en världsberömd cancerforskare leder Sandra och Edward Meyer Cancer Center vid Weill Cornell Medicine och NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Där jag växte upp på landsbygden i West Virginia var nästan alla familjer försörjningsbönder. Bara ett par personer i min familj hade gått på college. Min mamma tog examen college i fyra år samtidigt höja fyra barn mellan 12 och 4 år gammal. Min far gick inte på college men läste hela encyklopedin under tiden mamma var på college. Denna familj betoning på utbildning ledde mig att få en doktorsexamen i kemi, mina bröder Larry och Lloyd att bli läkare och min syster Linda att få en examen i sociologi.
Jag visste att jag ville bli forskare tidigt. Jag var starkt påverkad av min far, som var en lysande man. När jag växte upp frågade jag honom: ”Varför regnar det?”Han skulle gå in i detalj om kärnbildning av vattenkondensation, vilket orsakade molnen, och varför de skulle släppa regn. Han hade lärt sig allt det, för han var i kustbevakningen under andra världskriget. han tog kurser i väderprognoser och förutspådde tidvatten. Han visste varför det fanns två tidvatten om dagen snarare än en och kunde förklara allt detta för ett 6-årigt barn. När jag var 12 kunde jag demontera och montera ihop alla delar av en traktor eller bil och återställa dess funktion. Mina julklappar var saker som mikroskop eller kemi kit eller trasiga fordon som behövde repareras.
jag studerade kemi och matematik vid West Virginia Wesleyan College, och min doktorsexamen från Cornell University är i biofysikalisk kemi. Efter att ha gjort postdoktoral forskning vid Harvard erbjöds jag en tjänst som biträdande professor vid Harvard, där jag undervisade i biokemi och biofysikalisk kemi. Jag blev senare professor vid Tufts University och flyttade sedan till Harvard Medical School, där jag var medlem i cellbiologiavdelningen och även divisionschef vid Beth Israel Deaconess Medical Center.
När jag startade mitt eget laboratorium i mitten av 1970-talet arbetade jag med de grundläggande mekanismerna genom vilka molekyler kommer in och ut ur celler: Hur fungerar det? Hur får du natriumjoner eller kaliumjoner ur cellen? Hur får insulin glukos att komma in i muskel-och fettceller? Vi hade ingen aning. Arbetet skulle så småningom leda till en betydande upptäckt.
det hade hänt mig att eftersom cellmembran består av lipider, kan den kemiska modifieringen av en lipid spela en roll för att reglera transporten av glukos eller andra näringsämnen eller salter över cellmembranet. Jag började leta efter enzymerna som satte fosfatgrupper på lipider (lipidkinaser), och mitt laboratorium upptäckte så småningom en som reglerades av insulin och andra tillväxtfaktorer.
jag var i labbet våren 1987 med min doktorand Malcolm Whitman när han visade mig ett chockerande resultat. Lipiden som producerades av det insulinaktiverade lipidkinas som vi renade var inte vad vi trodde att det var. Vi hade trott att det producerade fosfatidylinositol-4-fosfat (PI4P), en välkänd lipid som upptäcktes nästan 40 år tidigare som var känd för att spela en roll i cellulär reglering. Men lipiden som producerades av lipidkinas som aktiverades av insulin kunde separeras från PI4P genom kromatografi. Vi hade upptäckt en helt ny väg för cellreglering som alla hade missat. För fysiker skulle det vara som att hitta en kvark som ingen någonsin sett tidigare. Vi drack Champagne den kvällen.
under de närmaste månaderna visade vi att detta enzym producerade fosfatidylinositol-3-fosfat (PI3P), en molekyl som liknade PI4P men aldrig hade sett tidigare. Under de närmaste åren fortsatte vi med att visa att detta enzym, som vi kallade fosfatidylinositol-3-Kinas (PI3K), kunde generera en familj av lipider (PI3P; PI3, 4P2; PI3, 5P2; och PI3, 4, 5P3) som svar på stimulering av celler med insulin och andra tillväxtfaktorer och att dessa lipider kontrollerade cellernas förmåga att ta upp glukos och andra näringsämnen och använda dem för att växa.
