Genetiska sjukdomar: Alport syndrom och tunt källarmembran

har denna patient Alport syndrom?

denna fråga uppstår när en pojke från en familj med Alport syndrom visar sig ha hematuri, antingen mikroskopisk – upptäckt vid rutinmässig urinanalys – eller en episod av makroskopisk hematuri. Alport syndrom är en ärftlig sjukdom som i sin mest typiska form kännetecknas av att flera män i en familj har njursjukdom i slutstadiet (ESRD) före 30 års ålder tillsammans med försämrad hörselnedsättning och okulära avvikelser. Detta scenario beskriver den vanligaste formen av Alport syndrom som överförs på ett X-länkat sätt. Traditionellt X-länkad arv rapporterades för 80-85% av familjer med Alports syndrom och autosomal recessiv arv för 10-15%; autosomal dominant överföring ansågs vara sällsynt och inträffade endast i 1-5%. På senare tid, med tillkomsten av mer utbredd genetisk testning med hjälp av mer avancerade tekniker, har den autosomala dominerande formen erkänts oftare och kan påverka upp till 20% av Alports syndromfamiljer. Eftersom den autosomala dominerande formen har en mildare och variabel fenotyp även inom familjer, diagnostiseras den ofta inte eller kan diagnostiseras fel i rutinpraxis.

familjehistoria kan tyda på Alports syndrom men är ofta negativ, särskilt i indexfallet av autosomal recessiv sjukdom, eftersom båda föräldrarna vanligtvis är asymptomatiska bärare (även om de kan ha mikroskopisk hematuri vid vidare undersökning). Familjehistoria är också negativ när X-länkat Alport-syndrom är resultatet av en ny mutation, som uppskattas förekomma i 10-15% av fallen och kan vara vag vid autosomal dominerande sjukdom.

i X-länkat Alport-syndrom är män vanligtvis mer allvarligt drabbade än kvinnor. Om en man påverkas är hans mor heterozygot utom i fall av de novo-mutationer. Tidigare benämnda ”bärare” har kvinnor vanligtvis tecken på sjukdomen, vanligtvis mikroskopisk hematuri (95% av kvinnorna), och en betydande andel utvecklar proteinuri och progressiv njursjukdom som leder till ESRD. Därför har termen” bärare ” ifrågasatts, och dessa kvinnor bör betraktas som drabbade med X-länkat Alport-syndrom, dock med en variabel och vanligtvis mildare kurs på grund av slumpmässig X-kromosominaktivering. Kvinnor med X-länkad sjukdom uttrycker den normala X-kromosomen i cirka 50% av cellerna och sjukdomen som bär X-kromosom i de andra 50% av cellerna. Dessa proportioner kan emellertid vara signifikant snedställda, och kvinnor kan drabbas allvarligt om 90% av deras njurceller uttrycker den mutanta X-kromosomen. Det uppskattas att 15 till 30% av kvinnorna så småningom utvecklar ESRD, vanligtvis efter 40 års ålder.

vid autosomal recessiv sjukdom påverkas både män och kvinnor lika. Vanligtvis utvecklar drabbade män och kvinnor ESRD före 30 års ålder. Hörselnedsättning och ögonfynd är vanliga. Diagnostisering av autosomalt recessivt Alport-syndrom i indexfallet hos en familj kräver ett högt index av misstanke, och ofta är det en oväntad diagnos som avslöjas genom njurbiopsi eller genetisk testning (se nedan).

autosomalt dominerande Alport-syndrom är sannolikt vanligare än tidigare trott. Det påverkar familjemedlemmar i successiva generationer, lika fördelade mellan män och kvinnor. Kursen är mycket varierande mellan och inom familjer, med ESRD inträffar så tidigt som ålder 19 år men oftare efter ålder 40-60 år. Hörselproblem och okulära manifestationer är mindre vanliga vid dominerande sjukdom, med äldre ålder vid början och hög interindividuell variation.

