Germline BAP1-mutation och BAP1-inaktiverade melanocytiska tumörer

vad är BRCA1-associerat protein-1?

BRCA1-associerat protein – 1 (BAP1) är ett kärnprotein kodat av BAP1-tumörsuppressorgenen belägen på kromosom 3 (locus 3p21.1). BAP1-proteinet fungerar som ett deubiquitinerande enzym-avlägsnande av ubiquitin, en regulator för nedbrytning av proteiner-och är involverad i många viktiga cellulära funktioner inklusive:

• DNA-reparation
• Deubiquitination av histoner (proteiner som ’paketerar’ DNA i kromosomer)
• kromatinremodellering (processen som öppnar DNA-spolarna för att tillåta genuttryck)
• transkription (processen som kopierar DNA till RNA för att göra proteiner)
• cellcykelreglering .

För mer information om gener associerade med melanom, se DermNet-sidorna om gener och melanom, genetik av melanom och genetisk testning för melanom.

Vem får bakterien BAP1 mutation?

förekomsten av BAP1-mutationer i bakterien i den allmänna populationen är inte känd. Minst 215 drabbade individer från 87 familjer har hittills rapporterats i litteraturen (från och med September 2018) .

Vad orsakar germline BAP1-mutation?

Germline BAP1-mutationer ärvs i ett autosomalt dominerande mönster, vilket innebär att endast en förälder måste bära den muterade genen för att deras barn ska ärva tillståndet. Varje somatisk cell i de drabbade avkommorna bär en mutant BAP1-allel och en normal vildtypsallel. En ytterligare somatisk mutation måste förvärvas i allelen av vildtyp för att cellen ska förlora BAP1 tumörsuppressorfunktion.

den exakta genotyp–fenotyp korrelationen mellan platsen och typen av mutation och cancerrisk är inte känd . Vissa mekanismer för mutagenes har rapporterats, varav majoriteten resulterar i ett stympat protein .

inte alla mutationer skadar proteinfunktionen. Signifikanta BAP1-mutationer är de som påverkar antingen den nukleära lokaliseringssekvensen, vilket resulterar i retention av proteinet i cytoplasman, eller den ubiquitinkarboxiterminala hydrolaskatalytiska domänen, som påverkar deubiquitinerande aktivitet .

vilka villkor är associerade med bakterien BAP1 mutation?

under 2011 föreslogs ett ärftligt cancerdispositionssyndrom i samband med bakterien BAP1-mutationen . Bärare av mutationen har en hög frekvens av fyra huvudsakliga maligniteter; dessa är:

• malignt mesoteliom (pleural och peritoneal)
• Uveal (okulärt) melanom
• kutant melanom
• njurcellscancer.

ett brett spektrum av andra tumörer har rapporterats i samband med mutationen, inklusive en högre incidens av:

• basalcellscancer
• bröstcancer
• Kolangiokarcinom
• meningiom
• neuroendokrina tumörer
• sköldkörtelcancer.

även om det har ett BRCA1-proteinbindningsställe, är mutationer i BAP1-genen inte vanliga vid BRCA1-associerad bröstcancer. Ytterligare studier behövs för bekräftelse.

livstidsrisken för att utveckla cancer hos dem med en skadlig bakteriemutation är inte känd. Stora befolkningsstudier krävs för att uppskatta den verkliga förekomsten av cancer hos dem med mutationen. I de 215 rapporterade fallen har 60 individer (28%) utvecklat uveal melanom, 48 mesoteliom (22%), 38 (18%) kutant melanom och 20 (9%) njurcellscancer . Emellertid, germline BAP1 mutationer står för endast en liten andel av dessa cancerformer totalt; cirka 1,6% till 4% av uveal melanom, 1-2% av malignt mesoteliom, 0.01% till 0,63% av kutant melanom och 1,2% av njurcellskarcinom.

