KRAS-genen från alla utvärderbara tumörprover inom kras exon 2 vildtypspopulation. RAS-mutantpopulationen består av patienter med kända kras exon 2-mutationer samt dessutom identifierade RAS-mutationer.

effektdata som genererats i denna studie sammanfattas i tabellen nedan:

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: Detta var en öppen, 3-Arms, randomiserad studie på 2445 patienter med inoperabel metastatisk eller lokalregional kolorektal cancer som inte tidigare behandlats för metastatisk sjukdom och jämförde oxaliplatin plus fluoropyrimidiner (infusionell 5-fluorouracil/folinsyra eller kapecitabin ) i kombination med cetuximab med samma kemoterapiregim enbart. Den tredje experimentella armen använde en intermittent OxMdG-eller XELOX-regim utan cetuximab. Data för xelox-regimen och den tredje experimentella armen presenteras inte.

tumörprover från cirka 81% av patienterna analyserades retroaktivt för kras-uttryck, varav 55% var KRAS vildtyp. Av dessa fick 362 patienter cetuximab och oxaliplatin plus fluoropyrimidiner (117 patienter OxMdG och 245 patienter XELOX) och 367 patienter fick enbart oxaliplatin plus fluoropyrimidiner (127 patienter OxMdG och 240 patienter XELOX). Av KRAS-mutantpopulationen fick 297 patienter cetuximab och oxaliplatin plus fluoropyrimidiner (101 patienter OxMdG och 196 patienter XELOX) och 268 patienter fick enbart oxaliplatin plus fluoropyrimidiner (78 patienter OxMdG och 190 patienter XELOX).

effektdata för OxMdG-regimen som genererats i denna studie sammanfattas i tabellen nedan:

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.

det förekom signifikanta dosminskningar och fördröjningar av administrering av kapecitabin eller oxaliplatin främst på grund av högre frekvens av diarre i den cetuximabinnehållande armen. Dessutom fick betydligt färre patienter som behandlades med cetuximab andrahandsbehandling.

FIRE-3 (första linjens kombination av cetuximab med FOLFIRI): FIRE-3-studien var en multicenter randomiserad fas III-studie som undersökte head-to-head 5-FU, folinsyra och irinotekan (FOLFIRI) kombinerat med antingen cetuximab eller bevacizumab hos patienter med kras exon 2 vildtyp metastatisk kolorektal cancer (mCRC). RAS-status kunde utvärderas i tumörprover på 407 kras exon 2 vildtypspatienter som återspeglade 69% av den totala kras exon 2 vildtypspopulationen (592 patienter). Av dessa hade 342 patienter RAS vildtypstumörer medan RAS-mutationer identifierades hos 65 patienter. RAS-mutantpopulationen omfattar dessa 65 patienter tillsammans med 113 patienter med kras exon 2-mutanta tumörer som behandlades innan studien var begränsad till patienter med kras exon 2 vildtyp mCRC.

effektdata som genererats i denna studie sammanfattas i tabellen nedan:

CI = konfidensintervall, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objektiv svarsfrekvens (patienter med fullständigt svar eller partiellt svar), OS = Total överlevnadstid, PFS = progressionsfri överlevnadstid

i kras vildtypspopulation av CALGB / SWOG 80405-studien (n=1137), överlägsenhet av cetuximab plus kemoterapi jämfört med bevacizumab Plus kemoterapi visades inte baserat på en interimsanalys. Analyser av RAS-vildtypspopulationen krävs för att på lämpligt sätt utvärdera dessa data

• CA225006: Denna randomiserade studie på patienter med metastaserad kolorektalcancer som hade fått initial kombinationsbehandling med oxaliplatin plus fluoropyrimidin för metastatisk sjukdom jämförde kombinationen av cetuximab och irinotekan (648 patienter) med irinotekan enbart (650 patienter). Efter sjukdomsprogression initierades behandling med EGFR-riktade medel hos 50% av patienterna i den irinotekan-ensamma armen.

i den totala populationen, oavsett KRAS-status, rapporterades resultaten för cetuximab plus irinotekan (648 patienter) jämfört med irinotekan enbart (650 patienter) : median total överlevnadstid (OS) 10,71 mot 9,99 månader (HR 0,98), median progressionsfri överlevnadstid (PFS) 4,0 mot 2,6 månader (HR 0,69) och objektiv svarsfrekvens (Orr) 16,4% mot 4,2%.

med avseende på kras-status var tumörprover endast tillgängliga från 23% av patienterna (300 av 1298). Från den kras-utvärderade populationen hade 64% av patienterna (192) kras vildtypstumörer och 108 patienter KRAS-mutationer. På grundval av dessa data och eftersom ingen oberoende granskning av bilddata utfördes anses resultat i förhållande till mutationsstatus vara icke-tolkbara.

