FEF25-75% värden hos patienter med Normal lungfunktion kan förutsäga utvecklingen av kronisk obstruktiv lungsjukdom

introduktion

kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol) är en förebyggbar och behandlingsbar kronisk luftvägssjukdom;1 den ekonomiska bördan för terminal kol är dock enorm, med KOL som en ledande dödsorsak över hela världen. Noggrann förutsägelse och tidig upptäckt av KOL kan uppmuntra patienter att sluta röka och möjliggöra lämpligt tidsbestämda behandlingar.2 i slutändan kan förmågan att förutsäga kol förhindra ombyggnad av luftvägarna, förbättra prognosen och minska dess medicinska och ekonomiska börda.3,4 många forskare har försökt identifiera tidiga prediktorer för KOL-utveckling. Lungfunktionstestet (PFT) är ett säkert och praktiskt förfarande som i stor utsträckning utförs för att upptäcka kol. Nyligen har en minskning av forcerad expiratorisk volym på en sekund (FEV1)5 eller diffusionskapacitet i lungorna för kolmonoxid (DLCO)6 i PFT föreslagits som en markör för att förutsäga kol-utveckling (FEV1/forcerad vital kapacitet <0.7). På kliniken möter vi ofta patienter som röker, har andningssymtom och har normala PFT-resultat. Vi antog att bland vissa patienter med normal lungfunktion, inklusive normala FEV1-och DLCO-värden, tvingat mittutandningsflöde (FEF25-75%) kan vara en tidig prediktiv markör för utveckling av kol bland högriskindivider.

FEF25-75% är det känsligaste måttet på luftflöde i perifera luftvägar där primär luftflödesobstruktion härstammar,7 och det reduceras vid tidig bronkial försämring, vilket är förknippat med liten luftvägssjukdom.8-11 Luftvägsremodellering, slempluggning och immuncellinfiltrering inducerad av cigarettrökning resulterar i slutändan i liten luftvägssjukdom, vilket är en kardinal egenskap hos KOL.12 vissa forskare har funnit att minskad FEF25-75% observeras ofta hos patienter med KOL.13 Vi kan därför anta att FEF25-75% kan vara en tidigare markör för KOL än andra markörer, såsom FEV1, DLCO och FVC. Ingen prospektiv studie har dock undersökt FEF25-75% som en prediktor för KOL.i denna observationskohortstudie syftade vi således till att avgöra om FEF25-75% – värdet uppmätt vid baslinjen kan förutsäga kol-utveckling under 10 år.

material och metoder

patienter och Studieflöde

från 1 juli 2007 till 31 juni 2009 identifierade vi 6624 patienter som genomgick PFT vid Gangnam Severance Hospital. Vi utesluter 4458 patienter med onormala PFT-resultat, definierade som minst ett av följande tre kriterier: FEV1/FVC , FVC och FEV1 . Ytterligare 1859 patienter uteslöts av följande skäl: inga register över PFT utfördes mer än 1 år efter baslinjen (n=1297), under 40 år (n=156), restriktiv lungsjukdomshistoria (n=137) och astmahistoria (n=125) och kol (n=144). Slutligen granskade vi de elektroniska journalerna för de återstående 307 patienterna med normala PFT-resultat vid baslinjen och grupperade dem enligt FEF25-75% – värdena (Figur 1).

Figur 1 flödesschema för denna studie.

parametrar

Vi samlade klinisk information om kön, ålder, kroppsmassaindex (BMI), rökningshistoria och följande comorbiditeter: arteriell hypertoni, diabetes mellitus, kranskärlssjukdom (CHD), gammal cerebrovaskulär olycka (CVA), alkoholister, återflöde esofagit (re), magsårssjukdom (pud), gastroesofageal refluxsjukdom (GERD), depression och historia av lungtubberkulos. Dessa komorbiditeter kontrollerades genom elektroniska journaler. BMI beräknades genom att dividera vikten i kilo med kvadraten av höjden i meter (kg/m2) när den första spirometrin utfördes. Rökstatus klassificerades som aldrig rökt, tillfällig rökare (<20 pack-år) eller långvarig rökare (20 pack-år), i enlighet med en tidigare studie.14 vi beräknade packår genom att multiplicera antalet cigarettpaket som rökts per dag med antalet år som personen rökt. Denna retrospektiva studie godkändes av Institutional Review Board (IRB) vid Gangnam Severance Hospital (nummer: 2019-0556-001). Kravet på informerat samtycke avstod på grund av studiens retrospektiva karaktär.