Alport syndrom är en störning i det glomerulära basalmembranet vilket resulterar i glomerulär hematuri. Mikroskopisk hematuri är vanligtvis närvarande från födseln, och episoder av makroskopisk hematuri kan utvecklas hos barn efter luftvägsinfektioner.

varierande grad av proteinuri utvecklas hos manliga barn och ungdomar med X-länkad sjukdom och hos patienter med autosomal recessiv sjukdom, som ofta börjar i barndomen. Proteinuri kan utvecklas till nefrotiskt syndrom, vilket innebär en sämre prognos. Nefrotiskt syndrom som förekommer hos syskon kan vara den första presentationen av autosomalt recessivt Alport-syndrom i en familj och kan diagnostiseras felaktigt som familjär FSGS (fokal segmental glomeruloskleros). Kvinnor Med X-länkat Alport-syndrom och individer med den autosomala dominerande formen kan också utveckla proteinuri men vanligtvis vid en senare ålder, och progressionen är mycket långsammare.

hypertoni är vanligtvis förknippad med progressiv nedsatt njurfunktion, vilket hos allvarligt drabbade patienter börjar i tonåren och resulterar i ESRD före 30 års ålder. ESRD utvecklas hos alla drabbade män med X-länkad sjukdom, men kan försenas till efter 50 års ålder i vissa familjer med milda (vanligtvis missense) mutationer. ESRD förekommer också hos alla patienter med autosomal recessiv sjukdom, ofta före 30 års ålder, hos 15-30% av kvinnliga bärare av X-länkad sjukdom, vanligtvis efter 40 års ålder och hos upp till 80% av patienterna med autosomal dominerande sjukdom över 60 år.

Sensorineural hörselnedsättning blir ofta detekterbar i tonåren; det är aldrig närvarande från födseln. Det kan utvecklas till dövhet parallellt med njursjukdomens gång, eller ibland många år senare. Hörselnedsättning är inte universell, och frånvaron av hörselavvikelser utesluter inte diagnosen Alport syndrom hos en patient eller familj.

i flera studier rapporterade endast 50-80% av män med X-länkad sjukdom och 20-30% av heterozygota kvinnor hörselnedsättning. I autosomalt dominant Alport syndrom hörselnedsättning är mycket varierande, förekommer i 20-68% av patienterna i olika rapporter, ofta efter 40 års ålder. men ibland hos barn. Hörselnedsättning är inte specifik för Alports syndrom.

ett brett spektrum av ögonavvikelser har rapporterats, men de vanligaste och mest utmärkande är främre lenticonus och ”dot and fleck” retinopati. Ögonavvikelser förekommer vanligtvis inte hos barn utan utvecklas hos ungdomar och unga vuxna. Retinopati består av gula eller vita fläckar runt makula, liksom mer perifera pigmentförändringar, vita eller mörka. De påverkar inte synskärpa.

retinopatin finns hos 50-90% av männen och cirka 15% av kvinnorna med X-länkat Alport-syndrom, hos upp till 90% av patienterna med autosomal recessiv sjukdom och sällan i autosomal dominerande form. ”Dot and fleck” retinopati och främre lenticonus, när de är närvarande, anses vara patognomoniska för Alport syndrom.

Anterior lenticonus är ett koniskt utsprång av linsens främre aspekt på grund av försvagning av linskapseln och kan leda till allvarlig synskada som kräver linsbyte. Anterior lenticonus utvecklas hos 20-40% av män med X-länkad sjukdom och hos upp till 80% av patienter med autosomal recessiv sjukdom, men är sällsynt hos heterozygota kvinnor med X-länkad form; det har bara nyligen (2015) rapporterats hos en patient med autosomalt dominerande Alport-syndrom.

aorta sjukdom kan vara en egenskap av svårt Alport syndrom. I 2010 Kashtan et al. rapporterade en serie av fem män med X-länkad sjukdom och ESRD efter Ålder 20 år som hade aortakomplikationer i tidig ålder: Två drabbades av thorax aortadissektion i åldrarna 25 och 32 år, en bröt en stigande aortaaneurysm vid 32 års ålder, en krävde ersättning av aortroten och ventilen på grund av svår aortainsufficiens vid 23 års ålder och en hade asymptomatisk dilatation av stigande och fallande aorta vid 21 års ålder. Det finns också fallrapporter om bristad abdominal aortaaneurysm vid 36 års ålder och bristad intrakraniell aneurysm vid 14 års ålder hos två män med X-länkat Alport-syndrom.

flera familjer har rapporterats som har X-länkat Alport-syndrom associerat med muskelhypertrofi och leiomyom i matstrupen. Kvinnor i dessa familjer kan också ha hypertrofi av klitoris och vulva. Hörselnedsättning och grå starr i början är vanliga vid denna sjukdom, kallad Alport-leiomyomatos syndrom. Det orsakas av sammanhängande deletion av intilliggande 5 ’ ändar av kollagen typ 4 alfa – 5 och Alfa-6 gener (se nedan).

de viktigaste differentialdiagnoserna hos ett barn med glomerulär hematuri (dysmorfa röda blodkroppar i urinen) är tunn basalmembrannefropati (tidigare kallad godartad familjär hematuri), postinfektiös glomerulonefrit och IgA-nefropati. Postinfectious glomerulonefrit presenterar vanligtvis som en akut sjukdom, som uppträder 1 till 3 veckor efter en streptokock (även efter stafylokock eller viral) infektion, och kännetecknas av hematuri, proteinuri, markerad hypertoni och snabb utveckling av varierande grad av njursvikt. Denna kurs skiljer sig tydligt från den långvariga kursen av Alport syndrom.