Cancer hos BAP1-mutationsbärare rapporteras i en yngre medianålder och har en varierande prognostisk betydelse jämfört med den allmänna populationen (tabell 1). Både somatisk och germline BAP1-förlust är associerad med en mer aggressiv fenotyp i uveal melanom och njurcellskarcinom , eventuellt kortare sjukdomsfri överlevnad och melanomspecifik överlevnad i kutant melanom , men en bättre total överlevnad i mesoteliom .

Tabell 1: Germline BAP1 mutationsassocierade tumörer

cancertyp	medianåldern för debut i germline BAP1 mutant (intervall)	Medianåldern för debut (allmän population)	frekvens (%) i en kohort av 215 germline BAP1 mutationspositiva patienter	prognos för germline BAP1 associerade tumörer
uveal melanom	51 (16-72)	62	28	värre
malignt mesoteliom	53 (34-85)	74	22	bättre
kutant melanom	45 (21 eller 25-72)	58	18	eventuellt värre
	njurcellscancer	47 (36-72)	64	9	värre

vad är en BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör?

den BAP1-inaktiverade melanocytiska tumören är en sällsynt typ av melanocytisk naevus och är en av de tidigaste och vanligaste kliniska manifestationerna av BAP1-mutationen. Tumören kännetecknas av förlust av BAP1-uttryck på immunoperoxidasfärgning; detta beskrevs först av Thomas Wiesner 2011 . BAP1-inaktiverade melanocytiska tumörer förekommer hos cirka 67-75% av BAP1-bärare i könslinjen, vanligtvis efter det andra decenniet av livet . Dessa tumörer klassificerades initialt histologiskt som atypiska Spitztumörer på grund av de överlappande egenskaperna mellan Spitz naevi och spitzoid melanom, men på molekylär nivå ses BAP1-förlust och BRAF-mutation inte i majoriteten av atypiska Spitztumörer.

i Världshälsoorganisationens WHO-klassificering av hudtumörer 2018, BAP1-inaktiverad (4: e Ed, 2018) klassificeras de BAP1-inaktiverade melanocytiska tumörerna som BAP1-inaktiverad naevus och BAP1-inaktiverad melanocytom (om det finns atypiska egenskaper) .

andra namn inkluderar BAP-oma, Wiesner naevus, melanocytisk BAP1-mutant atypisk intradermal tumör och naevoid melanomliknande melanocytisk proliferation.

BAP1-inaktiverade melanocytiska tumörer kan vara sporadiska hos individer utan BAP1-mutationen eller det germline BAP1-familjära syndromet .

vilka är de kliniska egenskaperna hos BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör?

BAP1-inaktiverade melanocytiska tumörer uppträder från det andra till tredje decenniet av livet. De är omskrivna Rosa, orange, solbränna eller hudfärgade papler, med en genomsnittlig storlek på 5 mm. andra funktioner inkluderar:

• en kupolform eller pedunculated morfologi
• en klinisk likhet med dermal naevi
• fem till 50 lesioner per individ
• en typisk plats på hårbotten och stammen.

BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör

vilka är de dermoskopiska egenskaperna hos BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör?

dermoskopi av den BAP1-inaktiverade melanocytiska tumören är inte väl beskrivet (endast fallrapporter).

• Det kan finnas ett centralt rosa, strukturlöst område med varierande fördelning av perifera pigmenterade globuler.
• Det kan finnas polymorfa kärl centralt .
• vissa lesioner har ett centralt asymmetriskt multikomponentmönster med ett perifert retikulärt globulärt mönster, vilket kan återspegla den intilliggande gemensamma naevus-komponenten från vilken tumören kan utvecklas .
• andra lesioner har ett strukturlöst, vitaktigt centralt område med oregelbundna brungrå prickar eller fläckar och perifera oregelbundna, linjära kärl .

Dermoskopi av BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör

vilka är de histologiska egenskaperna hos BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör?

en BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör är huvudsakligen baserad i dermis (figur a), men den kan kombineras med ett mindre intilliggande korsningsområde som har mer regelbundna naevoidceller (som representerar en vanlig naevus-komponent).

