lever:
förhöjningar av en eller flera leverfunktionstester kan inträffa under ZYFLO-behandling. Dessa laboratorieavvikelser kan utvecklas, förbli oförändrade eller försvinna med fortsatt behandling. I några få fall noterades initiala transaminashöjningar först efter avslutad behandling, vanligtvis inom 2 veckor. ALT (SGPT) – testet anses vara den mest känsliga indikatorn för leverskada. I placebokontrollerade kliniska studier var frekvensen av ALAT-förhöjningar större än eller lika med tre gånger den övre normalgränsen (3xULN) 1, 9% för Zyflo-behandlade patienter, jämfört med 0, 2% för placebobehandlade patienter.
i en långsiktig säkerhetsövervakningsstudie fick 2458 patienter ZYFLO utöver sin vanliga astmavård och 489 fick sin vanliga astmavård. Hos patienter som behandlats i upp till 12 månader med ZYFLO utöver sin vanliga astmavård utvecklade 4, 6% ett alat på minst 3xuln, jämfört med 1, 1% av patienterna som endast fick sin vanliga astmavård. Sextioen procent av dessa förhöjningar inträffade under de första två månaderna av Zyflo-behandlingen. Efter två månaders behandling stabiliserades graden av nya alat-höjningar 2xuln i genomsnitt 0,30% per månad för patienter som fick ZYFLO-Plus-vanlig astmavård jämfört med 0,11% per månad för patienter som fick vanlig astmavård ensam. Av de 61 Zyflo plus-vanliga astmavårdspatienterna med ALAT-förhöjningar mellan 3 och 5xuln hade 32 patienter (52%) alat-värden minskat till under 2xuln medan de fortsatte ZYFLO-behandlingen. Tjugoen av de 61 patienterna (34%) hade ytterligare ökningar av ALAT-nivåer till 5xuln i 5xuln och drogs tillbaka från studien i enlighet med studieprotokollet. Hos patienter som avbröt ZYFLO återgick förhöjda alat-nivåer till <2xULN i genomsnitt 32 dagar (intervall 1-111 dagar).
i kontrollerade och okontrollerade kliniska studier med mer än 5000 patienter behandlade med ZYFLO, var den totala frekvensen av ALAT-höjning av 2xuln 3, 2%. I dessa studier utvecklade en patient symptomatisk hepatit med gulsot, som försvann vid avbrytande av behandlingen. Ytterligare 3 patienter med transaminasförhöjningar utvecklade mild hyperbilirubinemi som var mindre än tre gånger den övre gränsen för normal. Det fanns inga tecken på överkänslighet eller andra alternativa etiologier för dessa fynd. I delmängdsanalyser verkade kvinnor över 65 år ha en ökad risk för alat-förhöjningar. Patienter med redan existerande transaminasförhöjningar kan också ha en ökad risk för alat-förhöjningar (se kontraindikationer).
det rekommenderas att levertransaminaser utvärderas vid initiering av och under behandling med ZYFLO. Serum alat bör övervakas innan behandlingen påbörjas, en gång i månaden under de första 3 månaderna, varannan till var tredje månad under resten av det första året och därefter regelbundet för patienter som får långvarig ZYFLO-behandling. Om kliniska tecken och / eller symtom på leverdysfunktion (t.ex. smärta i övre högra kvadranten, illamående, trötthet, letargi, klåda, gulsot eller ”influensaliknande” symtom) utvecklas eller transaminasförhöjningar som är större än 5 gånger ULN uppträder, ska Zyflo avbrytas och transaminasnivåerna följas tills det är normalt.
eftersom behandling med ZYFLO kan leda till ökade levertransaminaser, bör ZYFLO användas med försiktighet hos patienter som konsumerar stora mängder alkohol och/eller har en tidigare leversjukdom.