PFT

spirometritester vid baslinjen utfördes under kohortperioden med användning av vmax229-och Vmax22-spirometrar (SensorMedics Corp., Italia). Procedurerna utfördes efter American Thoracic Society och European Respiratory Society criteria, 2005,15 med alla patienter sittande och bär näsklämmor. Förfarandet upprepades tre gånger, vilket är en acceptabel och reproducerbar metod för ansträngning. När ett lämpligt spirometritest utfördes bestämdes FEV1-och FVC-värdena för att vara de mest signifikanta värdena på FEV-kurvorna, och de två värdena kunde bestämmas på olika kurvor. Baslinje FEV1, FEV1/FVC, FVC och FEF25-75% värden erhölls för studien. Alla referensvärden baserades på Global Lung Function Initiative 2012.16

COPD-utveckling

patienter genomgick uppföljning PFTs med intervall mellan 6 månader och 1 år. Även om inte på en standard schema, de flesta patienter i denna studie genomgick PFTs ofta. Orsaker till uppföljning PFTS skilde sig mellan patienter och var följande: rutinuppföljning, andningssymtom, onormal lesion i bröstbilder, patientens begäran och läkares rekommendation. Om ett obstruktivt mönster visades i PFT utfördes ett bronkodilatortest för att utvärdera reversibiliteten av bronkial obstruktion.

vi granskade alla PFT-resultat, som genomfördes före 13 juli 2019. Vi definierade utvecklingen av kol när FEV1/FVC efter bronkodilation var mindre än 0,7.

statistisk analys

alla analyser utfördes med hjälp av R Statistical Package (version 4.0.2; Institutet för statistik och matematik, Wien, Österrike). Värdena uttrycks som medelvärde för standardavvikelser för kontinuerliga variabler och som siffror och procentsatser för kategoriska variabler. FEF25-75% z-poäng behandlades som både en kontinuerlig och kategorisk beroende variabel i analyserna. Vi använde t-test för kontinuerliga variabler och chi-kvadrattest för kategoriska variabler för att utvärdera förhållandet mellan resultatet och oberoende variabler. Univariata och multivariata Cox proportionella riskmodeller användes för att analysera faktorer associerade med KOL-utveckling. I den univariata analysen var oberoende variabler med ett P-värde <0,05 statistiskt signifikanta och inkluderades i den multivariata modellen. Cox proportionell riskanalys användes för att identifiera skillnader i den kumulativa utvecklingen av kol (%) mellan de normala FEF25-75% och låga FEF25-75% grupperna.

resultat

kliniska egenskaper vid baslinjen för inskrivna patienter enligt grupperna och det optimala Cut-off-värdet för låga FEF25-75%

för att klassificera patienter med normala PFT-resultat i låga och normala FEF25-75%-grupper uppskattade vi initialt det optimala cut-off-värdet för FEF25-75% z-poäng för att förutsäga kol-utveckling med Youden-indexmetoden.17 det optimala gränsvärdet för FEF25-75% z-poäng var -0.8435 (känslighet 0.7037 och specificitet 0.7905). Bland 307 patienter, 216 (70,4%) och 91 (29.6%) patienter inkluderades i de normala FEF25-75% respektive låga FEF25-75% grupperna (Tabell 1). Baslinjens kliniska egenskaper, inklusive BMI, förekomst av komorbiditet, historia av lungtubberkulos och rökstatus var inte signifikant olika mellan de två grupperna. Män var emellertid mer dominerande i den låga FEF25-75% – gruppen än i den normala FEF25-75% – gruppen (73, 6% mot 36, 1%, P<0, 001). Dessutom var medelåldern för patienter lägre i gruppen med låg FEF25-75% än i gruppen med normal FEF25-75% (58,9 10,1 mot 62,5 10,5, P=0,006). När det gäller komorbiditeter var depression vanligare i den låga FEF25-75% – gruppen än i den normala FEF25-75% – gruppen (12, 1% mot 1, 9%, P<0, 001) (Tabell 1).

