C östradiol och estron
orala östron och östradiolpreparat inkluderar estropipat (piperazin estron sulfate), östradiolvalerat och acetat och mikroniserat östradiol. Alla orala östrogener resulterar i högre serumöstronnivåer än östradiolnivåer eftersom östradiol oxideras av tarmslemhinna och lever 17 msk-HSD under den första leverpassagen. Estradiol och estron absorberas bättre i sina konjugerade eller mikroniserade former. Oral intag av 1,2 mg estropipat, 1 mg mikroniserad östradiol och 0.625 mg CEE resulterar i liknande maximala serumnivåer av östradiol och estron på 30 till 50 pg/mL respektive 150 till 300 pg/mL efter 4 till 6 timmar (Se tabell 53.2) (74,75). 1,5 mg oralt estropipat och 2 mg östradiolvalerat resulterar i nästan överlägsna nivåer av östradiol och östron sulfat och något högre östron värden för östradiolvalerat (Fig. 53.3) (76). Maximala nivåer av 300 pg/mL för östron och 65 pg/mL för östradiol uppnås efter 2 mg oral mikroniserad östradiol (75,77). Farmakokinetiska studier av estropipat och östradiolvalerat tyder på liknande halveringstidsegenskaper (78). Långvarig användning av 2 mg oral mikroniserad östradiol resulterar i östradiolnivåer på 114 65 pg/ml och 575 280 pg/ml för östron (75,77). Estradiol och östron nivåer efter 4 veckor av 2,5 mg estropipat dagligen var 126 pg/mL och 356 pg / mL, respektive (75,79). Serumnivåer som uppnås efter kronisk exponering för orala östrogener är något högre än de som ses efter akut dosering. Detta kan vara ett resultat av ökade nivåer av SHBG samt sekvestrering av östrogener i fettvävnad.
figur 53.3. Medelvärden för serumkoncentrationer (medelvärde för genomsnitt per sekund) av östron och östradiol före och med 2 timmars intervall efter oralt piperazin östron sulfat 1,5 mg (streckad linje) och östradiolvalerat 2 mg (heldragen linje) hos postmenopausala kvinnor.
(från ref. 76, med tillstånd.)
de flesta östrogener absorberas lätt över det vaginala epitelet. Vaginal administrering av östrogen kan ske via en kräm, saltlösning, tablett eller vaginalring. Mikroniserad östradiol suspenderad i saltlösning resulterar i en snabbare absorption än mikroniserad östradiol i grädde, med toppnivåer som uppträder vid 2 respektive 4 timmar (73,80). Vaginal administrering av 2 mg mikroniserat östradiol i grädde och 0,5 mg mikroniserat östradiolsaltlösning resulterar i jämförbara serumnivåer av östradiol och östron. Vaginal administrering av östradiol kringgår den första passmetabolismen i tarm-lever, vilket resulterar i högre serumöstradiolvärden än östronvärden. Vaginal mikroniserad östradiol 0.5 mg i saltlösning resulterar i serumöstradiolnivå på 860 pg/mL i 3 timmar, som sedan sjunker till 250 pg/mL efter 6 timmar. Ökningar i estron är mer blygsamma: 210 pg/mL och 130 pg / mL efter 3 respektive 6 timmar (81). Vaginal administrering av 0,5 mg östron i saltlösning resulterar i en serumöstron nivå av 435 pg/mL efter 6 timmar och en östradiol nivå av 125 pg/mL (81). Mikroniserad östradiol i tablettform absorberas också väl från slidan.
Vaginala ringar bestående av kristallin östradiol blandad med en flytande polymer, polydimetylsiloxan, producerar ihållande och ganska konstanta nivåer av östradiol i 3 månader efter en initial bursteffekt (82,83). 100 mg, 200 mg och 400 mg östradiol vaginala ringar producerar serumnivåer av östradiol i intervallet 40 till 50 pg/mL, 70 till 80 pg/mL respektive 140 pg/mL (82). Serumestronnivåerna ökar dubbelt till ett toppvärde på 55 pg/mL med 400 mg estradiol vaginalring. En lågdos, östradiolfrisättande intravaginal silastisk ring (Estring), 7.5 kg, är tillgänglig för behandling av urogenital atrofi. Efter en första utbrott av östradiolfrisättning, frigör ringen cirka 8 kg östradiol dagligen i 3 månader. Plasmanivåerna av östradiol och östron ökar med ungefär en tredjedel men ligger kvar inom det normala postmenopausala intervallet (84,85). Ringen ökar det vaginala mognadsindexet och lindrar urogenital atrofi men har ingen effekt på FSH, SHBG eller endometrial tjocklek (85,86). En vaginalring som släpper ut 50 eller 100 kg östradiol (Femring) är också tillgänglig, vilket resulterar i tidiga follikulära fasnivåer av östradiol (40-60 pg/mL).