neuropsykiatriska händelser:
neuropsykiatriska händelser har rapporterats hos vuxna och ungdomar som tar zileuton, den aktiva substansen i Zyflo och zileuton tabletter med förlängd frisättning. Rapporter efter marknadsföring med zileuton inkluderar sömnstörningar och beteendeförändringar. De kliniska detaljerna i vissa rapporter efter marknadsföring som involverar ZYFLO verkar överensstämma med en läkemedelsinducerad effekt. Patienter och förskrivare bör vara uppmärksamma på neuropsykiatriska händelser. Patienterna ska instrueras att meddela sin förskrivare om dessa förändringar inträffar. Förskrivare bör noggrant utvärdera riskerna och fördelarna med fortsatt behandling med ZYFLO om sådana händelser inträffar (se biverkningar, erfarenhet efter marknadsföring).
information till patienter:
patienter ska informeras om att:
- ZYFLO är indicerat för kronisk behandling av astma och bör tas regelbundet som föreskrivet, även under symptomfria perioder.
- ZYFLO är inte en bronkodilator och ska inte användas för att behandla akuta astmaepisoder.
- när du tar ZYFLO ska de inte minska dosen eller sluta ta andra antiastma-läkemedel om inte en läkare instruerat.
- vid användning av ZYFLO bör läkarvård sökas om kortverkande bronkodilatatorer behövs oftare än vanligt, eller om mer än det maximala antalet inhalationer av kortverkande bronkodilatorbehandling som föreskrivs under en 24-timmarsperiod behövs.
- den allvarligaste biverkningen av ZYFLO är förhöjning av leverenzymtester och att de, medan de tar ZYFLO, måste återvända för övervakning av leverenzymtest regelbundet.
- om de upplever tecken och / eller symtom på leverdysfunktion (t. ex. smärta i övre högra kvadranten, illamående, trötthet, letargi, klåda, gulsot eller ”influensaliknande” symtom), bör de kontakta sin läkare omedelbart.
- patienter ska instrueras att meddela sin vårdgivare om neuropsykiatriska händelser inträffar under användning av ZYFLO.
- ZYFLO kan interagera med andra läkemedel och att de, när de tar ZYFLO, bör konsultera sin läkare innan de börjar eller stoppar receptbelagda eller receptfria läkemedel.
en patientbroschyr medföljer tabletterna.
läkemedelsinteraktioner:
i en läkemedelsinteraktionsstudie på 16 friska frivilliga resulterade samtidig administrering av multipla doser av zileuton (800 mg var 12: e timme) och teofyllin (200 mg var 6: e timme) i 5 dagar i en signifikant minskning (cirka 50%) av steady-state clearance av teofyllin, en ungefärlig fördubbling av teofyllin AUC och en ökning av teofyllin C max (med 73%). Eliminationshalveringstiden för teofyllin ökade med 24%. Vid samtidig administrering observerades också teofyllinrelaterade biverkningar oftare än efter enbart teofyllin. När Zyflo sätts in hos patienter som får teofyllin, bör teofyllindosen minskas med ungefär hälften och plasmakoncentrationerna av teofyllin övervakas. På samma sätt bör underhållsdosen och/eller doseringsintervallet för teofyllin justeras i enlighet därmed och styras av serumteofyllinbestämningar (se varningar) när behandling med teofyllin påbörjas.
samtidig administrering av multipla doser av ZYFLO (600 mg var 6: e timme) och warfarin (fast daglig dos erhållen genom titrering hos varje patient) till 30 friska manliga frivilliga resulterade i en 15% minskning av R-warfarinclearance och en ökning av AUC på 22%. Farmakokinetiken för S-warfarin påverkades inte. Dessa farmakokinetiska förändringar åtföljdes av en kliniskt signifikant ökning av protrombintiderna. Övervakning av protrombintid eller andra lämpliga koagulationstester med lämplig dostitrering av warfarin rekommenderas hos patienter som får samtidig behandling med ZYFLO och warfarin (se varningar).
