Trastuzumab är det prototypiska biologiska läkemedlet. Det är en humaniserad monoklonal antikropp som riktar sig mot ErbB2, bindande till dess extracellulära domän IV, och har revolutionerat ErbB2+ bröstcancerprotokoll sedan introduktionen 1998. Det kan också orsaka CTX som sträcker sig från asymptomatiska minskningar i lv-ejektionsfraktion (LVEF) till kongestiv HF.1,10,54 de flesta patienter med små eller inga riskfaktorer kan tolerera trastuzumab under långa perioder. Med tanke på vikten av detta läkemedel i ErbB2+ bröstcancer har Cardiac Safety Study in Patients With HER2 + Breast Cancer (SAFE-HEaRt study) utformats för att utvärdera om anti-HER2-terapier kan ges till kvinnor med lätt nedsatt hjärtfunktion och optimerad hjärtterapi och övervakning.55
mekanismerna för CTX inducerad av ErbB2-blockerare har inte klargjorts fullständigt (Figur 2). I hjärtat inducerar neuregulin, utsöndrat från endotelceller, vid bindning till ErbB4 dimeriseringen av ErbB4 och ErbB2, vilket aktiverar skyddande trofiska och pro-överlevnadsvägar som svar på stress, såsom hypertoni, hypertrofi eller exponering för myror, och det har också visats att det kan modulera kardiomyocytproliferation i däggdjurshjärtan.9,12,56-60 inhiberingen av neuregulin-1 / Erbb2-axeln försvagar myokardiet och gör det sårbart för myokardskada. Timolati et al visade en roll av neuregulin-1 i moduleringen av doxorubicininducerad oxidativ skada, med en inverkan på antioxidantenzymer såsom glutationreduktas, vilket tyder på att trastuzumab kan fungera som en modulator av ANT-relaterad toxicitet.23
interaktionerna mellan ANT och trastuzumab har studerats ingående. Samtidig administrering av trastuzumab och myror hos personer med bröstcancer, ökad MYRTOXICITET i tidiga försök och undviks nu.61-63 faktum är att det nu har visats att anti-HER-2-läkemedel blockerar skyddsmekanismerna för HER-2, vilket förvärrar den oxidativa skada som orsakas av myror.12,64
ErbB2 knockout-möss utvecklar utvidgad kardiomyopati och visar en högre förekomst av kardiomyocytdöd när de behandlas med ANT.65 å andra sidan, Belmonte et al. visat att överuttryck av ErbB2 i hjärtat minskade ROS-nivåer, vilket ökade aktiviteten av glutationperoxidas 1 och dess samaktiverande faktorer såsom c-Abl och Arg.66 samma grupp rapporterade en dubbelriktad korsreglering mellan ErbB2 och beta-adrenerga signalvägar.67 intressant nog har patienter som behandlats med trastuzumab, myror eller båda visat sig utsättas för minskad risk för LV-dysfunktion när de för övrigt administreras med betablockerare.68 nya data tyder på att betablockerare, såsom bisoprolol och metoprolol inte helt kan förhindra trastuzumab-inducerad kardiomyopati, vilket visar att blockad av beta-1 ensam inte är tillräcklig för att skydda hjärtat.69,70 medan icke-selektiva betablockerare inte riktigt visade sig vara fördelaktiga i ANT-inställningen, stöder dessa kliniska och experimentella fynd deras användning i trastuzumab-inställningen.67,71
Anti-vaskulära Endoteltillväxtfaktorläkemedel