tabell 1 Baslinjekarakteristika för inskrivna patienter enligt FEF25-75% z-poäng

baslinje lungfunktion enligt grupperna

vid jämförelse av baslinje PFT-resultat mellan de normala och låga grupperna, FEV1, FEV1/FVC och FVC-värden i gruppen med låg fef25-75% var alla signifikant lägre än de i den normala fef25-75% – gruppen (tabell 2). Alla PFT-resultat var dock inom det normala intervallet vid baslinjen.

tabell 2 resultat av Lungfunktionstest enligt fef25-75% Z-poäng

signifikanta prediktiva faktorer för utveckling av kol

under 10-års uppföljningen utvecklade 54 patienter (17, 6%) kol bland 307 patienter. Förekomsten av kol i den låga FEF25-75% – gruppen var signifikant högre än i den normala FEF25-75% – gruppen (38 patienter, 41, 8% mot 16 patienter, 7, 4%; P<0, 001). Vi identifierade signifikanta faktorer för utvecklingen av kol med hjälp av Cox proportionell riskanalys. I den univariata analysen var ålder, depression, rökstatus, FEV1, FEV1/FVC och FEF25-75% z-poäng signifikanta faktorer i kol-utveckling (tabell 3). Vi valde viktiga faktorer i den univariata analysen och inkluderade dem i den multivariata analysen. Variansinflationsfaktorn för FEV1 z-poäng var dock 6,390 i den multivariata analysmodellen, och den analyserades inte på grund av multikollinearitet med andra variabler. Den multivariata analysen avslöjade att de signifikanta faktorerna för KOL–utveckling var ålder (HR, 1.088; 95% konfidensintervall , 1.050–1.128), rökstatus (tillfällig rökare HR, 4.586; 95% CI, 1.913-10.993 och långvarig rökare HR, 2.179; 95% CI, 1.115–4.258), FEV1/FVC z-score (HR, 0.452; 95% CI CI, 0,219–0,936) och FEF25-75% z-poäng (HR, 0,453; 95% CI, 0,267–0,766). Depression var emellertid inte en signifikant faktor för utvecklingen av kol i den multivariata analysen (HR, 1,550; 95% CI, 0,674–3,566) (tabell 3).

tabell 3 signifikanta faktorer för utveckling av kol

den låga fef25-75%–gruppen var också en signifikant riskfaktor för utveckling av kol i den multivariata analysen (HR, 3.308; 95% CI, 1.650-6.632). I Kaplan-Meier-kurvan var den kumulativa utvecklingen av kol signifikant högre i den låga FEF25-75%-gruppen än i den normala FEF25-75% – gruppen (Figur 2; P<0,001).

Figur 2 skillnader i kumulativ utveckling av kol (%) mellan normala fef25-75% och låga fef25-75% grupper.

jämförelse av PFT-parametrar för att förutsäga kol-utveckling

vi erhöll och jämförde Roc-kurvan för varje PFT-parameter för att förutsäga kol-utveckling (Figur 3). Området under ROC-kurvan var det högsta för FEF25-75% z–poäng (0,779; 95% ki, 0,715-0,843) och FEV1/FVC z–poäng (0,783; 95% ki, 0,716-0,851), följt av FEV1 z–poäng (0,649; 95% ki, 0,578-0,720) och FVC z–poäng (0, 557; 95% ki, 0, 480-0, 634).