samtidig administrering av ZYFLO och propranolol resulterar i en signifikant ökning av propranololkoncentrationer. Administrering av en enda 80 mg dos propranolol hos 16 friska manliga volontärer som fick ZYFLO 600 mg var 6: e timme i 5 dagar resulterade i en 42% minskning av propranolol clearance. Detta resulterade i en ökning av propranolol c max, AUC och eliminationshalveringstid med 52%, 104% respektive 25%. Det var en ökning av blockaden av CI-block och en minskning av hjärtfrekvensen i samband med samtidig administrering av dessa läkemedel. Patienter på ZYFLO och propranolol bör övervakas noggrant och dosen av propranolol minskas vid behov (se varningar). Inga formella läkemedelsinteraktionsstudier mellan ZYFLO och andra beta – adrenerga blockerande medel (dvs. Det är rimligt att använda lämplig klinisk övervakning när dessa läkemedel administreras samtidigt med ZYFLO.
i en läkemedelsinteraktionsstudie på 16 friska försökspersoner resulterade samtidig administrering av multipla doser terfenadin (60 mg var 12: e timme) och ZYFLO (600 mg var 6: e timme) i 7 dagar i en minskning av clearance av terfenadin med 22% vilket ledde till en statistiskt signifikant ökning av genomsnittligt AUC och C max för terfenadin på cirka 35%. Denna ökning av plasmakoncentrationen av terfenadin i närvaro av ZYFLO var inte associerad med en signifikant förlängning av QTc-intervallet. Även om det inte fanns någon hjärteffekt hos detta lilla antal friska frivilliga, rekommenderas inte samtidig administrering av ZYFLO och terfenadin med tanke på den höga interindividuella farmakokinetiska variabiliteten hos terfenadin.
läkemedelsinteraktionsstudier utförda på friska frivilliga mellan ZYFLO och prednison och etinylestradiol (oralt preventivmedel), läkemedel som är kända för att metaboliseras av P450 3A4 (CYP3A4) isoenzym, har inte visat någon signifikant interaktion. Emellertid har inga formella läkemedelsinteraktionsstudier mellan ZYFLO och dihydropyridin, kalciumkanalblockerare, cyklosporin, cisaprid och astemizol, som också metaboliseras av CYP3A4, genomförts. Det är rimligt att använda lämplig klinisk övervakning när dessa läkemedel administreras samtidigt med ZYFLO.
läkemedelsinteraktionsstudier på friska frivilliga har utförts med ZYFLO och digoxin, fenytoin, sulfasalazin och naproxen. Det fanns ingen signifikant interaktion mellan ZYFLO och något av dessa läkemedel.
karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet:
i 2-åriga karcinogenicitetsstudier observerades ökad incidens av lever -, njure-och kärltumörer hos honmöss och en trend mot en ökning av incidensen av levertumörer hos hanmöss vid 450 mg/kg/dag (vilket gav ungefär 4 gånger eller 7 gånger den systemiska exponeringen som uppnåddes vid den maximala rekommenderade humana dagliga orala dosen). Ingen ökning av incidensen av tumörer observerades vid 150 mg/kg / dag (vilket gav ungefär 2 gånger den systemiska exponeringen som uppnåddes vid den maximala rekommenderade humana dagliga orala dosen). Hos råttor observerades en ökning av incidensen av njurtumörer hos båda könen vid 170 mg/kg/dag (vilket gav ungefär 6 gånger eller 14 gånger den systemiska exponeringen som uppnåddes vid den maximala rekommenderade humana dagliga orala dosen). Ingen ökad incidens av njurtumörer sågs vid 80 mg / kg / dag (vilket gav ungefär 4 eller 6 gånger den systemiska exponeringen som uppnåddes vid den maximala rekommenderade humana dagliga orala dosen). Även om en dosrelaterad ökad incidens av godartade Leydig-celltumörer observerades, förhindrades Leydig-celltumörgenes genom att komplettera hanråttor med testosteron.
