Germinal matrix blödning: förstör hjärnans byggstenar

de mest skickliga stenhuggarna kan inte bygga en katedral utan ett gott utbud av fina granitblock. På samma sätt kan den mänskliga hjärnan inte byggas ordentligt om lager av neurogliala stamfäder (hjärnans byggstenar) tappas av skada under den kritiska perioden av progenitorcellsproliferation och migration, vilket sker vid blödning av groddmatris i prematuritet.

artikeln av Prof. Marc del Bigio (2011), som representerar analysen av en karriärsträckande obduktionskohort av prematura spädbarn med och utan blödning av germinalmatris, behandlar han en ihållande klinisk oro för pediatriska specialister som tar hand om överlevande av prematuritet: vilka är konsekvenserna av germinalmatrisblödning på normal hjärnutveckling på mikroanatomär nivå, och förklarar de observerade data om neurodevelopmental och neuroimaging?

som en allvarlig komplikation av prematuritet har blödning av germinalmatris och dess frekventa ackompanjemang, intraventrikulär blödning, erkänts i medicinsk litteratur sedan förra sekelskiftet (Corvelaire, 1903). Under perioden 1940-1970 identifierade befolkningsstudier moderns, obstetriska och neonatala riskfaktorer för utveckling av blödning i groddmatris, inklusive vaginal leverans, låg födelsevikt, låga Apgar-poäng, hypoxi och hyperkapnea (Bassan, 2009; Ballabh, 2010). Förbättringar sedan 1970-talet i neonatal intensivvård har minskat förekomsten av kardiorespiratoriska komplikationer och ökad överlevnad efter för tidig förlossning; emellertid har den totala förekomsten av intraventrikulär blödning hos spädbarn med mycket låg födelsevikt förblivit statisk under de senaste två decennierna (Jain et al., 2009). Således är intraventrikulär blödning fortfarande ett signifikant problem som påverkar >12 000 spädbarn per år bara i USA (Guyer et al., 1999). Omfattningen av blödning och ventrikulär dilatation, som detekteras av kranial ultraljud, fortsätter att förutsäga sjuklighet och dödlighet, med ultraljudsgraderingar III (intraventrikulär blödning med ventrikulär dilatation) och IV (intraventrikulär blödning komplicerad av periventrikulär hemorragisk infarkt) med överlevnadsnivåer på 40 respektive 67%; av de överlevande utvecklar 50 och 75% slutligen bestämda neurologiska följder (Volpe, 2008). Dessa följder är relaterade till progressiv post-hemorragisk hydrocephalus och behovet av shuntplacering och underhåll, samt förstörelse av projektions-och associeringsaxoner som reser genom periventrikulär zon ipsilateral till ett periventrikulär hemorragisk infarkt (Bassan, 2009). Dessutom kan direkt kortikal skada, periventrikulär leukomalaki och sekundär försämring av överliggande cerebral kortikal utveckling vara betydande bidragsgivare till en komplex konstellation av destruktiva och utvecklingsförändrande influenser hos den sjuka prematura nyfödda (Volpe, 2009b). Subaraknoidblodprodukter misstänks också för att orsaka sekundär skada på det utvecklande cerebellumet (Bassan, 2009; Volpe, 2009a). Således kan utbudet av neurologiska underskott hos dessa allvarligt drabbade barn inkludera motoriska, sensoriska och kognitiva funktioner i en grad som kräver livslångt stöd.

i de överlevande utan ventrikulär dilatation och periventrikulär hemorragisk infarkt är neurologiska underskott mer subtila, men kan inkludera kognitiva och uppmärksamhetsunderskott (Bassan, 2009). Dessa underskott postuleras för att vara en följd av förstörelse av neurogliala prekursorer i germinalzonen, före deras differentiering och/eller migration för att uppfylla roller som projektionsneuroner, interneuroner eller glia. Av intresse är upptäckten av kvantitativ neuroimaging av en minskning av kortikal tjocklek i ’okomplicerad’ germinal matrix haaemorrhage (dvs utan ventrikulär dilatation eller periventrikulär hemorragisk infarkt; Vasilieadis et al., 2004). I den studien uteslöts spädbarn med öppen vitmaterialskada eller gråmaterialinfarkt i ett försök att upptäcka konsekvensen av relativt ’isolerad’ blödning i groddmatrisen. Observera att spädbarn med okomplicerad intraventrikulär blödning vid termekvivalent hade en statistiskt signifikant 16% minskning av kortikal gråmaterialvolym jämfört med de utan intraventrikulär blödning, vilket ledde till spekulationer om mekanismerna för blödningsinducerad prekursorcellförlust (Vasilieadis et al., 2004).