När mitt laboratorium avslöjade mekanismen genom vilken PI3K förmedlar insulinsvar, samarbetade vi också med Tom Roberts lab på Dana-Farber, Brian Schaffhausen’ s lab på Tufts och Peter Vogts lab på Scripps för att karakterisera den roll som PI3K spelar för att förmedla cancertillväxt av cancerframkallande virus. Det hade blivit klart att cancerframkallande virus använde samma mekanism för att driva celltillväxt som insulin: båda konvergerade vid aktivering av PI3K. så jag började misstänka även på 1990-talet att höga nivåer av insulin kan öka tillväxten av cancer. Ingen tänkte på det. För endokrinologer är insulin ett mirakelläkemedel som räddar patienter från både typ 1 och typ 2-diabetes. De har ingen oro för att använda detta läkemedel, även vid superfysiologiska doser för patienter med typ 2-diabetes.men epidemiologiska studier har visat ett samband mellan fetma, insulinresistens, diabetes och ökad risk för vissa cancerformer. Jag började misstänka att de höga nivåerna av insulin i blodet hos patienter med insulinresistens kunde förklara denna korrelation. Vi vet nu att aktiverande mutationer i genen som kodar för PI3K (PIK3CA) och funktionsförlustmutationer i en gen som bryter ned lipidprodukterna från PI3K (PTEN) är de vanligaste händelserna i humana cancerformer. Viktigt visste vi att dessa mutationer tillåter insulin att aktivera PI3K lättare. Så medan levern och muskeln hos en patient med insulinresistens inte svarar på insulin, är cancercellerna hyperresponsiva för insulin.
även om vi har gjort mycket framsteg när det gäller att förstå pi3ks roll i insulinsignalering och cancer under de senaste 30 åren, var det inte alltid smidigt segling. Det fanns stor skepsis mot vårt påstående på 1980-talet att ett lipidkinas aktiverades av cancerframkallande gener. De flesta forskare inom detta område var virologer eller molekylärbiologer och hade liten eller ingen erfarenhet av att arbeta med membranlipider. De ledande laboratorierna inom området publicerade papper som hävdade att våra resultat inte var korrekta, och det gjorde det svårt att publicera vårt arbete eller få bidrag för att stödja det. Doktoranderna från my lab och Tom Roberts lab, Malcolm Whitman och David Kaplan, besökte några av de skeptiska forskarna och visade dem hur man gör lipidkinasanalysen. Därefter kunde de reproducera våra resultat och blev anhängare av upptäckten. Lipidkemisterna var också skeptiska till att de kunde ha missat denna familj av lipider under mer än 30 års forskning, men de kunde slutligen reproducera våra resultat. Ändå var det tre till fyra år då det var svårt att finansiera och publicera detta arbete.
att räkna ut alla cellulära händelser som kontrolleras av de PI3K-genererade lipiderna pågår. Trettio år senare finns det mycket mer att upptäcka. Vi vet mycket-de breda stroke, de stora aktörerna-men det finns fortfarande många subtiliteter för hur detta signalnätverk regleras och vad som går fel i sjukdomar som diabetes och cancer.
Cancer berättar mycket om hur det fungerar, eftersom mutationer som uppstår nästan alltid påverkar något steg i tillväxtreglering. Genom att bara titta på alla mutationer i cancer kan vi börja förstå det.
som jag noterade är genen som kodar för PI3K, PIK3CA, den mest muterade onkogenen i alla typer av cancer och särskilt i kvinnors cancer. Cirka 30% av bröstcancer och 50% av endometriecancer har PIK3CA-mutationer.
under 2009 utfärdade en organisation som heter Stand Up To Cancer, i anslutning till sin vetenskapliga partner, American Association of Cancer Research, ett förslag om att finansiera det de kallar ”dream teams.”Vid den tiden var jag på Beth Israel Deaconess Medical Center, associerad med Dana-Farber Cancer Institute, och jag satte ihop ett drömteam av världsberömda cancerforskare från stora institutioner över hela landet, inklusive Dr. Ramon Parsons, sedan vid Herbert Irving Comprehensive Cancer Center i Columbia och NewYork-Presbyterian. Vi tilldelades mer än 12 miljoner dollar för att utvärdera användningen av PI3K-hämmare för behandling av kvinnors cancer. Vi gick till läkemedelsföretag som utvecklade dessa läkemedel och sa: ”Vi kan hjälpa dig att utforma de försök som är mer benägna att få ditt läkemedel godkänt.”
vi spelade en roll i utformningen av fas Ib-studien för ett Novartis-läkemedel som heter alpelisib för östrogenreceptorpositiv bröstcancer. Fyrtio procent av patienterna med dessa cancerformer har mutationer i PIK3CA.