Figur 3 jämförelse av AUC för ROC-kurvor.

diskussion

i denna 10-åriga uppföljningsobservationskohortstudie visade vi att patienter med nedsatt FEF25-75% var mottagliga för att utveckla KOL, trots att de visade normal lungfunktion, inklusive normala FEV1-och FVC-värden. FEF25-75% var en oberoende riskfaktor för KOL även efter justering för ålder, rökhistoria och FEV1/FVC vid baslinjen. Så vitt vi vet är detta den första studien som avslöjar en signifikant koppling mellan FEF25-75% och utvecklingen av kol. Liten luftvägsobstruktion är en grundläggande egenskap hos KOL, och FEF25-75% återspeglar liten luftvägssjukdom.18 tidigare studier har dock beskrivit att FEF25-75% har hög variation, och därmed är dess normala intervall stort.19 Därför har FEF25-75% inte studerats för medicinsk användning. Även om FEF25-75% kan ha dålig repeterbarhet baserat på tidigare studier, kan den prediktiva kraften hos FEF25-75% för KOL-utveckling täcka ett stort variabelt intervall av FEF25-75%. I denna studie, för att minska variationen i FEF25-75%, analyserade vi z-poängen genom att kalibrera ålder, kön, höjd och ras för varje patient. Förutsägbarheten och HR för FEF25-75% för KOL-utveckling motsvarade de för FEV1/FVC, parametern som används vid diagnostisk definition av kol.

FEF25-75% mäter luftvägsflödeshastigheter på ett FVC-segment, som beskriver flödet från medelstora till små luftvägar. Försämringen av FEF25-75% indikerar försämringen av medelstora och små luftvägar.20 komprometterad FEF25-75% observeras ofta hos patienter med bronkial hyperrespons vid astma eller allergisk rinit.21 barn med allergisk rinit / astma och minskad FEF25-75% har förhöjda värden av fraktionerad utandad kväveoxid.22 försämring av FEF25-75% är en markör för tidig bronkial försämring vid allergisk rinit och bronkiolit obliterans.8,9 fef25-75% överlägsenhet över FEV1 / FVC har emellertid inte visats med avseende på känslighet.23 vid kol minskar FEF25-75% hos rökare jämfört med friska individer.24 dessutom minskar FEF25-75% hos individer som utsätts för begagnad rök11 eller de med luftfångning observerad på bröstberäknad tomografi.25 FEF25-75% roll som prediktor för utveckling av KOL har emellertid inte studerats väl. Istället har flera studier undersökt parametrarna associerade med FEF25-75% och obstruktiv sjukdom.20 även om objektiva kriterier för analys saknas används konkaviteten hos flödesvolymkurvan ofta för att klassificera patienternas obstruktiva mönster.20 nyligen rapporterades det globala konkavitetsindexet (100*/referens FEF50%) och perifert konkavitetsindex (/referens FEF75%) vara relaterat till obstruktiv sjukdom.26 ytterligare forskning krävs.

kol är en kronisk luftvägssjukdom som induceras av förlängd exponering för giftiga partiklar, inklusive komponenter i cigaretter. De små luftvägarna som utsätts för giftiga material visar kroniskt markerad ombyggnad med förtjockad luftvägsvägg.27 denna ombyggnad orsakas av sårläkning som svar på skador av giftiga material, inklusive cigarettrökning, virus och bakterier. Luftvägsremodellering inkluderar väggtjocklek på luftvägarna, ökad densitet av inflammatoriska celler, fibros och glatt muskelhyperplasi. Slemproppar, som är ett viktigt inslag i kol, leder också till liten luftvägsdysfunktion.12 Immuncellinfiltrering inducerad av rökning föregår fibros av små luftvägar och förlust av lungvävnad.28 dessa mekanismer ovan kan identifiera subkliniska KOL-patienter med liten luftvägsdysfunktion före nedsatt lungfunktion och kan avslöja nedsatt FEF25-75% i förväg.