Som sett ovan spelar ROS en central roll i mekanismerna för CTX inducerad av myror och av ErbB2-blockerare. AMPK, som kan ha en roll i ANT-inducerad kardiotoxicitet, verkar också riktas mot tyrosinkinashämmaren sunitinib. Faktum är att sunitinib främst är känt som en vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) – hämmare, men det är också en multipel tyrosinkinashämmare. Bland många andra kinaser (>30) kan det hämma ribosomalt S6-Kinas, aktivera den inneboende apoptotiska vägen och AMPK (vanligtvis aktiverad av energisk stress), vilket bidrar till minskningen av adenosintrifosfatnivåer.52,72,73 våra preliminära resultat visar att CK också kan modulera sunitinib-åtgärder på den kontraktila apparaten av kardiomyocyter genom att reglera oxidativ stress.74,75
dessutom verkar det som om sunitinib kan förlänga öppningstiden för den mitokondriella permeabilitetsövergångsporen, med följd av svullnad och deformation av mitokondrierna i murina kardiomyocyter som påverkas av trycköverbelastning.76 omvänt har studier visat att oxidativ fosforylering inte påverkas signifikant av sunitinib och föreslår att dess CTX är mindre frekvent än förutsagt.77
det har visats att sunitinib skadar pericyter och kan påverka hjärtets mikrovaskulära cirkulation snarare än att försämra kardiomyocytfunktionaliteten direkt, och ett nyligen publicerat papper har undersökt sambandet mellan afterload och sunitinib-inducerad CTX.78,79 med användning av en preklinisk modell av konstruerade kardiomyocyter (första murina och sedan mänskliga), Truitt et al. visat att sunitinib kan inducera kardiomyocytdöd, minska hjärtets kontraktila kraft och generera spontan slag vid kliniska doser. De fann också en korrelation mellan en ökning av efterbelastningen och CTX inducerad av sunitinib. Enligt dessa fynd kan antihypertensiva terapier användas för att minska effekterna av sunitinib.79
Sorafenib är en annan tyrosinkinashämmare med signifikant CTX. Merparten av den information vi har om CTX inducerad av sunitinib och sorafenib kommer från två metaanalyser inklusive nästan 7 000 patienter som fick sunitinib och 900 patienter som fick sorafenib. Dessa visade att 4.1% av patienterna som behandlades med sunitinib utvecklade HF, medan 1% av patienterna som behandlades med sorafenib hade tecken på hjärtdysfunktion.80,81 det är viktigt att lyfta fram att båda metaanalyserna endast inkluderade retrospektiva studier. Hittills finns det få data som härrör från prospektiva studier, även om Schmidinger et al. visade att tre av 14 patienter som hade en hjärthändelse och administrerades med sorafenib, utvecklade LV-dysfunktion bedömd genom signifikant reduktion av LVEF.82
trots de ovan nämnda studierna är den verkliga förekomsten av CTX-inducerad av sorafenib ännu inte klar och fler studier behövs av denna anledning. Sorafenib kan hämma minst 15 olika kinaser, såsom VEGFR, PDGFR, Raf-1/B-Raf, FLT3 och c-Kit.52,83,84 dessutom visade en studie från 2018 att sorafenib har en inneboende kardiotoxisk effekt på kardiomyocyter, vilket försämrar kalciumhomeostas.85
immunterapi
under de senaste åren har cancerimmunterapier revolutionerat den kliniska hanteringen av ett brett spektrum av fasta och hematopoetiska maligniteter. Framkanten av immunterapi representeras av immunkontrollinhibitorer (ICIs), vars syfte är att hämma molekyler såsom cytotoxiskt-t-lymfocytassocierat antigen 4 (CTLA-4) och av programmerad celldöd 1 (PD-1) och dess ligand PD-L1. CTLA-4, uttryckt på T-celler, konkurrerar med CD28 i bindande CD80 och/eller CD86, uttryckt på antigenpresenterande celler, modulerar amplituden för T-cellaktivering och visar immunsuppressiv aktivitet.86-88 detta resulterar i immunsuppression med nedmodulering av T-hjälparcellsaktivitet och förbättring av regulatoriska celler.