• BAP1-inaktiverade melanocytiska tumörer består huvudsakligen av stora epitelioid (eller spitzoid) melanocyter med riklig eosinofil cytoplasma och stora vesikulära kärnor (figur b, som också visar omgivande mindre vanliga melanocyter och figur c).
• Spitzoidfunktioner inkluderar markerad cytologisk atypi med nukleär pleomorfism, hyperkromatism och dominerande nukleoler — men dessa tumörer saknar Kamino-kroppar och spindelformade melanocyter, som vanligtvis ses i Spitz naevi .för att återspegla spektrumet av atypi som demonstreras av BAP1-inaktiverade kutana tumörer klassificerar WHO-terminologin de med godartade naevoid-celler och minimal atypi som BAP1-inaktiverad naevi, och de med mycket atypiska stora epitelioidceller och markerad pleomorfism som BAP1-melanocytom .
• Det finns låg mitotisk aktivitet, och tumörinfiltrerande lymfocyter är ofta närvarande.

en BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör är BAP1-negativ (biallelisk förlust) och har melanocyter. Observera att det finns en förlust av BAP1-uttryck på immunhistokemi (IHC) av större epitelioida melanocyter, medan vanliga melanocyter behåller BAP1-uttryck (figur d).

Figur 1. Histopatologi av BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör

BAP1-bristfällig lesion. Man 14, tillbaka med en pedunculated lesion. Bilder från Professor Richard Scolyer.

Vad är den maligna potentialen hos den BAP1-inaktiverade melanocytiska tumören?

det är väldigt lite känt om den naturliga historien om BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör eller de fenotypiska eller histologiska egenskaperna hos primärt kutant melanom i denna kohort. Trots höga lesionsantal hos patienter med BAP1-inaktiverade melanocytiska tumörer finns det en låg frekvens av kutant melanom . Biallelisk BAP1-förlust och BRAF-mutation räcker inte för melanomutveckling . Det har förekommit några rapporter om omvandlingen av en BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör till melanom . Beroende på graden av atypi kan lesioner klassificeras som osäker malign potential. De har vanligtvis en indolent kurs .

hur hanteras en BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör?

det finns inga föreskrivande riktlinjer för hantering av BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör. Alla identifierade BAP1-inaktiverade melanocytiska tumörer bör följas noggrant med sekventiell digital dermoskopisk avbildning och skäras ut om en förändring inträffar. Om de skärs ut är fullständig excision med histologiskt tydliga marginaler obligatorisk. Man bör överväga att diskutera lesioner med osäker malign potential vid ett tvärvetenskapligt möte i melanom.

vem bör övervägas för genetisk screening?

indikationer för genetisk testning inkluderar en stark personlig eller familjehistoria av de fyra huvudsakliga maligniteterna, i kombination med flera melanocytiska naevi som liknar BAP1-inaktiverade melanocytiska tumörer eller atypiska epitelioidtumörer med spitzoidfunktioner på patologi .

patienter bör remitteras för genetisk rådgivning innan beslutet att testa för den genetiska mutationen. När det hänvisas till testning bör läkaren komma ihåg att det för närvarande inte finns några formaliserade cancerövervakningsplaner för patienter som diagnostiserats som positiva för BAP1-mutationen i bakterien.

Hur diagnostiseras germline BAP1-mutationen?

testning för mutationen innefattar direkt (Sanger) sekvensering av blod eller saliv-DNA och direkt sekvensering av tumörvävnad. BAP1-inaktiverad melanocytisk tumörvävnad eller annan tumörvävnad kan screenas för förlust av BAP1-kärnfärgning på IHC, eftersom den är mycket känslig och specifik . Det finns dock risk för falska negativ. Förlusten av två BAP1-alleler krävs för att testet ska visa en fullständig brist på BAP1-uttryck. Melanocytic naevi i germline BAP1-mutant individer får inte BAP1 brist på IHC färgning som de behåller en vild-typ allel. Celler med mono-allelisk inaktivering kommer att ha kärnfärgning men kan också visa cytoplasmatisk färgning för BAP1 om kärnlokaliseringssekvensen påverkas . Valet av en naevus som ser ut som en BAP1-inaktiverad melanocytisk tumör eller en positiv intern kontroll kan minska denna risk.