IgA-nefropati kan förekomma hos barn eller ungdomar med återkommande episoder av makrohematuri 1-3 dagar efter en övre luftvägsinfektion eller som asymptomatisk mikroskopisk hematuri med eller utan proteinuri, som alla också kan vara manifestationer av Alport syndrom. Familjehistoria är vanligtvis negativ med IgA-nefropati (några familjära fall har rapporterats) men ofta positiva med Alports syndrom. Som nämnts ovan har cirka 10-30% av patienterna med Alports syndrom inga drabbade familjemedlemmar, antingen för att de är indexfallet för autosomal recessiv sjukdom eller för att de har en ny mutation. En njurbiopsi med immunofluorescens och elektronmikroskopi kan vara nödvändig för att skilja mellan IgA-nefropati och Alport syndrom (se nedan).

den vanligaste störningen i differentialdiagnosen är tunn basalmembrannefropati (TBMN), som kännetecknas kliniskt av ihållande mikroskopisk hematuri, minimal eller ingen proteinuri, stabil njurfunktion och frånvaro av extrarenala tecken eller symtom. TBMN beräknas påverka 1% av den allmänna befolkningen och överförs som ett autosomalt dominerande drag. Asymptomatisk mikroskopisk hematuri finns hos cirka 50% av familjemedlemmarna i på varandra följande generationer, men vanligtvis finns det ingen familjehistoria av ESRD. Flera familjer har dock rapporterats som utvecklade proteinuri, hypertoni och ESRD senare i livet; dessa familjer anses nu ha autosomalt dominerande Alport-syndrom.

vilka tester ska man utföra?

det första steget i utvärderingen av ett barn med mätstickpositiv hematuri är undersökning av urinsedimentet av läkaren. Beroendet av urinmätstickresultat är otillräckligt eftersom mätstickheme kan vara falskt positivt eller falskt negativt. Om det finns fem eller fler röda blodkroppar vid upprepad undersökning beror ytterligare upparbetning på om det finns en familjehistoria av bekräftat Alport-syndrom och proband passar in i ett X-länkat eller autosomalt recessivt överföringsmönster. Till exempel, om proband är en pojke med ihållande glomerulär hematuri och manliga släktingar med bekräftat Alport syndrom på sin mors sida, ytterligare tester för att fastställa diagnosen är vanligtvis inte nödvändigt.

om familjehistoriken är vag eller negativ och proband är ett barn med asymptomatisk hematuri, bör icke-glomerulära orsaker till hematuri uteslutas genom ultraljudsavbildning och 24-timmars urinsamling (eller urinkalcium till kreatininförhållande) för att leta efter hyperkalciuri. Ett kalcium-kreatininförhållande på > 0,2 (mg/mg) i ett urinprov indikerar hyperkalciuri, vilket kan orsaka hematuri i frånvaro av stenar. Andra orsaker till icke-glomerulär hematuri är polycystisk njursjukdom (autosomal dominant eller recessiv) och sicklecellsjukdom eller drag.

om proband är en manlig tonåring eller ung vuxen med hematuri, proteinuri och nedsatt njurfunktion men ingen eller en vag familjehistoria av ESRD, kan en oftalmologisk undersökning avslöja ”dot-and-fleck” retinopati och/eller främre lenticonus, som anses vara specifika för Alport syndrom. En normal ögonundersökning utesluter dock inte diagnosen. Hörselnedsättning är suggestiv, men kan uppstå med andra ärftliga njursjukdomar och är därför inte diagnostisk. Frånvaro av hörselnedsättning i familjen utesluter inte diagnosen.

nya riktlinjer rekommenderar genetisk testning för kollagen typ 4-mutationer för alla patienter i vilka diagnosen Alport syndrom är en möjlighet, för att underlätta tidig identifiering av drabbade barn och ungdomar och deras familjemedlemmar, med målet om tidig behandling för att fördröja progression till njursvikt. Detta kräver ett högt index av misstanke, eftersom sjukdomspresentation kan vara atypisk, med negativ familjehistoria (se ovan), frånvaro av extrarenala manifestationer och initial manifestation med nefrotiskt syndrom snarare än isolerad hematuri.