längs vägen var vi tvungna att lösa problem relaterade till enzymets dubbla roller i insulinsignalering och cancer. Om du ger en PI3K-hämmare träffar den enzymet inte bara i tumören utan också i lever -, muskel-och fettceller, vilket främjar insulinresistens och diabetes. Att vara medveten om att höga insulinnivåer kan ytterligare aktivera PI3K i tumören och driva tumörtillväxt, insisterade vi på att patienter på PI3K-hämmare inte ges insulin eller andra läkemedel som ökar insulinproduktionen i bukspottkörteln.att äta en mycket låg kolhydratdiet-som begränsar både socker och stärkelse — kan vara ett sätt att förbättra svaren på dessa läkemedel. I studier där vi gav en PI3K-hämmare till möss konstruerade för att utveckla bukspottkörtel -, urinblåsa -, endometrial-och bröstcancer, satte vi dem på en ketogen diet och deras tumörer smälte bort.
våra senaste studier visade att en ketogen diet, som upprätthåller låga nivåer av glukos och insulin i blodet på grund av begränsad kolhydratkonsumtion, kan förbättra förmågan hos PI3K-hämmare att döda tumörceller i musmodeller av humana cancerformer. PI3K-hämmaren alpelisib (varumärke Piqray) som vårt drömteam utvärderade i fas i-studier godkändes nyligen av US Food and Drug Administration för PIK3CA mutant bröstcancer, och vi samarbetar med Novartis för att utvärdera förmågan hos en ketogen diet för att förbättra svaren på detta läkemedel.
Vi arbetar också med att utveckla ett vaccin mot bröstcancer orsakad av mutationer i BRCA-generna, vilket ger en signifikant högre risk för bröst-och äggstockscancer. Vi hoppas kunna identifiera nya proteiner i tumörer-proteiner som inte finns i normala celler — för att skapa förebyggande eller terapeutiska vacciner, som i själva verket förstör en cancer tidigt, innan den ens erkänns som en cancer.
När jag kom tillbaka till Weill Cornell Medicine 2012 för att leda Sandra och Edward Meyer Cancer Center, motiverades jag av möjligheten att bygga ett cancercenter i en miljö av en av de bästa medicinska skolorna i landet (Weill Cornell Medicine) och top hospital i New York (NewYork-Presbyterian) där grundläggande forskare och kliniker verkligen var intresserade av att samarbeta. En av de största utmaningarna på de flesta institutioner är att människor inte kommunicerar med specialister utanför sina områden. Vi samlar forskare inom olika områden — grundläggande forskare, patologer, kirurger, radiologer, onkologer, endokrinologer, epidemiologer och andra.
genom Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, en gemensam insats mellan Weill Cornell Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center och Rockefeller University, med Takeda Pharmaceutical Co., vi översätter tidiga forskningsupptäckter till behandlingar. Vi kan gå till deras team och säga, ”Vi har ett validerat mål; kan detta göras till något som kan användas i kliniken?”Det steget tas sällan i akademin, men här kommer vi att inrättas för att låta det hända.
mitt mål är att skapa ett team av människor som arbetar från bänk till säng och säng tillbaka till bänk som interagerar och har de resurser som behövs för att få saker att hända. Genom att arbeta närmare med våra motsvarigheter på Columbia, som också är anslutna till NewYork-Presbyterian, kan vi snabbare utveckla kliniska prövningar som kan omvandla dessa nya upptäckter till nya cancerbehandlingar. Vid denna tidpunkt i min karriär vill jag kunna se saker som upptäcktes i mitt laboratorium eller i andra laboratorier vid Weill Cornell Medicine och Columbia omvandlas till nya terapier för att gynna patienter.Lewis Cantley, Ph. D., är chef för Sandra och Edward Meyer Cancer Center vid Weill Cornell Medicine och NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. Han erhöll en doktorsexamen i biofysikalisk kemi från Cornell University i Ithaca 1975 och var professor vid Tufts University och Harvard University i Boston innan han flyttade till New York City. Han är medlem i National Academy of Sciences och National Academy of Medicine. Han har fått ett antal utmärkelser för sin upptäckt av PI3K och dess roll i insulinfunktion och i cancer, inklusive 2000 Heinrich Wieland Preis för Lipidforskning, Munich; 2005 Pezcoller Foundation-AACR International Award för cancerforskning; 2009 Rolf Luft Award för Diabetes & Endocrinology Research, Karolinska Institutet, Stockholm; 2013 Breakthrough in Life Sciences Award; 2015 Kanada Gairdner International Award, Toronto; 2015 Ross-priset i molekylär medicin; 2016 Wolf Prize in Medicine, Tel Aviv; och senast Louisa Gross Horwitz-priset 2018 Från Columbia University.
dr. Cantley har varit en betald konsult för Novartis och har fått Forskningsstöd från Stand Up to Cancer.