Vi fann att ålderdom och rökstatus var signifikanta prediktorer för utvecklingen av kol i denna studie. Ålder och rökning historia är välkända kritiska faktorer för KOL.1 Vi visade att välkända faktorer för utveckling av kol är statistiskt signifikanta i vårt prov. FEV1 är en välkänd markör för luftvägsobstruktion och används för att mäta svårighetsgraden av luftvägsobstruktion och kan förutsäga dödlighet.29 i vår univariata analys var FEV1 signifikant. Det visade emellertid multikollinearitet med FEF25-75% och FEV1/FVC och inkluderades därför inte i den multivariata analysmodellen. Vi spekulerade i att jämfört med FEV1 är FEF25-75% en bättre prediktor för utvecklingen av kol i jämförelsen av ROC hos patienter med normal lungfunktion. Vi kan därför anta att FEF25-75% kan vara en tidigare markör för KOL än FEV1.

tidig diagnos och förutsägelse av kol är avgörande för att förbättra prognosen för KOL-patienter.1 Vi kan identifiera patienter som är mottagliga för utveckling av kol och tillhandahålla ingrepp för att förhindra KOL. Dessutom bör vi rekommendera patienter med minskad FEF25-75% att sluta röka och utbilda dem om livsstilsproblem, inklusive att undvika damm, lämpliga vaccinationer, regelbunden träning och näringsstöd, även när de inte har symtom eller visar nedsatt lungfunktion.27 tidig intervention, hantering och noggrann övervakning hjälper till att förhindra utvecklingen av kol. Regelbunden uppföljning av patienter kan upptäcka kol i ett tidigt skede, vilket leder till förbättrad behandlingstid, förebyggande av ombyggnad av luftvägarna och förbättring av svårighetsgrad och prognos.

denna studie hade vissa begränsningar. Först genomfördes denna studie vid ett enda institut med ett begränsat antal patienter. I detta avseende kan det optimala gränsvärdet för FEF25-75% som används i denna studie inte generaliseras. Därför behövs ytterligare storskaliga studier. Vi hade dock tillräckliga patienter för att få signifikanta resultat av välkända riskfaktorer, inklusive ålder och rökhistoria. För det andra är FEF25-75% – värdet känt för att ha stor variation, och det normala intervallet visade sig vara ganska brett i tidigare studier. Tidigare studier rapporterade dock också att FEF25-75% är relativt tillförlitlig när FVC och FEV1 är normala.29 vi inkluderade patienter med normal FVC och FEV1, specifikt för att utvärdera FEF25-75%. Dessutom, eftersom alla värden kalibrerades som z-poäng, kunde vi minska variationen i FEF25-75%. För det tredje inkluderade vi patienter som bedömdes med två olika typer av spirometrar, vilket resulterade i potentiella systematiska skillnader mellan lungfunktionsmätningar.30 slutligen varierade intervallet mellan PFTs. I Korea täcker den nationella sjukförsäkringen nästan alla koreaner, vilket gör det möjligt för patienter att använda medicinska tjänster ofta och snabbt. Således utförs vanliga PFT vanligtvis. De flesta av våra studiepatienter genomgick PFT med ett intervall på 6 månader till 1 år. Vi tror att detta varierade intervall av PFT inte är ett stort problem som skulle försvaga kraften i resultaten av den aktuella studien.

slutsatser

denna retrospektiva observationskohortstudie avslöjade att FEF25-75% – värdet hos patienter med normal lungfunktion kan vara användbart för att förutsäga utvecklingen av kol. Vi bör därför noggrant övervaka patienter som uppvisar låga FEF25-75% värden som är mottagliga för KOL, även om de kan ha normal lungfunktion. Tidiga insatser hos dessa patienter, inklusive rökavvänjning, tidsinställda vaccinationer, tillräcklig träning och miljövård, kan bidra till att förbättra deras prognos.