molekylär diagnos genom DNA-analys erbjuds av kliniska laboratorier och forskningslaboratorier och upptäcker 80-90% av mutationerna, men det är dyrt. Underlåtenhet att identifiera en mutation utesluter inte diagnosen. Genpaneler utvecklas för att analysera många gener samtidigt med tekniken för” nästa generations sekvensering”, vilket kraftigt minskar tiden och kostnaderna för genetisk testning. När en mutation har identifierats i en familj är testning av asymptomatiska familjemedlemmar och prenatal diagnos relativt lätt. DNA-testning kan också ge information om prognos, eftersom missense-mutationer resulterar i en mindre allvarlig fenotyp än stora deletioner eller trunkerande mutationer.

om genetisk testning inte är tillgänglig och X-länkat Alport-syndrom misstänks hos en pojke, kan en hudbiopsi med immunofluorescensfärgning för Alfa-5-kedjan av typ 4-kollagen utföras. Alfa – 5-kedjan är frånvarande från det epidermala källarmembranet hos cirka 80% av män med X-länkat Alport-syndrom. Cirka 20% av manliga Alport-patienter, vanligtvis de med missense-eller punktmutationer, fläckar positivt för Alfa-5-kedjan. Därför utesluter inte positiv färgning Alport syndrom, men frånvaro av färgning är diagnostisk.

hudbiopsi med immunofluorescens är ofta icke-diagnostisk hos kvinnliga patienter och därför av litet värde hos kvinnor. Hudbiopsi är alltid normalt vid autosomalt recessivt Alport-syndrom, eftersom kollagenkedjorna som bär mutationer i recessivt Alport-syndrom (dvs. alfa-3-och alfa-4-kedjorna) inte uttrycks i epidermis.

om ovanstående tester är ofullständiga, kommer en njurbiopsi som kombinerar ljusmikroskopi med immunofluorescens och elektronmikroskopi att möjliggöra en definitiv diagnos i de flesta fall. Ljusmikroskopifynd är vanligtvis normala hos barn, men fokal glomeruloskleros och tubulär atrofi (icke-specifika fynd) utvecklas hos ungdomar och unga vuxna. Emellertid visar elektronmikroskopi typiskt alternerande områden av gallring och förtjockning av det glomerulära källarmembranet (GBM), med längsgående splittring och lamellering av lamina densa och en oregelbunden yttre kontur av GBM.

longitudinell uppdelning av lamina densa anses vara diagnostisk för Alport syndrom, men det kan vara frånvarande hos barn med tidig sjukdom. Små barn kan bara visa diffus gallring av GBM, med de typiska resultaten som utvecklas när GBM försämras med åldern.

om diffus gallring av GBM är det enda onormala fyndet i ett njurbiopsiprov, är differentialdiagnosen mellan tidigt Alport-syndrom och tunn basalmembrannefropati (TBMN), två störningar med mycket olika prognoser. TBMN är ofta ett godartat tillstånd. Immunofluorescensfärgning med monoklonala antikroppar för Alfa – 3-och alfa-5-kedjorna av typ 4-kollagen tillåter ofta korrekt diagnos: alfa-3-och alfa-5-kedjorna uttrycks normalt i TBMN men är frånvarande från GBM hos de flesta patienter med X-länkat och autosomalt recessivt Alport-syndrom.

de ultrastrukturella njurbiopsifynden är variabla hos kvinnor med X-länkad sjukdom och sträcker sig från normal till diffus gallring av GBM, till alternerande tunna och tjocka segment, eller till hela fenotypen av longitudinell splittring och lamellering. Diffus splittring ger en dålig prognos.

patienter med en etablerad diagnos av Alports syndrom och isolerad mikrohematuri bör övervakas minst årligen för utveckling av proteinuri eftersom detta förutsäger njursjukdomsprogression. Ett urinprotein över kreatininförhållande > 0,3 indikerar öppen proteinuri. När overt proteinuri har utvecklats blir regelbunden övervakning av blodtryck och serumkreatinin nödvändig. Dessa rekommendationer gäller också för kvinnor med X-länkad sjukdom och för individer som är heterozygota för autosomal recessiv sjukdom. Hörsel och oftalmologisk utvärdering bör utföras så tidigt som möjligt.