de neuroanatomiska och neurofysiologiska baserna för germinalmatrissårbarhet för blödning tros för närvarande relatera till: (i) inneboende bräcklighet hos germinalmatrisvaskulaturen; (ii) störning i cerebralt blodflöde; och (iii) blodplätts-och koagulationsstörningar som bidrar till expansion snarare än initiering av en spontan germinalmatrisblödning (Ballabh, 2010). Maternofetal infektion och inflammatoriskt cytokinuttryck har också åberopats för att spela en roll i risken för blödning av germinal matrix (Bassan, 2009). Många studier på människor och experimentella djurmodeller har belyst de unika egenskaperna hos den germinala matriszonens kärl: diskontinuerliga gliala ändfötter i blod-hjärnbarriären (El–Khoury et al., 2006), relativ brist på pericyter (Braun et al., 2007), omogna basala lamina-komponenter (Xu et al., 2008), högt morfometriskt förhållande mellan diameter och väggtjocklek (Anstrom et al., 2005), angiogen profil med snabb endotelomsättning (Ballabh et al., 2007) och utvecklingsreglerat uttryck av vaskulära väggmolekyler såsom alkaliskt fosfatas (Anstrom et al., 2002). När det gäller cerebralt blodflöde har flera nyckelstudier i intensivvården visat effekten av cerebral tryck-passiv cirkulation på risken för blödning hos åtminstone en delmängd av prematura spädbarn (Meek et al., 1999; Tsuji et al., 2000; O ’ Leary et al., 2009).

trots de många eleganta analyserna av kärlen i germinalmatrisen, som förklarar deras sårbarhet för den kliniskt observerade minskningen av cerebralt blodflöde, har den grundläggande ’mekanismen’ genom vilken germinalmatrisblödning påverkar efterföljande neuroutveckling varit föremål för begränsad studie direkt i den mänskliga hjärnan. Vi vet att specifika blodkomponenter, såsom plasma, serum, trombin och plasmin, har toxiska effekter på perinatala råtta subventrikulära zonceller, specifikt vid proliferation, differentiering och migration i oligodendrocytprekursorcellkulturer (Juliet et al., 2009). Dessutom kan mikroglialrespons, inklusive proinflammatoriskt cytokinuttryck som detekterat in vitro, spela en viktig roll i detta fenomen (Juliet et al., 2008). I hela djurmodeller resulterade ensidig autolog blodinjektion i periventrikulär region (från vilken blod så småningom sträcker sig in i ventrikeln) i undertryckandet av cellproliferation bilateralt i germinalmatrisen 8 h till 1 vecka efter injektion (Balasubramaniam et al., 2006). Ökad celldöd detekterades i den ipsilaterala striatum-och germinalmatrisen inom 2 dagar, och astrocytisk och mikroglialreaktion toppade vid 2 dagar och kvarstod upp till 4 veckor. Dessa studier, ledda av Prof.del Bigio, lagde grunden för hans nuvarande arbete som publicerades i detta nummer av Brain.

denna artikel är av milstolpe betydelse i vår förståelse av effekten av lokaliserad blödning på cellproliferation( undertryckt), uttryck av cellcykelstopp transkriptionsfaktor p53 (ökad) och celllinjemarköruttryck (minskad) under den kritiska perioden i dräktighet hos människa när cellproliferation i och migration från den germinala matriszonen inträffar. Medan signifikant ökad celldöd och apoptos inte kunde dokumenteras med nick-end-märkning respektive caspase-3-immunfärgning, kan sådana fenomen inte uteslutas: avvikelser finns alltid mellan djurförsök, där dessa tekniker kan tillämpas med 8-24 timmars intervall efter den levererade skadan, och obduktion mänskliga studier, som begränsas av bristande kontroll över (eller till och med exakt kunskap om) dessa intervall. Författaren bidrar också med värdefulla normativa data, såsom germinalmatristjocklek och cellproliferativa index i andra och tredje trimestern av mänsklig gestation, liksom avgränsningen, med hjälp av celllinjemarkörer, av ventral och dorsal segmentering av ganglioniska bevis (liknar den medial-laterala uppdelningen som ses i försöksdjur, men inte fullständigt beskrivet tidigare i människan). Den mycket proliferativa ventrala delen av den ganglioniska eminensen mellan 15 och 34 veckors graviditet, redo att övergå till mogna neurala och gliaceller avsedda för hjärnbarken, basala ganglier och talamus, representerar stenbrottet av byggstenar som äventyras av för tidig födsel.slutligen är arbete som detta direkt i den mänskliga hjärnan avgörande för översättningen mellan bänken, där djurmodeller och vävnadskultursystem ger mekanistiska insikter, och sängen, där strategier för förebyggande och behandling av blödning av groddmatris är desperat nödvändiga.