Administration och dosering.
flucytosin administreras vanligtvis genom munnen vid 100 mg / kg / dag i fyra uppdelade doser. Patienter med en serumkreatininnivå på 1, 7 mg/dL eller högre kräver vanligtvis dosreduktion. Som en approximation bör den totala dagliga dosen minskas till 75 mg/kg, med ett kreatininclearance på 26 till 50 mL/min och till 37 mg/kg när kreatininclearance är 13 till 25 mL/min.59 helst bör blodnivån mätas hos azotemiska patienter 2 timmar efter den sista dosen och omedelbart före nästa dos. Målblodnivåintervallet har länge ansetts vara mellan 20 och 100 kg/mL, även om det senaste farmakodynamiska arbetet antyder att nivåer på 10 till 50 kg/mL skulle vara tillräckliga.60,61 patienter som behöver hemodialys kan ges en enda postdialysdos på 37,5 mg / kg. Ytterligare doser justeras med blodnivå. Tillförlitliga biologiska, 62 enzymatiska, 63 och fysikal64 metoder är tillgängliga för analys flucytosin, även i närvaro av amfotericin B.
flucytosin ges ensamt till patienter med normal njur -, hematologisk och gastrointestinal funktion är associerad med mycket sällsynta biverkningar, inklusive utslag, diarre och i cirka 5% leverdysfunktion. I närvaro av azotemi—som den som orsakas av samtidig amfotericin B-leukopeni, trombocytopeni och enterokolit kan förekomma och kan vara dödlig. Dessa komplikationer verkar vara mycket frekventare bland patienter vars flucytosinblodnivåer uppnår, och särskilt om de överstiger, 100 till 125 kg/mL.59 patienter som får flucytosin och vars njurfunktion förändras bör få sina serumflucytosinkoncentrationer bestämda så ofta som två gånger per vecka och leukocytantal, trombocytantal, alkaliskt fosfatas och aminotransferasnivåer uppmätta med en liknande frekvens. Patienter i vilka lös avföring eller tråkig buksmärta plötsligt utvecklas eller som har laboratoriebevis som överensstämmer med flucytosintoxicitet bör ha sina flucytosinblodnivåer bestämda och hänsyn tas till att hålla tillbaka behandlingen med läkemedlet tills situationen klargörs. Patienter med benmärg och gastrointestinal toxicitet från flucytosin tolererar ofta läkemedlet i reducerad dos. Patienter med hudutslag eller levertoxicitet har inte omkallats. I sällsynta fall har kräkningar, tarmperforation, förvirring, hallucinationer, huvudvärk, sedering och eufori rapporterats. Flucytosin är teratogent för råttor och är kontraindicerat vid graviditet.
omvandling av flucytosin till 5-fluorouracil i människokroppen sker i tillräcklig grad för att vara en möjlig förklaring till toxicitet för benmärg och mag-tarmkanalen.65 Det är troligt att läkemedlet utsöndras i tarmen där flucytosin deamineras av tarmbakterier och återabsorberas som 5-fluorouracil.66
flucytosin har en fördelaktig effekt hos patienter med kryptokockos,67 candidiasis och kromoblastomykos. Det är inte det valfria läkemedlet för någon infektion eftersom (1) dess kliniska effekt i de två första mykoserna är sämre än den för amfotericin B, (2) primär läkemedelsresistens är inte ovanligt vid Candida-infektion, och (3) sekundär läkemedelsresistens är vanligt vid kryptokockos och kromoblastomykos.
flucytosin och amfotericin B är åtminstone additiva i deras effekter in vitro och hos möss experimentellt infekterade med mottagliga isolat av Candida och Cryptococcus. Flucytosin tillät en lägre dos amfotericin B att användas för att få samma terapeutiska effekt, och amfotericin B förhindrade uppkomsten av sekundär läkemedelsresistens. Samma fördelar har bekräftats i två stora multicenterstudier av kryptokock meningit som genomfördes under pre-HIV-eran.68 den nuvarande rekommendationen att flucytosin ska tillsättas under de första 2 veckorna av IV-amfotericin B-behandling för patienter med förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) och kryptokockmeningitis69 baserades initialt på dessa data plus en retrospektiv analys.70 Därefter visade en randomiserad studie med fyra armar av 64 patienter att kombinationen av amfotericin B-deoxikolat, 0, 7 mg/kg/dag, med flucytosin, 100 mg/kg/dag, gav snabbare sterilisering av CSF än amfotericin B ensamt eller i kombination med flukonazol men visade ingen förbättring av mortaliteten.71 observationsdata från en 208-patientupplevelse fann också den lägsta felfrekvensen med denna kombination.72 erfarenhet av candidiasis är fortfarande begränsad.73 slutligen är resultaten med Aspergillus motsägelsefulla, med kombinationen aldrig visat sig vara bättre än en optimal dos av amfotericin B ensam.74,75
flucytosin är svårare att hantera hos patienter med minskad benmärgsreserv. Leukopeni och diarre är svåra att hantera hos patienter med AIDS, liksom leukopeni och trombocytopeni hos patienter efter benmärgstransplantation eller patienter med leukemi eller andra hematologiska maligniteter. Oralt flucytosin kan inte administreras tillförlitligt hos patienter som är förvirrade eller kräks. IV flucytosin är inte längre tillgängligt i USA men används i samma dos som kapselformuleringen. Förekomsten av diarre eller leukopeni är inte lägre vid IV-administrering.
Flucytosinresistens har inträffat, om än ovanligt, under kombinationsbehandling. Användning av kombinationen hos sådana patienter medför risk för toxicitet utan bevis för att flucytosin bidrar till den terapeutiska effekten. När flucytosin används för att behandla en patient som har fått det läkemedlet tidigare, bör isolatet testas för mottaglighet. I de flesta laboratorier anses en MIC på 20 kg/mL eller mindre vara mottaglig.