personer med diagnos av TBMN i frånvaro av genetisk testning måste också övervakas för utveckling av proteinuri, hypertoni och nedsatt njurfunktion, särskilt efter 40 års ålder, eftersom TBMN inte alltid är godartad och kan representera feldiagnostiserat autosomalt dominerande Alport-syndrom.

hur ska patienter med AS hanteras?

fram till nyligen fanns inga riktlinjer eller specifika rekommendationer för hantering av patienter med Alports syndrom. Det ändrades med publiceringen 2012 av en rapport från European Alport Registry, som samlade in data om 283 patienter med bekräftat Alport-syndrom (antingen män med X-länkad sjukdom eller homozygota personer med recessiv sjukdom) under mer än två decennier. Pediatriska nefrologer i Europa hade behandlat patienter med Alports syndrom med angiotensinomvandlande enzymhämmare (ACEI) så snart proteinuri upptäcktes och ibland även i det isolerade hematuri-stadiet, även om barnen vanligtvis var normotensiva. Data lämnades till Alport-registret och deras analys avslöjade en ganska dramatisk effekt: 109 patienter behandlades inte på grund av en försenad diagnos; deras medianålder vid dialysstart var 22 år, vilket överensstämmer med andra rapporter i litteraturen. Om behandling med ACEI startades för overt proteinuri medan njurfunktionen fortfarande var normal (n = 115), försenades ESRD till en medianålder på 40 år och livslängden förbättrades också signifikant. Ingen behandlad patient med isolerad hematuri eller mikroalbuminuri (n = 33) har hittills utvecklat ESRD efter 1-14 års behandling. Det fanns mycket få biverkningar, även om de flesta försökspersoner inte hade högt blodtryck vid baslinjen. Resultaten av denna observationsstudie stärks av det faktum att de obehandlade patienternas födelseår inte skilde sig signifikant från de behandlade patienternas, och analys av syskonpar med samma mutation bekräftade de övergripande resultaten.

baserat på denna stora studie (310 centra) med lång uppföljning (> 20 år) utfärdade Alport Syndrome Research Collaborative rekommendationen att behandla barn och ungdomar med Alport-syndrom och overt proteinuri (> 300 mg/dag) med ACEI (eller angiotensinreceptorblockerare vid ACEI-intolerans) för att minska proteinuri så mycket som möjligt. Behandling bör också övervägas för barn med mikroalbuminuri om de har allvarliga mutationer eller en familjehistoria av tidig debut ESRD. En randomiserad placebokontrollerad studie genomförs i flera centra i Tyskland för att bedöma effekterna av ACEI (ramipril) terapi, initierad i det isolerade hematuri-eller mikroalbuminuristadiet, på progression till öppen proteinuri, liksom eventuella negativa effekter (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Denna studie förväntas vara klar i augusti 2019.

kvinnor Med X-länkad sjukdom och individer som är heterozygota för autosomal recessiv sjukdom bör också behandlas med ACEI-eller angiotensinreceptorblockerare om de har proteinuri på 300 mg/dag eller mer, hypertoni eller nedsatt njurfunktion, baserat på observationer från European Alport Registry att denna behandling kan fördröja utvecklingen till ESRD.

fallrapporter som visar en fördel med cyklosporin kunde inte bekräftas av andra studier. På grund av risken för nefrotoxicitet rekommenderas inte användning av cyklosporin för behandling av Alports syndrom.

hörapparater är användbara för patienter med hörselnedsättning. Ototoxiska läkemedel bör undvikas hos alla patienter med Alports syndrom.

lenticonus och ”dot and fleck” retinopati är ofta asymptomatiska, men allvarlig lenticonus leder till synskada och linsbyte kan vara nödvändigt.

för patienter med ESRD njurtransplantation är behandlingen av valet. Patient-och transplantatöverlevnad är lika eller bättre än för patienter med ESRD på grund av andra orsaker. Alport syndrom återkommer inte i allograft, men en liten andel (3-5%) av allograftmottagarna kommer att utveckla anti-GBM glomerulonefrit på grund av antikroppar mot givaren alfa-3 eller alfa-5 kedja av typ 4 kollagen. Denna anti-GBM glomerulonefrit är ofta resistent mot behandling, vilket leder till transplantatförlust i 80-90% av fallen. Återfallsrisken vid efterföljande transplantationer är mycket hög (93% i en sammanfattande rapport). Det är inte känt varför endast ett fåtal patienter utvecklar denna komplikation, och det är inte heller möjligt att förutsäga vem som kommer att drabbas.

vad händer med patienter med AS?