Zileuton var negativt i genotoxicitetsstudier inklusive bakteriell omvänd mutation (Ames) med användning av S. typhimurium och E. coli, kromosomavvikelse i humana lymfocyter, in vitro oplanerad DNA-syntes (UDS), i råtthepatocyter med eller utan zileuton-förbehandling och i mus-och råttnjurceller med zileuton-förbehandling och musmikrokärnanalyser. En dosrelaterad ökning av DNA-adduktbildning rapporterades emellertid hos njurar och lever av honmöss behandlade med zileuton. Även om vissa bevis på DNA-skada observerades i en UDS-analys i hepatocyter isolerade från aroclor-1254 behandlade råttor, sågs inget sådant fynd i hepatocyter isolerade från apor, där den metaboliska profilen för zileuton är mer lik den hos människor.
i reproduktionsprestanda / fertilitetsstudier gav zileuton inga effekter på fertiliteten hos råttor vid orala doser upp till 300 mg/kg/dag (vilket gav ungefär 8 gånger och 18 gånger den systemiska exponeringen som uppnåddes vid den maximala rekommenderade humana dagliga orala dosen). Jämförande systemisk exponering (AUC) baseras på mätningar hos hanråttor eller icke-gravida honråttor vid liknande doser. Minskning av fosterimplantat observerades emellertid vid orala doser på 150 mg / kg / dag och högre (vilket gav ungefär 9 gånger den systemiska exponeringen som uppnåddes vid den maximala rekommenderade humana dagliga orala dosen). Ökningar i dräktighetslängd, förlängning av östrogencykeln och ökningar av dödfödda observerades vid orala doser på 70 mg / kg / dag och högre (vilket gav ungefär 4 gånger den systemiska exponeringen (AUC) som uppnåddes vid den maximala rekommenderade humana dagliga orala dosen). I en perinatal/postnatal studie på råttor noterades minskad överlevnad och tillväxt av ungarna vid en oral dos på 300 mg/kg / dag (vilket gav ungefär 18 gånger den systemiska exponeringen som uppnåddes vid den maximala rekommenderade humana dagliga orala dosen).
graviditet: graviditetskategori C: utvecklingsstudier indikerade biverkningar (minskad kroppsvikt och ökade skelettvariationer) hos råttor vid en oral dos på 300 mg/kg/dag (vilket ger ungefär 18 gånger den systemiska exponeringen som uppnås vid den maximala rekommenderade humana dagliga orala dosen). Jämförande systemisk exponering baseras på mätningar hos icke-gravida honråttor i en liknande dos. Zileuton och / eller dess metaboliter passerar placentabarriären hos råttor. Tre av 118 (2, 5%) kaninfoster hade gomspalt i en oral dos på 150 mg/kg/dag (motsvarande den maximala rekommenderade humana dagliga orala dosen på mg/m 2-basis). Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. ZYFLO ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.
ammande mödrar: Zileuton och / eller dess metaboliter utsöndras i råttmjölk. Det är inte känt om zileuton utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk och på grund av potentialen för tumörgenicitet som visas för ZYFLO i djurstudier, bör ett beslut fattas om man ska avbryta omvårdnaden eller avbryta läkemedlet, med hänsyn till läkemedlets betydelse för modern.
pediatrisk användning: säkerheten och effektiviteten hos ZYFLO hos barn under 12 år har inte fastställts. På grund av risken för hepatoxicitet rekommenderas inte användning av ZYFLO hos barn under 12 år.
geriatrisk användning: i delmängdsanalyser föreföll kvinnor över 65 år ha en ökad risk för alat-förhöjningar. Farmakokinetiken för Zileuton var likartad hos friska äldre försökspersoner (65 år) i 65 år jämfört med friska yngre vuxna (18 till 40 år) (se farmakokinetik-särskilda populationer: Ålderseffekt).