Intranasal administrering av östrogen suspenderad i saltlösning resulterar i snabb spridning och låga östrogennivåer (80). Estradiol suspenderat i dimetyl-B-cyklodextrin resulterar i toppnivåer inom 30 minuter med en halveringstid på 120 till 145 minuter (87). Nasal administrering av 0,34 mg östradiol resulterar i serumnivåer på cirka 408 pg/mL och 136 pg/mL efter 2 respektive 5 timmar. En öppen, icke-randomiserad studie fann minskade FSH-och LH-nivåer och symtomatisk lindring hos 8 av 9 patienter över 6 månader (87).
Estradiol kan också administreras perkutant i en alkoholbaserad gel. Gelen appliceras på armar, axlar och buk; torkar på 2 till 5 minuter; och lämnar ingen klibbig känsla eller lukt. Huden, särskilt stratum corneum, fungerar som en reservoar för kontinuerlig frisättning av östradiol. Tre milligram perkutan östradiol resulterar i en östradiolnivå på cirka 100 pg/mL inom 4 till 6 timmar och når ett steady state efter 3 till 5 dagar (54,88). Tre milligram och 1.5 mg östradiol administrerat av perkutan gel dagligen i 14 dagar resulterar i genomsnittliga östradiolserumnivåer på 103 60 pg/ml och 68 27 pg/ml, jämfört med 114 65 pg/mL och 41 14 pg/ml efter 2 mg oralt mikroniserat östradiol och 50 mg/dag transdermalt östradiol (77). Genomsnittliga serumöstronnivåer för perkutan östradiol 1,5 mg och 3,0 mg är 90 pg/mL respektive 120 pg/mL jämfört med 575 pg / mL och 43 pg/mL för 2 mg oral mikroniserad östradiol och 50 mg / dag transdermal östradiol (77). Östrogennivåer kan vara extremt varierande eftersom absorptionen är proportionell mot appliceringsytan, appliceringsintensiteten i och omfattningen av borttagning med kläder (89). En annan emulsionsbaserad östradiolkräm är också tillgänglig (Estrasorb) som har studerats mindre omfattande.
Pellets innehållande kristallin östradiol, implanterad under huden i subkutan vävnad, levererar stabila nivåer av östradiol i 6 månader (90-92). Estradiolnivåerna är högst 24 timmar efter införandet, når ett steady state efter 1 vecka och förblir relativt konstanta i 24 veckor (92). Pellets innehållande 25 mg och 50 mg östradiol resulterar i serumöstradiolnivåer på 50 till 70 pg/mL respektive 100 till 120 pg/mL (90,92). Estradiol / estron-förhållandet vid 6 månader är 1,45 och 1,59 efter införande av 25 mg respektive 50 mg östradiolpellets (91).
flera transdermala leveranssystem av östradiol finns i USA (Se tabell 53.1). Estradiol frigörs från en alkoholgelreservoar eller direkt från en limmatris. Plåsterna är utformade för att frigöra 0,014 till 0,10 mg östradiol dagligen i 3,5 eller 7 dagar. Vid transdermal leverans är östrogenreservoaren i själva plåstret och inte i huden som det är med den perkutana östradiolgelen. Depotplåstret appliceras på buken eller skinkan en eller två gånger i veckan. Halveringstiden för östradiol som levereras från en depotplåster är 161 14 minuter i 14 minuter i nonobese, fastande postmenopausala kvinnor (93). Maximala serumnivåer av östradiol uppnås inom 2 till 8 timmar (92,94,95). 50 mg/dag alkoholgelplåstret resulterar i toppnivåer på 92 pg/mL östradiol och 48 till 62 pg/mL östron inom 2 till 8 timmar efter applicering (95). Långtidsanvändning resulterar i genomsnittliga serumöstradiol-och östronnivåer på 33 till 62 pg/mL respektive 38 till 45 pg/mL (77,96,97). Den 100 mg/dag alkohol gel patch resulterar i topp östradiol nivåer av 152 33 pg/ml och östradiol och östron nivåer av 46 till 89 pg/mL och 32 till 64 pg/mL, respektive, med långvarig användning (92). 7-dagars adhesiv matrix patch ger liknande genomsnittliga östradiolnivåer som 3,5-dagarsplåstret vid både 0,05 och 0,10 mg doser, men med mindre variation i östradiolnivåer (94). De genomsnittliga 7-dagars östradiolnivåerna är cirka 50 pg/mL och 100 pg/mL för 0,05 mg och 0.10 mg plåster, respektive. Plåstret 0, 014 mg E2 (ultra low dose) har godkänts för användning hos äldre kvinnor för förebyggande av osteoporos. Ökningen i östradiol är endast 5 pg / ml.