Alport syndrom är en sällsynt sjukdom som förekommer över hela världen. Prevalensberäkningar sträcker sig från 1 av 5 000 till 1 av 50 000 levande födda. Det är en sjukdom i glomerulärt källarmembran (GBM) orsakad av homozygot eller heterozygot mutation i en eller, sällan, 2 av 3 gener som kodar för 3 olika alfa-kedjor av typ 4 kollagen. Dessa 3 gener är COL4A3, COL4A4 och COL4A5.

TBMN är en vanlig sjukdom med en uppskattad prevalens på 1% av den allmänna befolkningen. Det ärvs som ett autosomalt dominerande drag och i många familjer, men inte alla, orsakade av en heterozygot mutation i COL4A3 eller COL4A4. Det är inte alltid godartat, och användbarheten av denna term har nyligen ifrågasatts. Det finns ett kontinuum i sjukdomens svårighetsgrad från TBMN i den mildaste änden, till autosomalt dominerande Alport-syndrom och heterozygot X-länkat Alport-syndrom i mitten, till de allvarligaste formerna av spektrumet, autosomalt recessivt och X-länkat Alport-syndrom hos män.

patofysiologi

kollagen av typ 4 är en viktig beståndsdel i källarmembran och består av 6 olika proteinkedjor, alfa-1 till 6. De respektive generna är COL4A1 till COL4A6. Alfa-kedjor själv montera in i 3 typer av triple spiralformade molekyler, som kallas kollagen protomers: α1,α1,α2; α3,α4,α5, och α5,α5,α6. Flera protomerer blir tvärbundna för att bilda kollagennätverket. Protomererna av typ 1,1,2, 2 finns i alla källarmembran, inklusive GBM under fosterutveckling. Protomererna för 3, 4, 4, 5 är begränsade till den mogna GBM och vissa källarmembran i innerörat, lunga, näthinnan och ögats lins.

podocyter av glomerulus producerar alfa 3-5-kedjorna för införlivande i GBM. i basalmembranen i epidermis,Bowman kapsel,distala njurtubuli, och glatta muskelceller i matstrupen finns i 5, 5, 6.

hos patienter med Alport-syndrom förhindrar en mutation i någon av de 3 COL4A3 – 5-generna sammansättningen av nätverket 20,44,55. Därför kvarstår fosterets 21,11,22-nätverk i glomerulus, innerörat, lins och näthinnans källarmembran. De mogna α3,α4,α5 kollagen nätet är hårdare cross-linked än α1,α1,α2 nätverk och därmed mer motståndskraftig mot nedbrytning av proteaser och/eller mekaniska och oxidativ stress. Detta kan förklara varför GBM, cochlea och lins försämras med åldern i Alport syndrom. Vissa mutationer resulterar i ackumulering av defekta eller felveckade alfa-kedjor inom podocyter som leder direkt till podocytdysfunktion och skada.

COL4A5 ligger på X-kromosomen och, när den muteras, orsakar X-länkat Alport-syndrom. Det ligger head-to-head med COL4A6 gen, och därför stora deletioner som involverar både COL4A5 och COL4A6 gener står för Alport-leiomyomatosis syndrom. COL4A3 och COL4A4 ligger head-to-head på kromosom 2. Recessivt Alport-syndrom är resultatet av mutationer som involverar båda allelerna av endera genen; dessa mutationer kan vara homozygota eller sammansatta heterozygota. Flera patienter har rapporterats som har mutationer eller varianter i mer än en av de 3 kollagen-4 generna.

enstaka heterozygota mutationer i COL4A3 eller COL4A4 har hittats i många familjer med tunn basalmembrannefropati (TBMN) men också i familjer med autosomalt dominerande Alport-syndrom. Det är inte helt klart vad som skiljer dessa mutationer.

individuell genetisk bakgrund och / eller modifieringsgener kan vara ansvariga för olika fenotyper associerade med heterozygota COL4A3-och COL4A4-mutationer. TBMN är vanligtvis ett godartat tillstånd och begränsat till njurarna; några få familjer har dock rapporterats som utvecklade proteinuri, hypertoni och ESRD i äldre åldrar (>50 år). Autosomalt dominerande Alport syndrom skiljer sig från tbmn genom lamellering av GBM och vanligare utveckling av ESRD och hörselproblem, men ofta i äldre ålder än i de X-länkade och recessiva formerna. Det är viktigt att erkänna att tbmn på grund av COL4A3-och COL4A4-mutationer representerar bärartillståndet för autosomalt recessivt Alport-syndrom. Huruvida alla fall av TBMN orsakas av dessa kollagengenmutationer är inte helt klart.