PD-1, uttryckt vid låga nivåer på T-celler, aktiverade naturliga mördarceller, B-celler, monocyter, omogna Langerhans celler och kardiomyocyter, och dess ligand PD-L1, konstitutivt uttryckt vid låga nivåer på både professionella och icke-professionella antigenpresenterande celler samt på icke-hematopoetiska celler spelar en grundläggande roll för upprätthållandet av perifer tolerans och förebyggande av autoimmuna sjukdomar.89 monoklonala antikroppar riktade mot CTLA – 4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) och PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) blockerar dessa immunhämmande kontrollpunkter och återställer antitumörimmunsvaret, vilket leder till tumörcellsdöd genom frisättning av cytolytiska molekyler, såsom tumörnekrosfaktor-alfa, granzyme B och interferon-gamma (Figur 3).18 immunkontrollpunkter spelar emellertid en central roll i upprätthållandet av självtolerans. Därför kan blockering av dessa vägar leda till obalanser i immunologisk tolerans som resulterar i immunrelaterade biverkningar.90 dessa biverkningar är vanliga, men lyckligtvis är de i de flesta fall reversibla och inte allvarliga. De inkluderar mestadels hud manifestationer, såsom klåda, utslag och vitiligo hos 43-45% av patienterna, men också lever-och gastrointestinala händelser som kan inträffa 6-7 veckor efter behandling initierades. Större oro uttrycks på endokrinopatier, observerade hos cirka 6-8% av patienterna. De är de enda immunrelaterade biverkningarna med hög risk för irreversibel toxicitet och är resultatet av immuninfiltrering i antingen sköldkörteln eller hypofysen, vilket orsakar thyroidit respektive hypofysit.91-93
när ICIs infördes som cancerbehandlingar, var lite uppmärksamhet ägnas åt hjärt biverkningar. Därefter rapporterades isolerade fall av fulminant myokardit (Figur 3) och andra kardiovaskulära störningar (perikardit, vaskulit och av-block) av flera oberoende grupper.19,94-97 2018-studien av Mahmood et al. är betydligt större än tidigare rapporter.98 författarna presenterar en retrospektiv, multicentergranskning av myokardit hos 35 patienter och visar att myokardit presenterades tidigt, med en medianpresentation på mer än 30 dagar efter start av ICIs och 81% som presenteras inom 3 månader efter behandlingsstart. Detta antyder vikten av ett övervakningsprotokoll, särskilt i de inledande faserna av behandlingen när det kan ha störst inverkan. Samma författare visade att serum troponin var onormalt i 94% av fallen, vilket belyser en möjlig roll vid tidig upptäckt av ICI CTX. Istället kan mätning av EF vara mindre användbar för övervakning, eftersom EF med myokardit var normalt i hälften av fallen. Faktum är att en bevarad EF inte är lugnande i ICI-myokardit, till skillnad från andra typer av myokardit där en normal EF traditionellt anses vara relativt godartad och självbegränsande.99
utvecklingen av myokardit hos patienter som behandlas med ICIs har en fast biologisk bas. I 2001, en seminal papper av Nishimura et al. visade att möss som är bristfälliga för CTLA-4-och PD-1-axlarna presenteras med autoimmun myokardit och utvidgad kardiomyopati, vilket visar att dessa molekyler kan förhindra autoimmunitet.100 vidare kan frånvaro av PD-L1 eller dess hämning förvärra överlevnaden från myokardit, vilket tyder på en roll för PD-1/PD-L1 och CTLA-4 i begränsning av T–cellmedierad autoimmun myokardit. Intressant nog observerades att PD-1 och PD-L1 ökade i kardiomyocyter från råtthjärtan utsatta för ischemi-reperfusion.100,101
Future Perspectives
Cardio-oncology är ett ständigt växande forskningsområde. I den här artikeln har vi bara diskuterat studierna på myror anti-HER2-Läkemedel och anti-VEGF-läkemedel, men flera andra läkemedel (alkyleringsmedel, antimetaboliter, proteasomhämmare, andra tyrosinkinashämmare, antimikrotubulmedel) kan generera LV-dysfunktion.17 ett tätt samarbete mellan kardiologer och onkologer byggs upp snabbt.102,103
immunterapier har införts nyligen, och med tanke på det faktum att autoimmun myokardit inducerad av ICIs har fulminant progression, inklusive immunologer i detta hjärt-onkologiska samarbete verkar nödvändigt för bättre hantering av ICI CTX.104 för närvarande, utöver ICIs, studeras och utvecklas nya monoklonala antikroppar riktade mot flera immunkontrollpunkter och nya cancerterapier, såsom konstruerade T-celler, cancervacciner och PI3K-hämmare.105-108 ett grundligt kardiomimmuno-onkologiskt samarbete verkar grundläggande för bedömningen av potentiella toxiciteter hos nuvarande och nya läkemedel, i klinisk såväl som i grundforskning, med tanke på att dessa läkemedel ofta kombineras, vilket ökar deras kardiotoxiska potential.99,109
dessutom pekar nya data på ett direkt samband mellan cancer och hjärtat. Faktum är att cancer och HF delar gemensamma mekanismer, riskfaktorer och comorbiditeter, medan flera studier har föreslagit att cancerkakexi kan utlösa hjärtdysfunktion och att kardiovaskulär hälsa kan förutsäga dödlighet av alla orsaker hos cancerpatienter.8,110–117 mer nyligen har experimentella studier ledda av Rudolf de Boer elegant visat att HF stimulerar tumörtillväxt genom cirkulerande faktorer.118 undersökning av mekanismer och vägar som kopplar HF till cancer är ett nytt men mycket lovande forskningsområde som syftar till att svara på spännande frågor om huruvida HF främjar maligniteter.111