Observera att BAP1-bristfällig naevi kan förekomma hos individer utan könslinjemutationen (på grund av en somatisk orsak med två träffar begränsade till tumörvävnad). Formell genetisk testning krävs alltid för att diagnostisera bakteriemutationen.

Vad är hanteringen för den germline BAP1-positiva patienten?

det finns inga formella eller evidensbaserade riktlinjer för övervakning av cancer för patienter med BAP1-mutationen. För närvarande föreslagna övervakningsrekommendationer inkluderar screening för uveal melanom, kutant melanom, njurcellskarcinom och mesoteliom .

uveal melanom

en årlig granskning med en ögonläkare som är specialiserad på uveal melanom rekommenderas, med början vid 16 års ålder (en yngre ålder kan övervägas om en familjemedlem har diagnostiserats med tidigt uveal melanom). Några föreslår att man börjar screening vid 11 års ålder, vilket är fem år yngre än det tidigast rapporterade BAP1-associerade uveala melanomet . Sex månaders oftalmisk screening rekommenderas från 30 år gammal. Undersökningen ska bestå av indirekt oftalmoskopi med en väldilaterad elev, vidfältfotografering och okulär ultraljud.

kutant melanom

en två gånger om året fullständig hudundersökning bör utföras av en hudläkare som specialiserat sig på melanom, med en systematisk granskning av total kroppsfotografering från 18 år gammal. Sekventiell digital dermoskopisk undersökning eller excision av någon lätt oregelbunden naevus eller BAP1-inaktiverad melanocytisk tumörliknande lesion rekommenderas. Solskydd bör också betonas.

njurcellscancer och mesoteliom

årlig screening bör börja mellan 30 och 55 år med en klinisk undersökning i buken och andningsorganen som letar efter bukmassor, distans, ascites eller tecken på pleural effusion.

• patienten kan ha möjlighet att undersöka symtom eller asymptomatisk bildövervakning vartannat år. Imaging innebär ultraljud av bröstet och njurkanalen och övervägande av magnetisk resonansavbildning (MRI) för att undersöka pleural eller peritoneal sjukdom.
• efter 55 års ålder, överväga att lägga till buk / bröst datortomografi (CT) med kontrast vartannat år som ett alternativ till Mr.
• överväg att följa protokollet som fastställts för von Hippel-Lindau-sjukdomen, vilket innebär årlig ultraljud i buken/njurarna och CT eller MR vartannat år .
• rökning och exponering för asbest måste undvikas.

vilka är framtida behandlingsalternativ för avancerade BAP1-relaterade cancerformer?

den terapeutiska nyttan av läkemedel som riktar sig mot olika delar av BAP1-vägen undersöks för BAP1-mutanta cancerformer. Det finns för närvarande fas II och III kliniska prövningar av histon deacetylas (HDACi) – hämmaren vorinostat och förstärkaren av zeste homolog 2 (EZH2) – hämmare (t.ex. tazemetosat) för patienter med avancerat pleural mesoteliom och metastatisk uveal melanom. Förlust av BAP1 leder till onormal ubiquitination av histon H2A och överuttryck av EZH2, vilket HDAC och EZH2 kan motverka, respektive .

bekräftelser

vi vill tacka klinisk genetiker Dr Annabel Goodwin, a / Prof r Max Conway och Dr Rony Kapoor för deras diskussion om cancerincidens och övervakningsfrågor i denna kohort och medförfattarskap om det senaste BAP1-övervakningsförslaget .