prognos

obehandlad, ESRD är oundviklig för män med X-länkat Alport-syndrom och för alla patienter med autosomal recessiv sjukdom. Åldern vid vilken ESRD utvecklas är varierande men involverar vanligtvis unga vuxna. Cirka 70% av dessa patienter når ESRD före 30 års ålder och 90-95% före 40 års ålder (data från olika Naturhistoriska studier, i avsaknad av tidig behandling med ACEI). Ibland förekommer ESRD hos barn eller försenas till efter 50 års ålder. Sen debut ESRD förekommer i familjer med icke-trunkerande missensmutationer, vilket resulterar i restproteinuttryck (deras njurbiopsier kan visa positiva, även om minskad färgning för kedjorna på 3, 4 och 5).

hörselnedsättning, när den är närvarande, blir först uppenbar i sen barndom och utvecklas ofta parallellt med njursjukdomen, men ibland utvecklas dövhet inte förrän många år efter starten av ESRD.

prognosen är variabel för kvinnor med X-länkat Alport-syndrom och för patienter med autosomal dominant sjukdom. De flesta kvinnor har mikroskopisk hematuri, och medan många förblir asymptomatiska genom sina liv, utvecklar upp till 30% proteinuri och ESRD, vanligtvis efter 40 års ålder. Prognosen för unga kvinnor är inte förutsägbar och inte relaterad till sjukdomens svårighetsgrad hos drabbade manliga släktingar. Därför behöver dessa patienter övervaka utvecklingen av proteinuri, hypertoni och nedsatt njurfunktion, bäst av en nefrolog, under hela livet. Denna rekommendation gäller även patienter med autosomalt dominerande Alport-syndrom, heterozygota bärare av autosomal recessiv sjukdom och individer som diagnostiserats med TBMN utan genetisk testning.

hur man använder team care?

behovet av specialkonsultationer dikteras av sjukdomsmanifestationer. Alla patienter behöver vård av en nefrolog, vanligtvis från diagnosdagen. Patienter med hörselproblem behöver hänvisning till en ENT (öron, näsa, hals) specialist och de med visuella symtom hänvisning till en ögonläkare.

patienter med en familjehistoria av Alport-syndrom bör hänvisas till genetisk rådgivning innan de överväger graviditet så att de är fullt informerade om riskerna med att ha påverkat barn och om möjligheten till diagnos före implantation, särskilt om den specifika mutationen i familjen är känd.

i X-länkad sjukdom finns det ingen far-till-son-överföring, men varje dotter till en drabbad man kommer att påverkas varierande. Varje avkomma till en drabbad kvinna har 50% chans att ärva den sjukdomsframkallande X-kromosomen. Därför har varje son till en kvinnlig” bärare ” 50% chans att ha X-länkad sjukdom, och varje dotter har 50% chans att påverkas varierande.

i autosomalt recessivt Alport-syndrom är sjukdomen närvarande hos syskon; båda föräldrarna är heterozygota för mutationen och har TBMN. Varje barn i familjen har 25% chans att ha svårt Alport-syndrom på grund av en homozygot mutation, 50% chans att vara heterozygot med TBMN och 25% chans att ha 2 normala alleler.

alla familjemedlemmar till patienter med diagnos av Alports syndrom bör uppmuntras att genomgå utvärdering för att identifiera ytterligare drabbade ämnen och ”bärare”, med målet att inleda tidig behandling och rådgivning.

kostrådgivning är indicerat för patienter med tung proteinuri eller med nedsatt njurfunktion, liknande patienter med njursjukdom i allmänhet. Yrkesrådgivning och utbildning är viktigt för alla ungdomar och unga vuxna med progressiv sjukdom. Tidig hänvisning till ett njurtransplantationscenter för förebyggande njurtransplantation och lämpligt val av givare är obligatoriskt för att uppnå optimala resultat.

finns det riktlinjer för klinisk praxis för att informera beslutsfattandet?