• EMR 62 202-007: denna randomiserade studie på patienter med metastatisk kolorektal cancer efter svikt av irinotekanbaserad behandling för metastatisk sjukdom som den sista behandlingen före studiestart jämförde kombinationen av cetuximab och irinotekan (218 patienter) med cetuximab monoterapi (111 patienter).

kombinationen av cetuximab med irinotekan jämfört med enbart cetuximab minskade den totala risken för sjukdomsprogression med 46% och ökade signifikant objektiv svarsfrekvens. I den randomiserade studien uppnådde förbättringen av den totala överlevnadstiden inte statistisk signifikans; i uppföljningsbehandlingen fick dock nästan 50% av patienterna i cetuximab ensam arm en kombination av cetuximab och irinotekan efter sjukdomsprogression, vilket kan ha påverkat den totala överlevnadstiden.

Cetuximab som monoterapi

• CA225025: I denna randomiserade studie på patienter med metastaserad kolorektalcancer som tidigare fått oxaliplatin-, irinotekan – och fluoropyrimidinbaserad behandling för metastatisk sjukdom jämfördes tillägget av cetuximab som monoterapi med best supportive care (BSC) (287 patienter) med best supportive care (285 patienter). Andelen patienter med kras vildtypstumörer från patientpopulationen som kunde utvärderas för KRAS-status var 58%.

effektdata som genererats i denna studie sammanfattas i tabellen nedan:

BSC = bästa stödjande vård, CI = konfidensintervall, ORR = objektiv svarsfrekvens (patienter med fullständigt svar eller partiellt svar), OS = Total överlevnadstid, PFS = progressionsfri överlevnadstid

Squamous cellcancer i huvud och hals

immunohistokemisk detektion av EGFR-uttryck utfördes inte eftersom mer än 90% av patienterna med skivepitelcancer i huvud och hals har tumörer som uttrycker EGFR.

Cetuximab i kombination med strålbehandling för lokalt avancerad sjukdom

• EMR 62 202-006: i denna randomiserade studie jämfördes kombinationen av cetuximab och strålbehandling (211 patienter) med enbart strålbehandling (213 patienter) hos patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud och hals. Cetuximab startades en vecka före strålbehandling och administrerades i de doser som beskrivs i avsnitt 4.2 fram till slutet av strålbehandlingsperioden.

effektdata som genererats i denna studie sammanfattas i tabellen nedan:

CI = konfidensintervall, OS = Total överlevnadstid, a ’+’ anger att den övre gränsgränsen inte hade uppnåtts vid cut-off

patienter med en god prognos som indikeras av tumörstadium, Karnofsky performance status (KPS) och ålder hade en mer uttalad fördel när cetuximab lades till strålbehandling. Ingen klinisk nytta kunde påvisas hos patienter med KPS 80, som var 65 år eller äldre.

användningen av cetuximab i kombination med kemo-strålbehandling har hittills inte undersökts tillräckligt. Således har ett nytta-riskförhållande för denna kombination ännu inte fastställts.

Cetuximab i kombination med platinabaserad kemoterapi vid recidiverande och/eller metastatisk sjukdom

• EMR 62 202-002: denna randomiserade studie på patienter med recidiverande och / eller metastatisk skivepitelcancer i huvud och hals som inte tidigare fått kemoterapi för denna sjukdom jämförde kombinationen av cetuximab och cisplatin eller karboplatin plus infusionell 5-fluorouracil (222 patienter) med samma kemoterapi enbart (220 patienter). Behandlingen i cetuximab-armen bestod av upp till 6 cykler platinabaserad kemoterapi i kombination med cetuximab följt av cetuximab som underhållsbehandling fram till sjukdomsprogression.

effektdata som genererats i denna studie sammanfattas i tabellen nedan:

CI = konfidensintervall, CTX = platinabaserad kemoterapi, Orr = objektiv svarsfrekvens, OS = Total överlevnadstid, PFS = progressionsfri överlevnadstid

patienter med en god prognos som indikeras av tumörstadium, Karnofsky performance status (KPS) och ålder hade en mer uttalad fördel när cetuximab tillsattes till platinabaserad kemoterapi. Till skillnad från progressionsfri överlevnadstid kunde ingen fördel i Total överlevnadstid påvisas hos patienter med KPS 80, som var 65 år eller äldre.

pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för cetuximab för alla grupper av den pediatriska populationen för indikationerna adenokarcinom i kolon och rektum samt orofaryngealt, laryngealt eller nasalt epitelcancer (med undantag för nasofaryngealt karcinom eller lymfoepiteliom, se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).