kliniska praxisrekommendationer utfärdades online i mars 2012 av Alport Syndrome Research Collaborative (publicerad i Pediatric Nephrology 28:5-11, 2013; DOI 10.1007 / s00467-012-2138-4). Författarna rekommenderar att alla patienter med öppen proteinuri (> 300 mg/dag) behandlas med angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI) oavsett blodtrycksnivå och överväger behandling för individer med svåra mutationer ännu tidigare, dvs. från diagnostidpunkten oavsett albuminuri. De uppmuntrar också utövare att rapportera avidentifierade data om behandlingar och resultat till Alport Syndrome Registry.

mer omfattande riktlinjer för diagnostisk testning, genetisk rådgivning, övervakning av patienter och familjemedlemmar, behandling med ACEI eller angiotensinreceptorblockerare (ARB), njurtransplantation och njurdonation (från bärare) publicerades av en internationell expertpanel i Journal of the American Society of Nephrology 24:364-375; 2013. I denna speciella artikel diskuterar författarna 18 specifika rekommendationer, inklusive användning av genetisk testning när det är möjligt som guldstandarden för diagnos av sjukdomen, utvärdering och nephrologistövervakning av alla patienter och bärare från diagnostidpunkten, behandling av män med X-länkad sjukdom och alla patienter med autosomal recessiv sjukdom med ACEI så snart öppen proteinuri upptäcks och eventuellt i mikroalbuminuri-scenen och behandling av heterozygota kvinnor med X-länkad sjukdom med ACEI om de har proteinuri eller hypertoni. Författarna varnar också för njurdonation av heterozygota individer på grund av sin egen risk för nedsatt njurfunktion. Om en heterozygot person efter noggrann utvärdering och rådgivning beslutar att donera en njure, ska både givare och mottagare behandlas med ACEI eller ARB från operationens gång.

kliniska studier och försök

• University of Minnesota upprätthåller ett Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), som rekryterar upp till 1000 deltagare i alla åldrar med en familj och individuell historia av bekräftat Alport-syndrom och normal njurfunktion (ClinicalTrials.gov identifierare: NCT00481130, uppdaterad i januari 2017). Målet med detta register är att genomföra Naturhistoriska studier och terapeutiska prövningar hos barn och ungdomar med Alports syndrom. Kontaktperson: Kristi Rosenthal, telefon 612-626-6135, e-post: [email protected]. Huvudforskare är Dr. Clifford Kashtan vid University of Minnesota, Institutionen för pediatrik. Underutredare är Dr Michelle Rheault.

• en annan observationsstudie, sponsrad av Regulus Therapeutics Inc. rekryterar för närvarande på flera centra i USA, Kanada, Australien, Frankrike, Tyskland och Storbritannien (ClinicalTrials.gov nct02136862, uppdaterad i maj 2017). Målet är att karakterisera graden av nedsatt njurfunktion hos patienter med bekräftat Alport-syndrom 12 år eller äldre med baslinje eGFR 45-90 ml / min./ 1,73 m2. Kontakt e-post är [email protected].

• European Alport Therapy Registry är en observationsstudie av för närvarande använda läkemedel (ACE-hämmare, AT1-hämmare, statin, spironolakton, paricalcitol) som rekryterar individer i alla åldrar med bevisat Alport-syndrom samt bärare av heterozygota X-länkade eller autosomala recessiva mutationer (ClinicalTrials.gov nct02378805, uppdaterad Oktober 2016). Huvudforskare är Dr. Oliver Gross vid universitetet i Goettingen, Tyskland. Kontakta e-post: [email protected]; telefon + 49-551-39 ext 6331.

• KARDINALSTUDIEN är en interventionell randomiserad fas 2/3-studie som undersöker effekten och säkerheten för Bardoxolon hos patienter med Alports syndrom (ClinicalTrials.gov nct03019185, uppdaterad i maj 2017). Sponsrad av Reata Pharmaceuticals Inc., rekryterar denna studie på flera platser i USA såväl som internationellt upp till 210 patienter i åldern 12-60 år med bevisat Alport-syndrom, eGFR 30-90 ml/min/1, 73 m2 och urinalbumin till kreatininförhållande < 3500 mg/g. Den randomiserade behandlingen kommer att vara i 48 veckor och säkerheten kommer att bedömas genom 100 veckor. Kontakt: Hanh Nguyen, telefon 469-442-4754; e-post [email protected].

• andra kliniska studier finns på ClinicalTrials.gov, en offentligt tillgänglig databas som tillhandahålls av US National Institutes of Health.

andra överväganden

ICD-10-diagnoskoden för Alport syndrom är. Q87.81. Koderna för kroniska njursjukdomstadier1 till 5 är N18.1 till N18.5. Koden för njursjukdom i slutstadiet är N18. 6.